Адренергический тип передачи в гладкомышечной ткани характерен для мышц

Биологические эффекты адреналина и норадреналина реализуются через девять разных адренорецепторов (α1A,B,D, α2A,B,C, β1, β2, β3). В настоящее время клиническое значение имеет лишь классификация на α1-, α2-, β1- и β2-рецепторы. Агонисты адренорецепторов используются по различным показаниям.

а) Влияние на гладкие мышцы. Противоположное влияние негладкие мышцы при активации α- и β-адренорецепторов обусловлено разницей в передаче сигнала. Стимуляция α1-рецепторов приводит к активации фосфолипазы С через белки G_q/11, с последующей продукцией внутриклеточного посредника инозитолтрифосфата (IP₃) и повышением внутриклеточного высвобождения ионов Са 2+ .

Совместно с белком кальмодулином Са 2+ активирует киназу легкой цепи миозина, что приводит к повышению тонуса гладких мышц за счет фосфорилирования сократительного белка миозина (вазоконстрикция). α2-адренорецепторы также могут вызывать сокращение гладкомышечных клеток путем активации фосфолипазы С через βγ-субъединицы белков G_i.

цАМФ ингибирует активацию киназы легкой цепи миозина. С помощью стимулирующих белков G (G_s) β2-рецепторы вызывают повышение продукции цАМФ (вазодилатация).

Дальнейшее ингибирование киназы легкой цепи миозина приводит к расслаблению гладкомышечных клеток.

б) Вазоконстрикция и вазодилатация. Вазоконстрикция при местном введении α-симпатомиметиков может использоваться при инфильтрационной анестезии или для снятия заложенности носа (нафазолин, тетрагидрозолин, ксилометазолин).

Системное введение адреналина важно для повышения АД при купировании анафилактического шока и остановки сердца. Антагонисты α1-адренорецепторов используются при лечении гипертензии и доброкачественной гиперплазии простаты.

в) Бронходилатация. Бронходилатация в результате стимуляции β2-адренорецепторов занимает основное место в лечении бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. С этой целью β2-агонисты обычно вводятся инфляционно; предпочтительными являются препараты с низкой пероральной биодоступностью и низким риском системных нежелательных реакций (фенотерол, сальбутамол, тербуталин).

г) Токолитическое действие. Расслабляющее действие на миометрий агонистов β2-адренорецепторов, например фенотерола, можно использовать для профилактики преждевременных родов. β2-вазодилатация у матери с неизбежным падением системного АД вызывает рефлекторную тахикардию, которая также частично связана с β1-стимулирующим действием этих препаратов. Более длительная стимуляция β2-рецепторов токолитическими средствами приводит к снижению их эффективности, при этом возникает необходимость в повышении дозы (десенситизация рецепторов).

д) Стимуляция сердечной деятельности. При стимуляции β-рецепторов и, следовательно, образования цАМФ катехоламины усиливают все сердечные функции, в т. ч. ударный объем (положительный инотропный эффект), скорость сокращения кардиомиоцитов, частоту импульсов, генерируемых синоатриальным узлом (положительный хронотропный эффект), скорость проведения (дромотропный эффект) и возбудимость (батмотропный эффект).

В волокнах пейсмекеров активируются цАМФ-зависимые каналы (пейсмекерные каналы), что приводит к ускорению диастолической деполяризации и более быстрому достижению порога возбуждения для потенциала действия. цАМФ активирует про-теинкиназу А, которая фосфорилирует различные белки-переносчики Са 2+ .

С помощью такого механизма ускоряется сокращение кардиомиоцитов за счет вхождения большего количества Са 2+ в клетку из внеклеточного пространства через Са 2+ -каналы L-типа и усиливается высвобождение Са 2+ из саркоплазматического ретикулума (через рецепторы рианодина, RyR). Ускоренное расслабление кардиомиоцитов происходит в результате фосфорилирования тропонина и фосфоламбана (уменьшение ингибирующего эффекта Са 2+ -АТФазы).

При острой сердечной недостаточности или остановке сердца β-симпатомиметики используются в качестве средства неотложной помощи с коротким периодом действия. Они не показаны при хронической сердечной недостаточности.

е) Метаболические эффекты. β1-рецепторы через цАМФ и α1-рецепторы через сигнальные метаболические пути G_q/11 ускоряют превращение гликогена в глюкозу (гликогенолиз) (А) как в печени, так и в скелетных мышцах. Из печени глюкоза высвобождается в кровь. В жировой ткани триглицериды гидролизируются до жирных кислот [липолиз, опосредованный β2- и β3-рецепторами), которые затем попадают в кровь.

ж) Снижение чувствительности рецепторов. Длительная стимуляция агонистом активирует клеточные процессы, приводящие к уменьшению сигнала от рецепторов (десенситизация). Через несколько секунд после активации рецептора стимулируются киназы(протеинкиназа А, киназы парного рецептора белка G, GPCR). Они фосфорилируют внутриклеточные участки рецепторов, что приводит к разделению рецептора и белка G.

Фосфорилированные рецепторы распознаются адаптерным белком аррестином, который, в свою очередь, активирует внутриклеточные сигнальные метаболические пути и инициирует эндоцитоз рецепторов в течение нескольких минут. Рецепторы на клеточной поверхности удаляются путем эндоцитоза и захватываются эндосомами. Отсюда рецепторы транспортируются далее на лизосомы до разрушения или возвращаются в плазматическую мембрану (рециркуляция), где они готовы для передачи следующего сигнала.

Длительная активация рецепторов (часы) также уменьшает синтез новых рецепторных белков за счет влияния на транскрипцию, стабильность РНК и трансляцию. В целом эти процессы защищают клетку от избыточной стимуляции, но они также уменьшают действие препаратов-агонистов. При длительном или повторном введении агониста достигнутые эффекты уменьшаются (тахифилаксия). При введении β2-симпатомиметиков в виде инфузии для предупреждения преждевременных родов токолитическое действие устойчиво снижается.

Читайте также: Ткань подвяз для чего используется

Против этого процесса обычно повышают дозы лекарственного средства только в течение короткого времени, до тех пор пока нарастающая тахикардия из-за активации сердечных β-рецепторов не ограничит дальнейшее повышение дозы.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Адренергический тип передачи в гладкомышечной ткани характерен для мышц

Волокна скелетной мышцы стимулируются исключительно нервными сигналами, но сокращения гладкой мышцы могут вызываться множеством типов сигналов: нервными, гормональными, растяжением мышцы и некоторыми другими. Основная причина различий состоит в том, что гладкомышечная мембрана содержит много типов рецепторных белков, способных запустить сократительный процесс. Кроме того, есть и другие рецепторные белки, тормозящие сокращение гладкой мышцы, что также отличает ее от скелетной мышцы. Обсудим сначала нервную регуляцию гладкомышечного сокращения, а затем гормональный контроль и другие способы управления.

Физиологическая анатомия нервно-мышечных соединений гладких мышц. Сложно организованные нервно-мышечные соединения, обнаруживаемые на волокнах скелетных мышц, в гладких мышцах не встречаются. Вместо этого вегетативные нервные волокна, иннервирующие гладкие мышцы, обычно диффузно разветвляются на наружной поверхности пласта мышечных волокон. В большинстве случаев эти волокна не входят в непосредственный контакт с клеточными мембранами гладкомышечных волокон, а формируют так называемые диффузные соединения, которые секретируют медиаторы в матрикс, покрывающий гладкую мышцу, часто на расстоянии от нескольких нанометров до нескольких микрометров от мышечных клеток; затем медиатор диффундирует к клеткам.

Более того, при наличии многих слоев мышечных клеток нервные волокна часто иннервируют только наружный слой, и возбуждение распространяется от этого наружного слоя к внутренним слоям путем проведения потенциалов действия по мышечной массе или путем дополнительной диффузии медиатора.

Иннервация гладких мышц.

Аксоны, иннервирующие гладкомышечные волокна, не имеют типичных ветвящихся окончаний, характерных для двигательной концевой пластинки волокон скелетной мышцы. Вместо этого большинство тонких концевых частей аксонов имеют множество варикозных расширений (варикозов), распределенных вдоль их осей. В этих местах связь между шванновскими клетками, окутывающими аксоны, прерывается, и медиатор может секретироваться через стенки варикозов. В варикозах находятся везикулы, которые подобно везикулам в концевой пластинке скелетных мышц содержат медиатор. Но в противоположность везикулам в соединениях скелетных мышц, которые всегда содержат ацетилхолин, везикулы окончаний вегетативных нервных волокон содержат ацетилхолин в одних волокнах и норадреналин — в других, а иногда и другие вещества.

В некоторых случаях, особенно в гладких мышцах мультиунитарного типа, варикозы отдалены от мембраны мышечных клеток на 20-30 нм, что равно ширине синаптической щели в соединении скелетной мышцы. Такие соединения называют контактными, и они функционируют во многом так же, как нервно-мышечные соединения скелетных мышц. Скорость сокращения этих гладкомышечных волокон значительно больше, чем у волокон, стимулируемых диффузными соединениями.

Возбуждающие и тормозящие медиаторы, секретируемые в нервно-мышечных соединениях гладких мышц. Самыми важными медиаторами, которые секретируются вегетативными нервами, иннервирующими гладкие мышцы, являются ацетилхолин и норадреналин, однако они никогда не выделяются одними и теми же нервными волокнами. Ацетилхолин для гладких мышц одних органов является возбуждающим медиатором, а на гладкие мышцы других органов действует как тормозящий агент. Если ацетилхолин возбуждает мышечное волокно, норадреналин обычно тормозит его. И наоборот, если ацетилхолин тормозит волокно, норадреналин, как правило, его возбуждает.

Но почему возникают такие разные реакции? Ответ заключается в том, что ацетилхолин и норадреналин возбуждают или тормозят гладкую мышцу, связываясь сначала с рецепторным белком на поверхности мембраны мышечной клетки. Некоторые из этих рецепторных белков являются возбуждающими рецепторами, тогда как другие — тормозящими рецепторами. Следовательно, тип рецептора определяет, как будет реагировать гладкая мышца — торможением или возбуждением, а также какой из двух медиаторов (ацетилхолин или норадреналин) будет проявлять возбуждающее или тормозящее действие.

Видео физиология гуморальной регуляции и ее отличие от гормональной — профессор, д.м.н. П.Е. Умрюхин

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Адренергический тип передачи в гладкомышечной ткани характерен для мышц

I. Общие сведения. Адренорецепторы — это белки наружной клеточной мембраны, которые распознают и связывают адреналин, норадреналин и синтетические аналоги катехоламинов и опосредуют их физиологическое и фармакологическое действие. Адренорецепторы присутствуют во всех органах, тканях и клетках (см. табл. 3.1). Они участвуют в регуляции обмена веществ, секреции, мышечного сокращения, АД . Различают бета- и альфа-адренорецепторы. Рецепторы обоих типов выделены и очищены, их структура и функции детально исследованы. Показано, что бета-адренорецепторы сопряжены с аденилатциклазой, катализирующей превращение АТФ во второй посредник — цАМФ . Промежуточным звеном между адренорецептором и исполнительными системами клетки (кальциевыми и калиевыми каналами наружной клеточной мембраны, аденилат- и гуанилатциклазами, фосфолипазами A и C, другими ферментами) являются белки, связывающие гуаниловые нуклеотиды (G-белки). Различают два типа G-белков — стимулирующие и ингибирующие. Взаимодействие адренорецепторов с G-белками — важнейшее звено механизма передачи сигналов через клеточную мембрану.

Читайте также: Витаминный препарат способствующий регенерации тканей

Классификация адренорецепторов основана на различиях их чувствительности к фармакологическим препаратам — адреностимуляторам и адреноблокаторам (характеристика этих препаратов дана в табл. 3.2 и табл. 3.3). Различают альфа₁-, альфа₂-, бета₁-, бета₂— и бета₃-адренорецепторы.

В основе физиологических реакций, опосредуемых адренорецепторами, лежит их взаимодействие с эндогенными лигандами — катехоламинами. Адреноблокаторы конкурируют с катехоламинами за связывание с рецепторами. Связываясь с рецепторами, но не активируя их, адреноблокаторы препятствуют взаимодействию катехоламинов с рецептором и возникновению клеточной реакции. Адреноблокаторы могут действовать на все адренорецепторы или на отдельные подтипы рецепторов. Например, пропранолол с одинаковой эффективностью блокирует бета₁— и бета₂-адренорецепторы ( неселективный бета-адреноблокатор). Другие вещества (метопролол, бетаксолол и атенолол) блокируют преимущественно бета₁-адренорецепторы ( селективные бета₁-адреноблокаторы), хотя могут влиять и на бета₂-адренорецепторы. Фентоламин — конкурентный блокатор обоих подтипов альфа-адренорецепторов. Празозин, теразозин и доксазозин — селективные альфа₁-адреноблокаторы. Некоторые вещества, например пиндолол, не только действуют как бета-адреноблокаторы, но и обладают внутренней симпатомиметической активностью (см. табл. 3.3).

Важнейшая фармакологическая характеристика рецептора — специфичность его активного центра в отношении стереоизомеров стимуляторов и блокаторов. Например, правовращающий изомер пропранолола, в отличие от левовращающего, практически лишен бета-адреноблокирующей активности. Лекарственные формы пропранолола представляют собой рацемическую смесь этих энантиомеров.

II. Факторы, влияющие на чувствительность адренорецепторов

А. Симпатическая денервация. Реакции органов-мишеней на катехоламины, действующие как через альфа-, так и через бета-адренорецепторы, усиливаются после симпатической денервации (денервационная гиперчувствительность).

Б. Истощение запасов катехоламинов. Некоторые лекарственные средства, например резерпин, истощают запасы эндогенных катехоламинов. Реакции органов-мишеней на фармакологическую стимуляцию альфа- и бета-адренорецепторов и на раздражение симпатических нервов при этом изменяются и, как правило, бывают выражены сильнее, чем нормальные физиологические реакции (вызванная резерпином гиперчувствительность).

В. Снижение чувствительности (десенситизация) адренорецепторов. Длительное воздействие катехоламинов на клетки, несущие бета-адренорецепторы, подавляет их реакцию на адренергический стимул. Это обусловлено десенситизацией адренорецепторов: несмотря на продолжающуюся активацию рецептора, прирост активности аденилатциклазы становится все меньше и меньше. В некоторых случаях длительное воздействие катехоламинов значительно уменьшает число бета-адренорецепторов. У больных бронхиальной астмой, постоянно получающих бета₂-адреностимулятор тербуталин, его бронходилатирующее действие постепенно ослабевает. Этот феномен обусловлен снижением чувствительности адренорецепторов. В опытах in vitro показано, что лейкоциты таких больных обладают пониженной чувствительностью к катехоламинам. Чувствительность не снижается, если адреностимуляторы принимают через день. Длительное применение бета-адреноблокаторов не снижает чувствительности рецепторов, не влияет на их число и не вызывает их конформационных перестроек. Снижение чувствительности рецепторов может быть вызвано только стимуляторами.

Г. Внезапная отмена бета-адреноблокаторов. Длительный прием бета-адреноблокаторов увеличивает чувствительность или число бета-адренорецепторов. Поэтому после отмены этих препаратов эндогенные катехоламины — адреналин и норадреналин, — взаимодействуя с бета-адренорецепторами миокарда, вызывают чрезмерное учащение и усиление сердечных сокращений. Резкая, даже кратковременная отмена бета-адреноблокаторов вызывает рикошетную артериальную гипертонию и тахикардию, а у больных ИБС может спровоцировать приступ стенокардии или инфаркт миокарда. Чтобы предупредить эти осложнения, бета-адреноблокаторы отменяют постепенно, снижая дозу в течение нескольких суток.

Д. Возраст. У новорожденных, недоношенных и у пожилых реакция органов-мишеней, особенно гладких мышц сосудов, на бета-адреностимуляторы и бета-адреноблокаторы снижена. Чувствительность альфа₁-адренорецепторов к фенилэфрину и празозину у молодых и пожилых людей одинакова.

Е. Тиреотоксикоз. Под влиянием избытка T₃ и T₄ количество бета-адренорецепторов в миокарде увеличивается почти в два раза. Этим объясняется возрастание чувствительности миокарда к катехоламинам при тиреотоксикозе.

Ж. Стероидные гормоны. Эстрогены и прогестагены уменьшают число альфа-адренорецепторов в гладких мышцах матки и снижают их чувствительность к катехоламинам.

З. Парадоксальный эффект адреналина . В норме при в/в введении адреналина систолическое АД , диастолическое АД , ЧСС и сердечный выброс возрастают. Прессорный эффект опосредуется альфа₁-адренорецепторами периферических артериол, а положительные хронотропный и инотропный эффекты — бета₁-адренорецепторами миокарда. Предварительное введение альфа-адреноблокаторов (фентоламина или празозина) приводит к «извращению» прессорного эффекта: в ответ на адреналин диастолическое АД падает. Депрессорный эффект возникает потому, что на фоне блокады сосудистых альфа₁-адренорецепторов проявляется действие адреналина на сосудистые бета₂-адренорецепторы, опосредующие расширение сосудов. Блокада альфа-адренорецепторов не влияет на положительные хронотропный и инотропный эффекты адреналина, поскольку в миокарде альфа-адренорецепторов очень мало.

Читайте также: Абсцесс флегмона околочелюстных мягких тканей

А. ЧСС обычно снижается. Исключения : пиндолол и ацебутолол несколько увеличивают ЧСС из-за их внутренней симпатомиметической активности.

Б. Потребление кислорода миокардом снижается. Это обусловлено снижением ЧСС и силы сердечных сокращений.

В. ОПСС и сосудистое сопротивление в почках увеличиваются. На фоне блокады бета-адренорецепторов проявляется сосудосуживающее действие эндогенных катехоламинов, взаимодействующих с альфа₁-адренорецепторами. Риск увеличения ОПСС уменьшается при введении селективных бета₁-адреноблокаторов (метопролола, атенолола и бетаксолола).

Г. Глюконеогенез и гликогенолиз подавляются.

Д. Сахаропонижающее действие инсулина усиливается.

Е. АРП снижается (поскольку подавление секреции ренина опосредуется в основном бета₁-адренорецепторами).

Ж. Сопротивление дыхательных путей возрастает. Неселективные бета₁-адреноблокаторы могут вызвать бронхоспазм. Селективные бета₁-адреноблокаторы реже вызывают бронхоспазм, хотя у некоторых больных даже низкие дозы этих препаратов увеличивают сопротивление дыхательных путей.

IV. Изменения обмена липопротеидов. Приведенные данные получены главным образом при обследовании больных артериальной гипертонией.

А. Неселективные бета-адреноблокаторы (например, пропранолол) повышают уровень холестерина ЛПОНП и триглицеридов в сыворотке и незначительно понижают уровень холестерина ЛПВП . Уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП существенно не изменяется.

Б. Селективные бета₁-адреноблокаторы в меньшей степени влияют на содержание ЛПВП . Препараты, обладающие внутренней симпатомиметической активностью, не увеличивают концентрацию триглицеридов; возможно небольшое, но стойкое увеличение содержания ЛПВП . Мощные селективные бета₂-адреностимуляторы при достаточной концентрации в крови также повышают содержание ЛПВП .

В. Альфа₁-адреноблокаторы всегда повышают содержание ЛПВП и снижают концентрацию триглицеридов в сыворотке. Иногда незначительно снижаются уровни общего холестерина и холестерина ЛПНП .

V. Сердечная недостаточность. При хронической сердечной недостаточности число бета-адренорецепторов в миокарде и их чувствительность к стимуляторам снижаются. При дилатационной кардиомиопатии, в отличие от аортальной недостаточности, возможна дисфункция только бета₁— или только бета₂-адренорецепторов. С помощью препаратов, избирательно активирующих сердечные бета₁— или бета₂-адренорецепторы, можно компенсировать соответствующие нарушения.

VI. Противопоказания к применению бета-адреноблокаторов: бронхиальная астма, выраженная синусовая брадикардия, АВ -блокада, сердечная недостаточность.

1. Berkowitz BA. Vascular relaxation and aging. In P Vanhoutte, I Leusen (eds), Mechanisms of Vasodilation. New York: Karger, 1978.

2. Brown AM. A cellular logic for G-protein coupled ion channel pathways. FASEB J 5:2175, 1991.

3. Brown J, et al. Evidence for cardiac beta₂-adrenoceptors in man. Clin Pharmacol Ther 33:424, 1983.

4. Caron M, Lefkowitz R. beta-Adrenergic receptors: Basic studies and clinical implications. In M Stein (ed.), New Directions in Asthma. Park Ridge, IL: American College of Chest Physicians, 1975.

5. Elliott HL, Reid JL. Evidence for post-junctional vascular alpha₂-adrenoceptors in peripheral vascular regulation in man. Clin Sci 65:237, 1983.

6. Ford GA, et al. Age-related changes in adenosine and beta adrenoceptor responsiveness of vascular smooth muscle in men. Br J Clin Pharmacol 33:83, 1992.

7. Gilman AG. G-Proteins and regulation of adenylyl cyclase. JAMA 262:1819, 1989.

8. Glaubiger G, Lefkowitz R. Elevated beta-adrenergic receptor number after chronic propranolol treatment. Biochem Biophys Res Commun 78:720, 1977.

9. Harrison JK, et al. Molecular characterization of alpha₁— and alpha₂— adrenoceptors. Trends Pharmacol Sci 12:62, 1991.

10. Hausdorff W, et al. Turning off the signal: Desensitization of beta-adrenergic function. FASEB J 4:2881, 1990.

11. Kenakin T. Drugs and receptors. Drugs 40:666, 1990.

12. Klein C, et al. The effect of age on the sensitivity of the alpha₁-adrenoceptor to phenylephrine and prazosin. Clin Pharmacol Ther 47:535, 1990.

13. Langer SZ. Presynaptic receptors and their role in the regulation of transmitter release. Br J Pharmacol 60:481, 1977.

14. Lefkowitz R, et al. Hormones, receptors, and cyclic AMP: Their role in target cell refractoriness. Curr Top Cell Regul 17:205, 1980.

15. Levy JV. beta-adrenergic blocking drugs in spontaneous hypertension. Am J Med 61:779, 1976.

16. Plummer AL. Development of drug tolerance to beta₂-adrenergic agents. Chest 73(Suppl):949, 1978.

17. Pool P, et al. Metabolic consequences of treating hypertension. Am J Hyperten 4:4945, 1991.

18. Prichard BN. alpha- and beta-blocking agents: Pharmacology and properties. Cleve Clin J Med 58:337, 1991.

19. Ruffulo RR, et al. Structure and function of alpha adrenoceptors. Pharmacol Rev 43:475, 1991.

20. Tota MR, et al. Biophysical and genetic analysis of the ligand-binding site of the beta-adrenoceptor. Trends Pharmacol Sci 12:4, 1991.

Свежие записи
- Балкон в многоквартирном доме: является ли он общедомовым имуществом?
- Штраф за остекление балкона в 2022: что это и как избежать наказания
- Штраф за мусор с балкона: сколько заплатить за выбрасывание окурков
- Оформление балконного окна: выбираем шторы из органзы
- Как выбрать идеальные шторы для маленькой кухни с балконом