Белки костной ткани это

Особенности метаболизма белков соединительной ткани. Регенерация костной и хрящевой тканей

Введение

После изучения данной обучающей презентации у врачей травматологов-ортопедов появится четкое понимание об основных биохимических вопросах, которые касаются характеристики белкового обмена в соединительной ткани. Данная презентация поможет понять роль различных белков для различных вариантов соединительной ткани. Прояснит понимание роли различных типов коллагенов. Даст базовые знания о синтезе и деградации коллагена и эластина. Очень важно, что данная обучающая презентация продемонстрирует роль витаминов для обменных процессов в соединительной ткани. Особенно важно из всех витаминов отметить роль витамина С и холекальциферола. Данная презентация выделит роль пролилгидроксилазы и лизилоксидазы для обмена коллагена и эластина. Также после изучения данной презентации у травматологов-ортопедов будет четкое понимание этапов коллагеногенеза и его регуляции. Врачи указанного профиля получат информацию о ремоделировании и деградации коллагена и об основах регенерации костной и хрящевой тканей.

Состав костной ткани

  • Костная и хрящевая ткани — это специализированный тип соединительной ткани.
  • Костная ткань отличается высокой минерализацией (или кальцифекацией) межклеточного матрикса и содержит по массе около 50% неорганических соединений, 25% органических соединений и 25% воды.
  • В состав костей входит 99% всего кальция организма (в виде гидроксиапатита: Са10(РО4)6 (ОН)2).
  • Органические соединения в костной ткани представлены белками, липидами и гетерополисахаридами.
  • Основную долю органических веществ составляют белки (90% — это коллагеновые белки).

Синтез костного матрикса — остеобласты

Синтез костного матрикса осуществляется остеобластами (4-6% от всех клеток костной ткани) в два основных этапа:

1. Осаждение органического матрикса: секретируются коллагеновые белки, главным образом коллаген I типа, неколлагеновые белки (остеокальцин, остеонектин, ВМР-2, остеопонтин и протеогликаны, включая декорин и бигликан), которые образуют органическую матрицу.

2. Последующая минерализация органического матрикса, которая происходит в две фазы:

  • везикулярную (матричные везикулы высвобождаются из апикального мембранного домена остеобластов; в них сульфатированные протеогликаны иммобилизируют кальций; при необходимости ферменты остеобластов разрушают протеогликаны, и кальций высвобождается через Са2+-каналы везикул, которые образованы белками аннексинами),
  • фибриллярную.

Остеокласты

Остеокласты примечательны своим строением и наличием ферментов резорбции костной ткани:

  • лизосомальной Н+-АТФ-азы вакуольного типа,
  • тартрат-резистентной кислой фосфатазы,
  • катепсина К,
  • матричной металлопротеиназы-9 (ММР-9)

Увеличение количества остеокластов и их активности (например, при воспалении или метастатическом поражении) приводит к остеопорозу или остеолизису.

Состав хрящевой ткани

  • Интерстициальная вода составляет 65-85%;
  • коллагеновые белки составляют до 25% от состава межклеточного вещества;
  • хрящевая ткань содержит больше эластиновых волокон, чем костная ткань;
  • протеогликаны составляют приблизительно от 5 до 10%;
  • клетки (хондроциты) составляют не более 10% от массы хряща.

Неколлагеновые белки костной и хрящевой тканей

Коллаген и его типы

Коллаген — основной белок соединительной ткани многоклеточных организмов

  • Коллаген — основной нерастворимый фибриллярный белок соединительной ткани и внеклеточного матрикса.
  • Термином «коллаген» названа группа белков, формирующих характерную тройную спираль из трех полипептидных цепей.
  • Данные белки отличаются по размеру, функциям, распределению в тканях.
  • В настоящее время описано 28 типов коллагена.
  • Коллагены I, II, III типов доминантные в организме человека, на их долю приходится около 95 % от всех типов коллагена.
  • содержится в костях, коже, сухожилиях, связках, роговице, склере, кровеносных сосудах;
  • самый распространенный в организме;
  • составляет 95% от различных типов коллагенов костей 80% от всех белков костной ткани;
  • гетеротример: две α1 цепи и одна α2
  • каждая цепь состоит из
  • N-концевой (терминальный) пропептид проколлагена I типа (PINP), N-терминальный пропептид проколлагена I типа (используется в клинической практике);
  • С-концевой (терминальный) пропептид проколлагена I типа (PICP).
  • Маркёры деградации и резорбции:
    • С-концевой (терминальный) телопептид проколлагена I типа (СТХ-1, β-CrossLaps) (используется в клинической практике),
    • неоэпитоп коллагена I типа (С1М).
    • содержится в хрящах, межпозвонковых дисках, стекловидном теле;
    • ген Со12А1 максимально экспрессирован в экстрацеллюлярном матриксе и суставных хрящах;
    • три идентичные α1 цепи, т.е. гомотример;
    • так же, как и коллаген I типа, образует фибриллы приблизительно 300 нм длиной и 1,5 нм в диаметре;
    • как и все фибриллообразующие коллагены синтезируется в виде проколлагена;
    • С-концевой пропептид — это неколлагеновый домен (NC1), состоит из трех идентичных цепей;
    • N-концевой пропептид содержит три домена: NC2, Col2, NC3; при остеоартрите реэкспрессирован эмбриональный домен N-пропептида — PIIBNP (ингибирует выживаемость остеокластов и соответственно резорбцию);
    • взаимодействует с коллагенами XI и IX типов и с небольшими протеогликанами, богатыми лейцином.
    • содержится в коже, стенке сосудов, лёгких, печени, селезенке;
    • гомотримерный коллаген (три α1 цепи);
    • участвует в фибриллогенезе коллагена I типа в коже, сердечно-сосудистой системе и в кишечнике;
    • костный морфогенетический белок 1 (ВМР-1) вовлечен в скорость-лимитирующий этап удаления С-концевого пептида;
    • процессинг проколлагена III типа повышается в присутствии энхансеров проколлаген-С-протеиназы (РСРЕ). Идентификация и связывание РСРЕ — это перспективная мишень антифибротической терапии;
    • «молодая» рубцовая ткань содержит в основном коллаген III типа и небольшое количество коллагена I типа. Однако при «старении» рубца соотношение коллагена I/III типов становится 1/г. При келлоидах и гипертрофических рубцах отмечается превалирование коллагена III типа;
    • является лигандом для рецептора G-белка (GPR56). Данное взаимодействие определяет развитие коры больших полушарий;
    • также взаимодействует с интегрином α2β1 и фактором Виллебранда, т.о. участвует в адгезии и в регенерации сосудов.
    • содержится в базальных мембранах;
    • содержит повторяющиеся длинные (400 нм) спирализованные участки, которые прерываются короткими неспирализованными фрагментами;
    • наиболее гибкий коллаген, в 26 местах его тройная спираль прерывается неколлагеновой аминокислотной последовательностью;
    • обеспечивает взаимодействие между ламинином, гепарансульфатом, перлеканом, нидогеном, факторами роста и клетками;
    • N- и С-концевые пропептиды не отщепляются и являются местом связывания (остатки цистеина и лизина) при образовании олигомерных форм коллагена;
    • секретируется эндотелиоцитами, эпителиоцитами, миоцитами, адипоцитами и др.;
    • содержит различные α-цепи (α1-6);
    • N-концевой коллагеновый домен (7S) богат цистеином и лизином, имеется связь между лизином и гидроксилизином, сильно гликозилирован, т.о. защищен от воздействия коллагеназ;
    • центральный коллагеновый домен содержит около 1400 аминокислотных остатков;
    • С-концевой глобулярный домен (NC) содержит много метионина и лизина, которые между собой образуют связь;
    • синдром Гудпасчера и синдром Альпрота связаны с аутоиммунным поражением почечных базальных мембран (содержат коллаген IV типа) и развитием гломерулонефрита.
    • содержится в костях, роговице, лёгких, плаценте, вместе с коллагеном I типа;
    • минорный длинный фибриллярный коллаген (390 нм);
    • имеет глобулярный N-домен;
    • коллаген V типа необходим для фибрилляции коллагенов I и III типов;
    • коллаген данного типа связывается с ДНК, гепарансульфатом, гепарином,инсулином,тромбоспондином;
    • гетеротример: α12α2.
    • содержится в коже, хрящах, лёгких, плаценте, сосудистой стенке, межпозвонковых дисках, экстрацеллюлярном матриксе;
    • коллаген, формирующий микрофибриллы;
    • короткоцепочечный коллаген, имеет глобулярные домены, которые длиннее коллагеновых;
    • латерально ассоциирован с коллагеном I типа;
    • две молекулы формируют димер, а затем превращаются в тетрамер;
    • содержит большое количество последовательностей Арг-Гли-Асп, благодаря чему взаимодействует с интегринами и участвует в клеточной адгезии (связывается с фибробластами, хондроцитами, гемопоэтическими и опухолевыми клетками);
    • также связывается с декорином, фибронектином, перликаном, бигликаном и тенасцином;
    • находится рядом с базальной мембраной;
    • гетеротример: α1α2α3;
    • является ранним сенсором ответа на повреждение, регулирует фиброгенез и отвечает за межклеточное взаимодействие.
    • содержится в коже (эпидермально-дермальное соединение), слизистой оболочке ротовой полости;
    • коллаген, формирующий «заякоренные фибриллы»;
    • синтезируется кератиноцитами и фибробластами;
    • имеет длину 450 нм;
    • содержит два концевых неколлагеновых домена и один центральный — коллагеновый;
    • формирует димеры, соединяясь антипараллельно с неколлагеновым N-концевым доменом.
    • содержится в эндотелиальных клетках, десцеметовых мембранах эндотелия роговицы;
    • короткоцепочечный коллаген;
    • молекулы этого коллагена собираются антипараллельно с образованием тетрамеров, формируя гексагональные решётки, которые и обеспечивают прозрачность роговицы.
    • содержится в хрящах, роговице;
    • коллаген, ассоциированный с фибриллами;
    • состоит из трёх коллагеновых (К, фибриллярных) доменов и четырёх неколлагеновых (НК, глобулярных) доменов;
    • антипараллельно присоединяется к коллагену II типа (ограничивает размер фибрилл) Лиз-Лиз мостиками (К1, К2, НК1, НК2, НКЗ);
    • НК4-домен положительно заряжен и необходим для связи с гиалуроновой кислотой или хондроитинсульфатом при организации межклеточного матрикса в хрящах;
    • латерально ассоциируется с коллагеном II типа.
    • содержится в гипертрофированном хряще;
    • в норме составляет 1% от коллагенов хрящевой ткани;
    • короткоцепочечный коллаген;
    • как и коллагены IV и VIII типов, коллаген данного типа формирует сетеподобные структуры;
    • гомотример (состоит из трех α1 цепей);
    • связывает кальций.
    • содержится в хрящах, стекловидном теле;
    • минорный коллаген, образующий фибриллы;
    • гетеротример (α1α2α3);
    • дефект гена данного типа коллагена приводит к развитию:
      • синдрома Стиклера (группа наследственных коллагенопатий (II, IX и XI типов коллагена, другое название — наследственная артроофтальмопатия. Заболевание характеризуется изменениями лица, поражением глаз, потерей слуха и патологией суставов),
      • синдрома Маршала (гипоплазия средней зоны лица, спондилоэпифизарные аномалии, расщелина неба и сенсоневральная тугоухость, эктодермальная дисплазия с гипертрихозом и гипогидрозом, утолщением костей свода черепа, гипертелоризм).
      • содержится в скелетных мышцах, коже, костях, сухожилиях, связках;
      • коллаген, ассоциированный с фибриллами (стабилизирует коллаген I типа);
      • гомотример (состоит из трех α1 цепей);
      • участвует в дифференцировке остеобластов и формировании костной ткани, также регулирует полярность фибробластов;
      • содержит большое количество пептидных последовательностей;
      • Арг-Гли-Асп для связи с β1 интегрином;
      • нарушение синтеза данного типа коллагена приводит к снижению содержания белков костного матрикса остеокальцина и остеопонтина;
      • дефект гена данного типа коллагена приводит к развитию синдрома Элерса-Данло, при этом клинически выражена гипермобильность суставов и мышечная слабость.

      Регенерация костной и хрящевой тканей

      На регенерацию костной и хрящевой тканей влияют:

      • нормальный генетический профиль,
      • нормальный гормональный профиль,
      • обеспеченность витаминами: С, В6, РР, К, D3,
      • обеспеченность металлами: Fe2+, Си, Са2+, Zn2+,
      • нормоксия,
      • BMPs,
      • факторы роста (PDGF),
      • наличие клеток предшественников.

      Имплантация аутологичных хондроцитов

      • Более современные подходы к регенерации хряща включают имплантацию аутологичных хондроцитов (ACI) и теперь имплантацию аутологичных хондроцитов, связанную с матрицей (MACI), а также индуцированный аутологичным матриксом хондрогенез (AMIC).
      • MACI — это двухэтапная процедура (и прогресс по сравнению с оригинальной процедурой ACI), при которой здоровые хрящевые клетки собирают у пациента, размножают, высевают в коллагеновую матрицу и затем повторно имплантируют в дефект хряща. AMIC, с другой стороны, является одностадийной процедурой, при которой бесклеточный коллагеновый матрикс имплантируется в дефект хряща.
      • TGF-B1 (трансдуцированные аллогенные хондроциты (Invossa), внутрисуставная инъекция) продемонстрировал высокий индекс пролиферации гиалинового хряща.

      Терапия плазмой, обогащенной тромбоцитами (PRP)

      • PRP модулирует воспалительную и катаболическую среду через локально нанесенный концентрат тромбоцитов, лейкоцитов и факторов роста (тромбоцитарного фактора роста — PDGF, фактора роста фибробластов — FGF, фактора роста гепатоцитов — HGF).
      • Недавние усилия были сосредоточены на оптимизации методов доставки, которые позволяют тромбоцитам медленно дегранулировать свои биологические составляющие, что может способствовать заживлению и улучшать симптомы остеоартроза в течение более длительного периода времени.
      • Существуют различные факторы, которые влияют на прогрессирование остеоартроза в суставах, в том числе ингибирование воспалительных цитокинов и изменение уровня ферментативной экспрессии.
      • PRP-терапия направлена на опосредование воспалительных и катаболических факторов в дегенеративной среде посредством секреции противовоспалительных факторов и хемотаксических эффектов, а также на увеличение синтеза коллагена II типа и коркового белка аггрекана.
      • Растет число исследований, которые продемонстрировали клиническую пользу PRP для неоперативного лечения остеоартроза.
      • Необходимы дополнительные рандомизированные контролируемые исследования с долгосрочным наблюдением, чтобы подтвердить терапевтическую эффективность PRP в этих условиях.
      • Кроме того, необходимы дальнейшие фундаментальные исследования, а также тщательно разработанные доклинические исследования и стандарты отчетности, чтобы прояснить эффективность PRP для восстановления и регенерации хряща для будущих клинических применений.

      Терапия стромально-васкулярной фракцией (SVF)

      • SVF-терапия (от англ. Stromal Vascular Fraction) — это лечение клетками стромально-васкулярной фракции (СВФ), полученными из собственной (аутологичной) жировой ткани.
      • SVF-клетки вводят внутрисуставно под местной анестезией.
      • Цель СВФ лечения снять боль в суставе и восстановить суставной хрящ.
      • Клинические наблюдения применения данного варианта стимуляции регенерации гиалинового хряща демонстрируют высокую эффективность у больных с деформирующим остеоарторозом 11-111 стадии (Шевела Е.Ю. и соавт., 2017).

      Использование факторов роста

      • Результат доклинических испытаний ВМР-2: двойная доставка IGF-1 и ВМР-2 имела более высокую долю восстановления субхондральной кости, больший рост кости на краях дефекта и более низкую удельную поверхность кости, чем однократная доставка IGF-1.
      • Результат доклинических испытаний ВМР-7: контролируемая добавка ВМР-7 может улучшить хондрогенный эффект TGF-рЗ, и каркасы, загруженные этой комбинацией факторов роста, могут индуцировать образование хряща в культурах человеческих мезенхимальных стволовых клеток.
      • Результат клинических испытаний FGF-18 (сприфермин): qMRI показал увеличение толщины хряща дозозависимым образом у пациентов с остеоартрозом коленного сустава с приемлемым профилем безопасности через 3 года.

      Удаление соседних стареющих клеток (сенесцентных)

      • Недавнее исследование, проведенное Jeon и коллегами, показало, что стареющие хондроциты накапливаются вокруг травматических повреждений хряща и связаны с развитием артрита.
      • Клиренс этих стареющих клеток посредством внутрисуставной инъекции сенолитической молекулы ослаблял развитие артрита на мышиной модели.
      • Другое недавнее исследование показало, что омоложение старых MSCs с SRT1720, активатором SIRT1, значительно улучшало функцию сердца и ангиогенез в модели Ml у крыс по сравнению с контрольными MSC.
      • Эти потенциальные терапевтические средства, направленные на омоложение, оптимизацию и рекрутирование эндогенных стволовых клеток, вероятно, повысят эффективность методов инженерии хрящевой ткани у пожилых пациентов.

      Применение остеопластических материалов

      Использованная литература

      1. Биохимия: Учебник / Под ред. Е.С.Северина. – 4-е изд., испр. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. – 784 с.:ил.

      2. Harpers Illustrated Biochemistry 30th Edition: 9780071825344: Medicine & Health Science Books.

      3. Биологическая химия: учебник В.К. Кухта, Т.Е. Морозкина, З.И. Олецкий, А.Д. Таганович; под ред. А.Д. Тагановича. Минск: Асар, М.: Издательство БИНОМ, 2008. – 688 с.

      4. Основы биохимии Ленинджера: в 3 т. / Д.Нельсон, М.Кокс; пер. с англ. — 3-е изд., испр. – М.: Лаборатория знаний, 2017.

Sunny Lady
© 2026 Sunny Lady