Адипоциты. Жировые клетки — адипоциты, — развиваются из адвентициаль ных клеток. Это крупные шаровидные клетки диаметром 30-50 мкм. В цитоплазме адипоцитов накапливаются липидные включения в виде мелких капель, которые позднее сливаются в одну большую каплю. Ядро при этом оттесняется на периферию, и цитоплазма составляет лишь узкий ободок. Обезжиренная клетка на гистологическом срезе напоминает по виду перстень. Под электронным микроскопом в жировых клетках определяются слабо развитые цитоплазматическая сеть, комплекс Гольджи и митохондрии. Адипоциты накапливают жир как трофический резервный материал. Жировые клетки могут освобождаться от включений. При этом они становятся трудно отличимыми от клеток фибробластического ряда.
Жировые клетки встречаются среди фибробластов рыхлой соединительной ткани в незначительном количестве. В тех случаях, когда они образуют большие скопления, то говорят уже не об отдельных клетках, а о жировой ткани.
Пигментоциты. В рыхлой волокнистой соединительной ткани обнаруживаются клетки, цитоплазма которых содержит зерна пигмента — меланина. Среди этих клеток различают синтезирующие пигмент — меланоциты и фагоцитирующие готовый пигмент, например, фибробласты и макрофаги. Ткань с большим количеством меланоцитов встречается у человека в радужке и сосудистой оболочке глаза, в соединительнотканных слоях сильно пигментированных участков кожи, а также в родимых пятнах. Меланоциты являются производными нервного гребня, имеют отростчатую или веретеновидную форму, подвижны, функция и форма клеток может меняться в зависимости от гуморальных и нервных факторов. Клетки могут втягивать свои отростки или вытягивать их, соответственно меняется окраска органа или, например, в органе зрения происходит защита фоточувствительного отростка нейрона от воздействия света.
Сказанным не исчерпывается все разнообразие клеточных форм, имеющихся в составе рыхлой соединительной ткани.
В рыхлой соединительной ткани постоянно находятся клетки, являющиеся потомками стволовой кроветворной клетки. Это гистиоциты-макрофаги, антигенпредставляющие клетки, тканевые базофилы (тучные клетки), плазмоциты, клетки крови (гранулоциты, моноциты, лимфоциты).
Гистиоциты-макрофаги. Они составляют 10-20% от всего клеточного состава рыхлой соединительной ткани. Размер клеток — 12-25 мкм. Макрофаги, находящиеся в спокойном состоянии, называют гистиоцитами, оседлыми макрофагами или блуждающими клетками в покое (рис.51). Подвижные макрофаги, не имеющие определенной локализации в ткани, называют свободными макрофагами. Ядро макрофагов — темное, округлое, содержит крупные глыбки хроматина. Цитоплазма макрофагов четко контурирована. В ней содержатся большое количество вакуолей — фагосом и лизосом, комплекс Гольджи, многочисленные пиноцитозные пузырьки. Остальные органеллы развиты умеренно. Хорошо развитая опорно-двигательная система способствует миграции клеток и фагоцитозу инородних частиц. По характеру и количеству ультраструктур выделяются макрофаги секреторного и фагоцитарного видов. У первых в цитоплазме преобладают секреторные вакуоли, у вторых — лизосомальный аппарат. Источником образования макрофагов являются моноциты крови.
Особая разновидность макрофагов принимает участие в качестве антигенпредставляющей клетки и тем самым являются участниками кооперации Т- и В-лимфоцитов при иммунном ответе на чужеродные вещества. Макрофаги нейтрализуют токсины, могут накапливать витальные красители при введении их в кровь. Они проявляют антибактериальные свойства, выделяя лизоцим, кислые гидролазы, лактоферрин и др., обладают антиопухолевой активностью, выделяя фактор некроза опухолей. Факторы роста макрофагов влияют на пролиферацию эпителиальных клеток, пролиферацию и дифференцировку фибробластов, новообразование кровеносных сосудов и др.
Способность к фагоцитозу является общебиологическим свойством многих тканевых клеток. Однако только те клетки, которые способны захватывать и ферментативно перерабатывать в своей цитоплазме бактерии, инородние частицы, токсины и др., следует относить к макрофагической системе организма. Учение о макрофагической системе заложил И.И. Мечников (1882), который в экспериментах на беспозвоночных обнаружил подвижные клетки, накапливающиеся около инороднего тела. Именно эти клетки были названы макрофагами. Кроме макрофагов-гистиоцитов в состав макрофагической системы организма входят макрофаги печени (звездчатые макрофагоциты, остеокласты, глиальные макрофаги, макрофаги кроветворных органов, макрофаги легкого и др.). Регуляция макрофагической системы осуществляется как местными так и центральными (нервная и эндокринная системы) механизмами.
Тканевые базофилы (тучные клетки, лаброциты, гепариноциты) — развиваются из стволовых кроветворных клеток. Клетки округлой или овальной формы размером от 20 до 30-100 мкм, располагаются преимущественно вдоль мелких кровеносных сосудов. Они имеют небольшое плотное ядро и зернистую цитоплазму (рис. 52). Наиболее характерный признак тучных клеток — это наличие в цитоплазме многочисленных гранул, диаметр которых 0,3-0,7 мкм, обладающих свойством метахромазии (окрашиваться не в цвет красителя). В гранулах содержатся гепарин, гистамин, хондроитинсульфаты, гиалуроновая кислота, серотонин, хемотаксические факторы для эозинофильных и нейтрофильных гранулоцитов и др. При дегрануляции тучных клеток выделяется гепарин, препятствующий свертыванию крови. Выход биогенных аминов сопровождается изменением проницаемости гематотканевого барьера. Кроме того, тучные клетки вырабатывают цитокины, участвующие в иммунных процессах. Тучные клетки размножаются крайне редко.
Жировая ткань: роль жира в организме человека
» data-image-caption=»» data-medium-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2020/07/zhirovaja-tkan-rol-zhira-v-organizme-cheloveka-900×600.jpg» data-large-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2020/07/zhirovaja-tkan-rol-zhira-v-organizme-cheloveka.jpg» title=»Жировая ткань: роль жира в организме человека»>
Алена Герасимова (Dalles) Разработчик сайта, редактор
Мы много лет боремся с эпидемией ожирения, поэтому ученые уделяют все больше внимания как избыточному весу, так и ожирению, а также составу и функциям самой жировой ткани. Повышение интереса к этой теме связано с открытием в 1994 году лептина – гормона, секретируемого жировой тканью, который играет важную роль в регуляции аппетита. После этого открытия жировая ткань больше не рассматривается как энергетический резервуар, по мнению ученых – это эндокринный орган.
Что такое жировая ткань
Жировая ткань – это самый большой запас энергии в организме человека, который активируется при увеличении потребности организма в энергии. Правильное количество жира составляет 12-20% для мужчин и 20-30% для женщин.
Содержание жира у женщин физиологически выше – это совершенно нормально. С другой стороны, у тех, кто занимается спортом, могут быть более низкие значения, и это состояние не считается патологией. Следует подчеркнуть, что жировая ткань характеризуется очень высокой пластичностью и может менять свое количество в зависимости от факторов окружающей среды, рациона питания и физической активности.
Процентное содержание жира в организме
Увеличение количества жира является следствием двух процессов:
- гипертрофии – то есть увеличения размера отдельных адипоцитов;
- гиперплазии – то есть увеличения их количества.
Распределение жировой ткани непосредственно под кожей и между органами означает, что она выполняет изолирующую и амортизирующую функцию, защищая внутренние органы от механических повреждений.
Жировая структура довольно сложна. Эта гетерогенная ткань состоит из клеток, называемых адипоцитами, а также преадипоцитов, лейкоцитов, моноцитов, фибробластов, макрофагов, эндотелиальных клеток и стволовых клеток типа SVF – стромальная сосудистая фракция.
Как уже упоминалось, жировая ткань является активным эндокринным органом, который выделяет много разных веществ. Эти вещества, называемые адипокинами, выполняют разные биологические функции в организме человека:
- регулирование чувства голода и сытости;
- поддержание надлежащего энергетического баланса;
- регуляция метаболизма углеводов и жиров;
- обеспечение функционирования эндотелия сосудов;
- влияние на воспалительные и иммунные процессы.
У пациентов с лишним весом профиль секреции этих веществ изменяется, что, в свою очередь, инициирует патологические процессы, включая ожирение, резистентность к инсулину, развитие диабета и сердечно-сосудистые заболевания.
Жировая ткань в организме
Типы жировой ткани – белая и коричневая жировая ткань
Исследования показывают, что в организме человека есть 3 типа жира:
- белая жировая ткань (WAT);
- коричневая жировая (BAT);
- розовая жировая ткань – образуется из подкожного жира у беременных и при кормлении грудью.
Кроме того, выделяются бежевые адипоциты. Такие клетки считаются переходной формой между белыми и коричневыми клетками жировой ткани.
Структура отдельных типов жировой ткани различна, и это, в свою очередь, определяет, какую роль они играют в организме человека.
Название «коричневая» жировая ткань указывает на характерную окраску многочисленных митохондрий, содержащихся в ней. Эта ткань есть только у млекопитающих, и ее основная задача – поддержание постоянной температуры тела и использование избыточной энергии. Она отличается от белой жировой ткани наличием разобщенных белковых клеток белка-1 (UCP-1), так называемого термогенина, который позволяет расходовать энергию (рассеивание энергии в виде тепла).
В этом основное отличие, поскольку белая жировая ткань накапливает энергию в форме триглицеридов, которые затем можно использовать в качестве источника энергии при повышенных расходах энергии. Белые адипоциты могут эффективно выполнять эту функцию благодаря большой способности увеличивать размер. Оказывается, клетки белой жировой ткани могут увеличивать свой диаметр до 20 раз.
Увеличение количества коричневого жира наблюдается в условиях пониженной температуры окружающей среды. Долгое время считалось, что этот тип тканей встречается только у новорожденных. Тем не менее в последних исследованиях этот вид жира также был обнаружен у взрослого человека. Он расположен в основном вокруг шеи и между лопатками.
Похожее
Вы должны авторизоваться чтобы опубликовать комментарий.
Старение кожи: адипоциты — новая мишень?
КРУГЛИКОВ ИЛЬЯ Wellcomet GmbH (Карлсруэ, Германия)
ШЕРЕР ФИЛИПП Touchstone Diabetes Center, Departments of Internal Medicine and Cell Biology, University of Texas Southwestern Medical Center (Даллас, США)
Статья была впервые опубликована в журнале Aging 2016; 8(7). Перевод и публикация на русский язык с разрешения авторов и издателя. Печатается в сокращении.
Дермальные адипоциты (ДА), формирующие в коже особое депо, активно взаимодействуют с соседними клетками и подвергаются существенным фенотипическим изменениям, которые можно наблюдать как при хроно-, так и при фотостарении кожи. Так, в хронически фотоповрежденной коже происходит уменьшение структур ДА с прогрессивным замещением их объема фиброзной тканью. Предполагается, что в основе этого явления лежит трансформация адипоцитов в миофибробласты. Вовлеченность ДА в старение кожи косвенно подтверждается корреляцией между особенностями гипертрофического рубцевания и проявлением симптомов старения кожи у разных этнических групп. Все эти наблюдения дают основание рассматривать дермальные адипоциты как одну из перспективных мишеней для anti-age программ косметологического ухода за кожей.
Вступление
Старение кожи — непрерывный процесс, происходящий под действием как внутренних (генетические особенности, хронические заболевания), так и внешних (физических и химических) факторов. Видимый резульутат — совокупность клинических признаков старения — является следствие м целого ряда структурных и физиологических изменений в кожной ткани на разных уровнях.
Каждая клетка кожи в той или иной степени участвует в ее старении. В связи с возрастными изменениями чаще всего упоминают фибробласты — с годам их активность по производству компонентов межклеточного матрикса снижается, что, в совокупности с повышением ферментативной активности матриксных металлопротеиназ, приводит к истончению дермального слоя и изменению его биомеханических свойств (эластичности и упругости). Такие выраженные признаки старения кожи, как глубокие морщины, дряблость и сосудистый рисунок, во многом обусловлены ухудшением качества дермального матрикса. Сухость, шероховатость и поверхностные морщинки — это результат замедления клеточного обновления эпидермиса и процесса ороговения кератиноцитов. Появление пигментных пятен является отражением изменения активности меланоцитов.
Читайте также: Портьерная ткань для штор в новосибирске
Что же касается адипоцитов, то в контексте старения традиционно говорят разве что об атрофии подкожно-жировой клетчатки и накоплении висцерального жира. До недавнего времени считалось, что действию внешних факторов подкожный жир практически недоступен по причине глубокого залегания, и все его возрастные изменения связаны с генетическими особенностями. Действительно, если мы говорим об ультрафиолетовом (УФ) излучении, то даже длинноволновые УФ-А-лучи (320–400 нм), которые наиболее глубоко проникают в кожу, не доходят до границы дермы и подкожной клетчатки и не могут напрямую воздействовать на адипоциты. Это обстоятельство стало причиной исключения жировой ткани из списка ключевых игроков, принимающих участие в фотостарении. Однако результаты последних исследований свидетельствуют об обратном.
Дермальные адипоциты — от почти неизвестных клеток до важнейших игроков в физиологии кожи?
В коже мышей дермальные адипоциты (ДА) формируют отдельный слой, изолированный от подкожно-жировой клетчатки поперечно-полосатой мыш- цей panniculus carnosus [1]. В коже человека и свиньи ДА группируются вокруг сально-волосяных фолликулов и формируют т.н. дермальные конусы [1, 2], основания которых расположены в подкожном жире, а вершина вдается высоко в дерму (рис. 1).
Последние несколько лет ДА привлекают все больше внимания исследователей. Уже известно, что ДА участвуют в многочисленных физиологических процессах в коже, в числе которых — жизненный цикл волосяного фолликула [3, 4], заживление ран [5], поддержание температуры кожи [6], защита кожи от инфекций [7] и кожный фиброз [8]. Были также высказаны предположения, что ДА могут быть вовлечены в отсроченные эффекты, связанные с введением в кожу дермальных филлеров [9], гиперпигментацию, развитие гипертрофических рубцов и, наконец, в некоторые воспалительные дерматозы [10].
Важное качество ДА, предопределяющее разнообразие их свойств, — высокая пластичность и способность быстро менять свой фенотип [10]. Конусы ДА могут простираться до верхних слоев дермы и формировать «жировые мостики» между поверхностью кожи и слоем подкожного жира (рис. 1B), соединяя таким образом зоны, подверженные прямому действию УФ, с глубоко залегающей клетчаткой. Передача сигнала может происходить по паракринному механизму от поверхностно расположенных ДА к подкожным адипоцитам, обеспечивая отсроченный ответ на УФ в глубине кожи [10]. В то же время ДА гораздо быстрее, чем подкож- ные адипоциты, меняют свою структуру, благодаря чему они быстро адаптируются к внешним физическим воздействиям. Все эти особенности в совокупности дают возможность ДА одними из первых реагировать на УФ-облучение.
Эволюция дермальных адипоцитов при хроностарении
Возможности экспериментальных методов для исследования хроностарения in vivo довольно ограничены. Например, конфокальная микроскопия позволяет увидеть живой эпидермис и верхние слои дермы, но заглянуть в ретикуляр- ную дерму и подкожной жир уже не получится, поскольку глубина проникновения лазерного луча в кожу лимитирована. По этой причине мы сосредоточимся преимущественно на обсуждении старения кожи мышей, в которой ДА хорошо видны и их можно описать количественно.
Поскольку ДА проявляют половой диморфизм [11], для корректного сравнения должны браться животные одного пола.
Возрастная эволюция слоя ДА
К настоящему времени опубликовано довольно много статей, посвященных хронологическим возрастным изменениям слоя ДА в коже мышей.
В работе [12] эксперименты проводились на самках мышей линии BDF1 трех возрастных групп — молодые (6–10 нед), зрелые (13–19 нед) и старые (26–34 нед) особи. Помимо разделения по возрасту, животные были разделены на подгруппы в зависимости от стадии цикла волосяных фолликулов, поскольку состояние ДА зависит и от этого параметра1 [3]. Результаты исследования показали периодическую эволюцию слоя ДА: он присутствует у 6-недельных мышей (фаза анагена), сокращается у 9-недельных особей (фаза телогена), существенно возрастает у 12-недельных (анаген), снижается у 18-недельных (телоген) и очень сильно возрастает у 31-недельных мышей. Примечательно, что эволюционные изменения толщины слоя ДА коррелируют с жесткостью кожи, демонстрируя обратную зависимость — чем толще слой ДА, тем менее жесткая кожа.
Аналогичные изменения слоя ДА были показаны у мышей линии C57BL/6: толщина слоя ДА существенно возрастала у 12-недельных особей обоих полов [14]. Продолжительность жизни мышей C57BL/6, которые часто используются в экспериментах, в среднем составляет 29 мес у самцов и 26,5 мес у самок [15], так что эволюция слоя ДА между 2-м и 12-м месяцем жизни не может рассматриваться как проявление настоящего хроностарения.
Эволюция слоя ДА и генетика
Возрастные модификации ДА можно наблюдать на мышах разных линий, нокаутных по какому-то гену (т.е. имеющих мутацию, выключающую ген) и демонстрирующих ускоренное старение.
Так, 12-месячная мышь с делецией в гене, кодирующем каннабиоидный рецептор-1 (Cnr1–/–), стареет очень быстро и имеет редуцированный слой ДА в течение всей жизни.
Другая модель, удобная для изучения хроностарения кожи, — мыши линии PASG (с нуль-мутацией в гене proliferation associated SNF-2-like gene), также проявляют ускоренное старение, и в их коже практически отсутствует слой ДА [16].
У мышей с мутацией в гене p53 и ранним фенотипом старения в возрасте 24 мес (очень старые) структуры ДА практически отсутствуют, а у их диких собратьев этого же возраста слой ДА, хоть и уменьшенный, но есть [17].
У интактных мышей наблюдается хронологическая модуляция объема слоя ДА: вплоть до достижения зрелого возраста его объем то увеличивается, то сокращается. А в старости происходит инволюция, которая и может рассматриваться как признак настоящего хроностарения.
Влияние УФ на метаболизм подкожных адипоцитов
Несмотря на то что УФ-излучение практически не проникает до жировой клетчатки, оно тем не менее влияет на метаболизм подкожных адипоцитов. Мы можем это наблюдать не только в коже человека, подверженной хронической инсоляции, но и после однократного УФ-облучения неповрежденной кожи. Вот некоторые экспериментально подтвержденные факты.
Содержание свободных жирных кислот и триглицеридов в подкожных адипоцитах кожи предплечья, подверженной инсоляции, существенно ниже, чем в коже ягодиц, защищенной от света, у одного и того же человека. В то же время в молодой коже такой разницы нет, и это говорит о том, что на метаболизм адипоцитов влияет именно УФ, а не региональные вариации в метаболизме [18].
Как хроническое, так и однократное УФ-облучение снижает активность адипогенных мастер-факторов, таких как proliferator-activated receptor γ (PPARγ)2. Данный эффект проявляется быстро и продолжается по меньшей мере 72 ч после острого УФ-облучения. В качестве объяснения авторы работы [18] предположили, что некоторые растворимые факторы (такие, как IL-6, IL-8, MCP-3 и PIGF) вырабатываются в сосочковой дерме во время УФ-облучения и диффундируют в подкожную клетчатку, где запускают изменения метаболизма подкожных адипоцитов. Эта гипотеза подкрепляется тем фактом, что обработка подкожных адипоцитов цитокинами приводит к уменьшению содержания в них триглицеридов.
Список цитокинов, которые могут быть вовлечены в сигнальную передачу от поверхности кожи к подкожным адипоцитам, приведен в работе [19]. В ней было показано, что инкубирование преадипоцитов в кондиционированной среде, полученной от УФ-облученного эпидермального эквивалента и содержащей воспалительные цитокины IL-1α, IL-6, IL- 11 и TNF-α, ингибирует дифференцировку преадипоцитов в зрелые адипоциты.
В то же время введение в среду антител, нейтрализующих цитокины, существенно снижает негативное влияние цитокинов на дифференцировку. Это дает основание предположить, что воспалительные цитокины вовлечены в фотоиндуцированную инволюцию подкожного жира.
Однократное низкодозовое (1,6 Дж/см2) УФВ-облучение безволосых мышей линии Hos:HR-1 вызывает ряд изменений в организме уже в течение суток [20]. Во-первых, снижается уровень адипонектина3 в сыворотке крови и даже в периовариальной жировой ткани. Во-вторых, снижается уровень PPARγ в периовариальной жировой ткани. В-третьих, повышается уровень сывороточного белка амилоида А, который считается маркером воспаления. Из полученных результатов авторы делают вывод, что эффект УФ-В-излучения на удаленное от поверхности кожи депо адипоцитов опосредуется системными эндокринными механизмами.
Во всех описанных выше экспериментах был сделан вывод: мишени для УФ есть и в эпидермисе, и в дерме, а наблюдаемая реакция со стороны жировой ткани — результат непрямого воздействия, опосредованный сигналами от вышележащих мишеней.
В отличие от мышей, у которых депо ДА отделено от подкожного жира мышцей, в коже человека эти два пула адипоцитов — дермальный и подкожный — связаны между собой. Вершины дермальных конусов, достигающие сосочковой дермы (рис. 1B), могут напрямую получать дозу ультрафиолета и реагировать продукцией медиаторов, которые будут передавать сигнал нижележащим адипоцитам. Если это так, то между развитием признаков внешнего старения кожи человека и состоянием дермальных конусов есть корреляция.
Связь различных патологических процессов в коже с ДА не так уж необычна и описана, в частности, для гипертрофического рубцевания [21], которое происходит преимущественно в зонах с большим количеством дермальных конусов. Чтобы правильно оценить вклад ДА в фотостарение, мы должны выделить зоны, подверженные частому облучению, и зоны, защищенные от света. Наиболее облучаемые зоны, содержащие дермальные конусы, — щеки, шея, тыльная сторона кистей и предплечья. К защищенным зонам, имеющим дермальные конусы, относятся грудь, живот, ягодицы и бедра. Зоны, лишенные ДА, — ладони и волосистая часть головы [21].
Итак, что мы видим? Кисть руки: на тыльной стороне, где много ДА, выраженность признаков внешнего старения выше, чем на ладони, где ДА отсутствуют. Что касается признаков хроностарения, то их различия между тыльной и ладонной частью кисти не столь яркие. Какой из этого можно сделать вывод? УФ ускоряет процесс старения, но базовые механизмы старения зависят от некоторых других факторов, одним из которых может быть содержание ДА на конкретной области тела. Это обстоятельство делает старение кожи не только зависимым от участка, но и гетерогенным на одном и том же участке, поскольку частота расположения и размеры дермальных конусов могут варьировать [21]. Если это предположение верно, мы должны наблюдать мозаичную картину старения кожи.
Читайте также: Обтянуть диван самостоятельно тканью как
Действие УФ на адипоциты in vitro
УФ-А-облучение стволовых клеток, выделенных из жировой ткани человека (СКЖТ), снижает их адипогенный дифференцировочный потенциал. Данный эффект связан с выраженным подавлением экспрессии PPARγ, вызванной УФА, и является дозозависимым — наблюдается уже при очень низких дозах (0,05 Дж/см2) и нарастает по мере увеличения дозы до 5,0 Дж/см2. Кроме того, в УФА-облученных адипоцитах ингибируется накопление триглицеридов [22].
Принимая во внимание, что низкодозовое УФ-А-излучение (0,05 Дж/см2) оказывает прямой эффект на СКЖТ, можно сделать вывод, что прямое действие УФ на дермальные адипоциты возможно, поскольку в коже они расположены в пределах досягаемости УФ.
Позже та же группа продемонстрировала, что УФ-А в сходных дозах поддерживает состояние «стволовости» СКЖТ, т.е. предотвращает вступление стволовой клетки на путь дифференцировки [23].
Итак, адипоциты могут отвечать даже на низкие дозы УФ подавлением экспресии PPARγ и адипоцитарной дифференцировки, а также снижением накопления триглицеридов в зрелых адипоцитах. Эти данные подкрепляют гипотезу, что не только системные пути, но и прямой локальный ответ ДА может быть вовлечен в реакцию подкожной клетчатки на УФ.
УФ уменьшает пул ДА и провоцирует фиброзирование кожи
Хроническое (5 р/нед, 20 нед, 16,3 Дж/см2 за сессию) УФА-облучение кожи безволосых мышей вызывает некоторое утолщение эпидермиса, но не дермы [24]. Вместе с тем оно приводит к исчезновению ДА, фиброзированию, а также увеличению содержания гиалуроной кислоты в нижних слоях дермы по сравнению с необлученными контрольными животными. Поскольку оказалось возможным предотвратить кожный фиброз в этих условиях с помощью гидрокортизона, был сделан вывод, что изменения в коже вызваны УФ-индуцированным воспалением.
Схожие наблюдения описаны в работе [25], проведенной на 11- и 16-недельных самках мышей линии C57BL/6J, которые подвергались хроническому (3 р/нед, 2–8 нед, 24 Дж/см2 за сессию) воздействию УФ-А. Спустя 2–4 нед после облучения изменения в коже были незначительны, но после 8 нед отмечались явная редукция ДА и возросшая аккумуляция коллагеновых волокон. Количество нерастворимого коллагена в дермальном слое этих мышей было примерно на 37% выше, чем в необлученном контроле. В то же время общая толщина дермы у 8-недельных облученных мышей была почти такой же, как и у контрольных особей того же возраста. Исходя из этих данных, авторы предположили, что УФ может вызвать замещение слоя ДА фиброзной тканью.
Описанные выше результаты должны быть переосмыслены с учетом недавно открытой способности ДА превращаться в миофибробласт [8]. Эта трансформация является важнейшим патофизиологическим шагом в кожном фиброзе. В работе [8] она вызывалась подкожной инъекцией блеомицина. Позднее было показано, что резистин-подобная молекула α (RELMα/ FIZZ1) может запускать дедифференцировку ДА и одновременно индуцировать экспрессию α-гладкомышечного актина и коллагена I типа, означающую фенотипическую трансформацию адипоцита в миофибробласт [26].
Процесс трансформации адипоцита в миофибробласт носит универсальный характер и может быть спровоцирован различными физическими и химичес- кими факторами, в т.ч. УФ (рис. 2) [24, 25]. Сценарий, по которому разворачиваются события в этом случае, иной, нежели в случае блеомицина. К тому же для проявления реакции клеточность дермальных конусов (т.е. число клеток в них) должна быть высокой. Это коррелирует с наблюдениями, описанными в работе [12]: хроническое УФ-облучение может провоцировать кожный фиброз только при достаточно длительной экспозиции, чтобы мыши могли достичь периода зрелости, характеризующегося выраженным увеличением слоя ДА.
Замещение слоя ДА фиброзной тканью через трансформацию адипоцитов в миофибробласты должно привести к неоднородности структуры кожи. Кроме того, данный процесс, происходящий под действием внешних факторов, может ускорить естественную потерю эффективного объема кожи (подразумевая под ним общий объем дермы и ДА). Так это или нет, можно проверить с помощью недавно разработанной мышиной модели AdipoChaser [27], которая позволяет наблюдать за превращениями адипоцитов в ткани.
Данный феномен, по крайней мере в случае фотостарения, сдвигает фокус наших интересов от соединительной ткани в сторону ДА. Что же касается хроностарения, то мы не можем полностью исключить, что процесс трансформации ДА в миофибрбласты в него не вовлечен.
Роль витамина Е в ответе кожи на УФ
Реакция кожи зависит не только от длины волны УФ и дозы облучения, но и от состояния ее собственных фотозащитных систем. Наряду с меланином, поглощающим УФ-излучение, к фотопротекторам относятся антиоксиданты, — они препятствуют развитию окислительного стресса, который развивается в УФ-облученной коже. Один из важнейших антиоксидантов — жирорастворимый α-токоферол (витамин Е) — присутствует в различных липидных структурах (будь то кожное сало, межклеточные липидные пласты рогового слоя, клеточные мембраны или же жировые капли адипоцитов) и защищает липиды от перекисного окисления. В облученной коже уровень α-токоферола снижается и резистентность кожи к УФ падает, что усугубляет процесс ее старения.
В составе поверхностных липидных структур (гидролипидная мантия и роговой слой) α-токоферол появляется из секрета (себум), выделяемого сальными железами. Но на его долю приходится всего лишь 10% общего содержания α-токоферола в коже, остальные 90% депонируется в липидных каплях адипоцитов [28].
В адипоцитах α-токоферол не только защищает липиды от окисления — он может стимулировать экспрессию PPARγ в ходе липогенеза и дифференцировку адипоцитов [29]. По всей видимости, это непрямая стимуляция, реализующаяся через ингибирование антагонистов PPARγ [30]. Примечательно, что α-токоферол может индуцировать экспрессию адипонектина, обладающего адипогенетическим эффектом [31]. Все эти факты дают нам дополнительный линк к пониманию вовлеченности ДА в ответ кожи на УФ.
Метаболизм α-токоферола в жировых клеток происходит медленно — период полураспада составляет примерно 184 дня [32]. Неизвестно, может ли хроническое УФ спровоцировать ускоренное высвобождение α-токоферола из ДА. Но если это происходит на самом деле, то запасы α-токоферола в ДА истощатся, что приведет к снижению адипогенетического дифференцировочного потенциала клеток и уменьшению накопления в них триглицеридов. В противоположность этому, однократное УФ-воздействие может вызвать компенсаторное увеличение пула ДА, что обеспечит кожу достаточным количеством α-токоферола. Таким образом, реакция ДА на УФ сильно зависит от режима облучения.
Иммуномодуляторы влияют на адипогенез и ускоряют старение кожи
Один из наиболее интригующих феноменов в старении кожи — ускорение этого процесса при приеме некоторых лекарств, например, таких иммуномодуляторов, как циклоспорин А (ЦсA). Так, если хроническое УФ-В-облучение неэритемными дозами безволосых мышей линии Skh-1 приводит к образованию морщин к 6–7-й неделе, то на фоне одновременного приема ЦсА морщины появляются уже на 4-й неделе [33]. Вместе с тем у безволосых мышей линии HRS/J, облучаемых в том же режиме, морщины не появляются даже на 10-й неделе; их нет и на 7-й неделе сочетанного облучения и приема ЦсА.
Почему так происходит? Напомним, что структура слоя ДА и их физиологическая активность в коже мышей зависят от генетики и стадии цикла волосяного фолликула [3]. Чаще всего в экспериментах используются самки мышей линии C57BL/6J, а также самки безволосых мышей линий линий Skh-1, HRS/J и безволосых мышей-альбиносов. Для мышей C57BL/6J характерна циклическая эволюция ДА [19]. Мутация в гене hr, вызывающая облысение, приводит к нарушению цикла волосяного фолликула, а также формированию открытых комедонов и цист в нижних слоях дермы и подкожном слое [34, 35]. Cлой ДА имеется у мышей линий Skh-1 и HRS/J, но у мышей HRS/J наряду с этим наблюдается и атрофия тимуса [36].
ЦсА относится к группе иммуносупрессоров, влияющих на продукцию цитокинов и на адипогенез. Это лекарство специфически ингибирует кальциневрин — фактор транскрипции, регулирующий перемещение цитозольных компонентов ядерного фактора активированных Т-лимфоцитов (NFAT) в ядро [37]. Помимо важной роли в реализации иммунного ответа, NFAT вовлечен в процессы старения кожи [33] и дифференцировку преадипоцитов [38]. В самом деле, на фоне длительного применения имуносупрессоров размер и число адипоцитов снижается [39], и это обстоятельство позволяет предположить, что ЦсА ингибирует адипогенез через блокаду NFAT-пути.
У безволосых мышей с атрофией тимуса имеется дефицит функциональных Т-клеток, в т.ч. пула iNKTs, являющегося резидентом жировой ткани [40]. Неизвестно, какой уровень экспрессии NFAT в дермальных адипоцитах может считаться нормальным для атимусных мышей, но мы видим, что он отличается от того, что есть у диких мышей. Это приводит к нарушению дифференцировки дермальных адипоцитов и может быть одной из причин качественных отличий эффектов ЦсА на старение кожи генетически различных линий [33].
Половой диморфизм ДА и старение кожи
Структуры ДА мышей демонстрируют явный половой диморфизм: у самок слой ДА в разы толще, чем у самцов, но общая толщина кожи у интактных самцов выше [11]. Толщина слоя ДА значительно увеличивается и у самок, и у самцов после гонадэктомии и, напротив, сокращается при приеме дигидротестостерона, 17β-эстрадиола или дегидроэпидандростерона. Эти эффекты, вероятно, связаны со способностью андрогенов ингибировать дифференцировку стволовых клеток из преадипоцитов в адипциты [41].
У мышей половой диморфизм наблюдается и в характере реакции кожи на УФ: самцы отвечают на УФ-А не так интенсивно, как самки [42], что коррелирует с более тонким слоем ДА у необлученных самцов и со способностью УФ-А проникать в кожу до мышцы panniculus carnosus. Это снова говорит о том, что у мышей ДА вовлечены как минимум в процессы внешнего старения.
У человека половой диморфизм структур ДА не так сильно выражен, но гендерная разница, вероятно, все же есть. Возможно, в этом кроется одна из причин различия старения кожи женщин и мужчин, но чтобы сказать наверняка, необходимы дальнейшие исследования.
Реакция ДА на УФ-облучение в коже мышей: гистологические доказательства
Гиперпродукция активных форм кислорода (АФК) — один из первый ответов кожи на УФ. АФК обычно рассматривают как повреждающий фактор, провоцирующий развитие патологий и старения. Все это так, но есть и другая сторона — АФК участвуют в многих физиологических процессах, например, могут как стимулировать, так и ингибировать пролиферацию и дифференцировку стволовых клеток жировой ткани [43]. Так, высокие дозы УФ-В способны подавить пролиферацию СКЖТ, низкие дозы могут повысить выживаемость этих клеток и стимулировать производство различных факторов роста [44]. Следовательно, и дермальные, и подкожные адипоциты отвечают на УФ-облучение в дозозависимой двухфазной манере.
Читайте также: Золотая краска для росписи по ткани
Толщина слоя ДА у грызунов быстро меняется в ответ на различные физические воздействия [10]. В работе [25] слой ДА у мышей линии C57BL/6J истончался после УФ-А-облучения (3 р/нед, 8 нед, 24 Дж/см2 за сессию). Сходные результаты описаны в работе [45], в которой 6-недельных самок мыши линии C57BL/6J подвергали облучению низкими дозами УФ-В (4 р/нед, 30 нед, постепенное увеличение дозы). Гистологическая картина кожи этих мышей показала существенное истончение слоя ДА наряду с утолщением дермы. В работе [46] слой ДА у безволосых мышей линии Skh- 1 уменьшился после УФ-В-облучения (3 р/нед, 10 нед, постепенное повышение дозы от 20 до 180 мДж/см2).
Иную картину наблюдали в экспериментах на безволосых мышах. Так, в работе [47] 6-недельную мышь безволосого альбиноса — облучали однократно низкой дозой УФ (275–380 нм, 200 мДж/см2), эквивалентной минимальной эритемной дозе для этих животных. Биопсия кожи, взятая через 72 ч после облучения, показала утолщение дермы и слоя ДА. Аналогичные результаты представлены в работе [48]: после УФ-облучения (274– 380 нм, 3 р/нед, 6 нед, минимальная эритемная доза) у 8-недельной безволосой мыши линии HR-1 возросли объем и клеточность слоя ДА.
Таким образом, налицо качественные отличия в модификации слоя ДА у мышей линии C57BL/6J, имеющих волосяной покров, и безволосых мышей. Но все же необходимо еще раз эти отличия проверить с учетом пространственной гетерогенности слоя ДА, описанной в работе [13].
Инфракрасное (ИК) излучение с длиной волны до 1 мм также способно индуцировать внешнее старение [49]. Этот свет проникает в кожу гораздо глубже, чем УФ, и может достичь верхних слоев подкожной клетчатки. В связи с этим интересно сравнить эффекты ИК- и УФ- облучения. В работе [50] самцы крысы линии Wistar облучались ИК-светом (1100–1800 нм) в дозе 40 Дж/см2. Гистология кожи показала резкое увеличение толщины слоя ДА спустя 7 дней после облучения и последующее постепенное снижение числа этих клеток к 180-му дню. Вместе с тем в течение всего периода наблюдения число ДА в облученной коже было существенно выше, нежели в контроле. Механизмы ИК и УФ на кожу должны быть различны, но оба типа светового излучения способны вызвать изменения в ДА.
Дополнительные корреляции между ДА и УФ
Возможная роль витамина D в модуляции слоя ДА под действием УФ
УФ-В-излучение стимулирует синтез витамина D в коже. С другой стороны, витамин D вовлечен в старение кожи: как при гипо-, так и при гипервитаминозе признаки старения появляются быстрее [51].
У мышей, нокаутных по гену рецептора к витамину D (VDR–/–), симптомы преждевременного старения, такие как морщины и истонченный слой ДА, появляются быстрее по сравнению с дикими мышами [52]. Интересно, что у мышей VDR–/– уровень экспрессии разобщающего белка 1 (UCP1) в подкожных адипоцитах выше, и это приводит к образованию бежевых адипоцитов, занимающих промежуточное место между белыми и бурыми, что коррелирует с потерей объема подкожного жира [53, 54]. Еще один интригующий момент: адипоциты экспрессируют рецептор к витамину D и автономно производят 1,25-дигидроксивитамин D3 [55], что позволяет предположить, что адипоциты принимают участие в продукции витамина D после облучения кожи УФ.
Слой ДА в коже мышей может быть уменьшен путем применения высоких доз 1,25-дигидроксивитамина D3; в то же время, при нормализации уровня витамина D, размеры слоя ДА возвращаются к исходным [56]. Этот эффект связан со способность 1,25-дигидроксивитамина D3 ингибировать дифференцировку мышиных преадипоцитов через супрессию PPARγ [57]. Данное обстоятельство отражает хорошо известный факт, что рецептор к витамину D и PPAR-сигнальный путь тесно связаны друг с другом [58]. У человека, напротив, и 25-гидроксивитамин D3, и 1,25-дигидроксивитамин D3 могут стимулировать дифференцировку преадипоцитов [59] и мезенхимальных клеток [60]. Такое разнонаправленное действие витамина D на преадипоциты человека и мыши до сих пор не имеет объяснения.
У нас нет пока прямых доказательств того, что ДА могут производить витамин D, особенно после УФ-облучения, но вероятность этого высока. Если это так, УФ-В может модулировать структуру слоя ДА косвенно через индукцию производства витамина D в коже.
Возможная роль гиалуроновой кислоты в модуляции слоя ДА
ГК присутствует во всех слоях кожи, в т.ч. и в подкожно-жировой клетчатке. Показано, что уменьшение содержания ГК снижает дифференцировку преадипоцитов в адипоциты в условиях in vitro, а также аккумуляцию абдоминального жира у мышей линии C57BL/6J [61].
Многочисленные инъекции гиалуронидазы приводят к существенной (35%) редукции жировой массы и уменьшению размеров адипоцитов у мышей этой линии. Возможно, это связано с массивной деградаций ГК под действием гиалуронидазы, поскольку низкомолекулярные фрагменты ГК ингибируют дифференцировку преадипоцитов [62]. Эффекты ГК на адипоциты были недавно суммированы в работе [63].
УФ влияет на уровень ГК во всей толщине кожи [64]. Низкие дозы УФ-В повышают синтез ГК в эпидермисе [65], хроническое УФ-облучение снижает уровень ГК в дерме, что связывают с подавлением активности гиалуронатсинтазы [66]. Подобное поведение ГК в коже коррелирует с наблюдением увеличения объема слоя ДА после низких одиночных доз УФ и истощения этого депо после хронического облучения.
Этнические различия старения кожи — ДА тоже участвуют?
Считается, что процессы хроностарения кожи у людей разных национальностей одинаковы, но у фотостарения есть особенности, которые традиционно объясняют различиями в уровне и распределении меланина. Что же касается ДА, то информации об этнических особенностях этих структур недостаточно, чтобы делать однозначные выводы. Можно высказывать лишь предположения, ориентируясь на косвенные данные.
Так, известно об этнических особенностях гипертрофического рубцевания — процесса, который коррелирует с числом дермальных конусов в коже [21]. Недавно было показано, что тяжесть гипертрофических рубцов в самом деле варьирует у разных национальностей [67]: наибольшую склонность к ним проявляют люди негроидной расы, затем монголоидной и только потом европеоидной. Плотность и активность сальных желез снижаются в той же последовательности [68]. А поскольку число дермальных конусов связано с сально-волосяными фолликулами, то можно предположить, что отличия в старении кожи людей разной расовой принадлежности могут быть обусловлены и этим эффектом.
Взаимодействия между фибробластами и адипоцитами на местном уровне
Изменения ДА в ходе хроно- и фотостарения могут влиять на функцию фибробластов и таким образом способствовать модификации дермальных структур.
Увеличенные в размере адипоциты подавляют активность фибробластов, в то же время небольшие адипоциты подобного действия не проявляют [69]. Повышение объема подкожного жира коррелирует с уменьшением содержания эластиновых волокон в дермальном слое [70]. Следовательно, не только хроно- или фотостарение, но и увеличение слоя прилегающей жировой ткани может индуцировать относительно быструю деградацию эластиновых волокон — процесса, который при обычных условиях занимает многие десятки лет [71].
Обсуждение
ДА вовлечены в различные процессы в коже — и физиологические, и патологические. Физиологические реакции (такие, как иммунный ответ на патогены, терморегуляция) в норме приводят к увеличению жировых депо, обусловленному как гипертрофией, так и гиперплазией ДА. Напротив, патологические процессы (в частности, кожный фиброз) коррелируют с инволюцией структур ДА.
В нескольких исследованиях было показано, что и подкожные, и дермальные адипоциты могут реагировать на УФ-облучение. В зависимости от глубины залегания ответ адипоцитов на УФ может быть прямым (если УФ достигает клеток) либо косвенным (например, через активацию паракринных сигналов, через путь, связанный с рецепторами к витамину D, через продукты деградации ГК). Видимые гистологические изменения в ДА после УФ-облучения подтверждают прямой эффект УФ на клетки, в то время как уменьшение количества триглицеридов в ДА и снижение уровня адипонектина в удаленных жировых депо подтверждают косвенный механизм.
Половой диморфизм ДА и этничес- кие особенности старения кожи дают дополнительные аргументы насчет вов- леченности ДА в старение кожи. Самки мышей имеют более толстый слой ДА и сильнее реагируют на УФ, чем самцы той же линии. С другой стороны, осо- бенности старения кожи людей разных национальностей коррелирует со склон- ностью к гипертрофическому рубцева- нию. Принимая во внимание известную зависимость гипертрофических рубцов от участка тела и локальные вариации числа дермальных конусов на единицу площади, мы предположили, что струк- туры ДА могут отличаться у разных эт- нических групп и быть одной из причин разной скорости появления симптомов старения кожи у людей разных нацио- нальностей. Но чтобы подтвердить или опровергнуть данное предположения, нужны специальные исследования.
УФ-облучение вызывает расщепление структур ДА с последующим постепенным замещением фиброзной тканью, и вполне вероятно, что в этот процесс вовлечена недавно открытая трансформация ади- поцитов в миофибробласты. В экспери- ментальных моделях такая трансформа- ция вызывается инъекцией блемицина, но не исключено, что при фотостарении про- исходит нечто подобное. Но чтобы одно- значно говорить о том, что ДА участвуют в фотостарении таким образом, нужны дополнительные доказательства.
Высказанное недавно предположение о вовлеченности адипогенеза в отсрочен- ные реакции на введение гиалуроновых филлеров в кожу [9] косвенно предпола- гает, что престимулция ДА высокомоле- кулярной ГК может улучшить результат процедуры. В свете этих наблюдений ДА могут стать эффективной мишенью как для монотерапии старения кожи, так и комбинированной стратегии профилак- тики и коррекции возрастных изменений.
Вывод
Имеются серьезные доказательства того, что трансформация адипоцитов в мезенхимальные клетки вносит боль- шой вклад в развитие кожного фиброза. Это может быть важной частью фотоста- рения, при котором сокращается как пул ДА, так и объем подкожного жира при за- мещении фибротическими структурами.
Поскольку хроностарение связано с прогрессивным уменьшением объема ДА, нельзя исключать, что переход ади- поцитов в миофибробласты участвует и в этом виде старения кожи. Если это так, то дермальные адипоциты могут рассматриваться как важная и перспек- тивная мишень для anti-age программ профилактики и коррекции старения кожи.
- Свежие записи
- Балкон в многоквартирном доме: является ли он общедомовым имуществом?
- Штраф за остекление балкона в 2022: что это и как избежать наказания
- Штраф за мусор с балкона: сколько заплатить за выбрасывание окурков
- Оформление балконного окна: выбираем шторы из органзы
- Как выбрать идеальные шторы для маленькой кухни с балконом