Химические основы жизнедеятельности нервной ткани имеют, с одной стороны, общие черты, присущие клеткам любой ткани, с другой специфические особенности, определяемые характером функций, выполняемых нервной системой в целостном организме. Эти особенности проявляются как в химическом составе, так и в метаболизме нервной ткани.
Нервная ткань состоит из трех клеточных элементов: нейронов (нервных клеток); нейроглии — системы клеток, непосредственно окружающих нервные клетки в головном и спинном мозге; мезенхимных элементов, включающих микроглию (клетки Гортега).
Основная масса головного мозга — это первые два типа клеточных элементов. Нейроны сосредоточены в сером веществе (60-65% от вещества головного мозга), тогда как белое вещество ЦНС и периферические нервы состоят главным образом из элементов нейроглии и их производного — миелина.
Нейрон состоит из тела клетки, многочисленных ветвящихся коротких отростков — дендритов и одного длинного отростка — аксона, длина которого может достигать нескольких десятков сантиметров (рис. 134).
Объем цитоплазмы, содержащейся в отростках нервной клетки, может в несколько раз превышать ее количество в теле клетки. Тело нейрона окружено плазматической мембраной — плазмалеммой (рис. 135). В тесной связи с плазмалеммой 1 в теле нейрона и проксимальных отрезках дендритов находится так называемая подповерхностная мембранная структура. Это — цистерны, которые расположены параллельно поверхности плазмалеммы и отделены от нее очень узкой светлой зоной. ( 1 При возбуждении нейрона проницаемость плазматической мембраны из меняется.)
Предполагают, что цистерны играют важную роль в метаболизме нейрона. Основной ультраструктурой цитоплазмы нейрона является эндоплазматический ретикулум (или эргастоплазматическая сеть). Эндоплазматический ретикулум — система ограниченных мембраной пузырьков, трубочек и уплощенных мешочков, или цистерн. Мембраны эндоплазматического ретикулума связаны определенным образом с плазмалеммой и оболочкой ядра нейрона.
Гранулы, локализованные на мембранах эндоплазматического ретикулума, а также свободно расположенные в цитоплазме, являются рибосомами.
Характерной структурной единицей нервной клетки являются тельца Ниссля, состоящие из рибонуклеиновых кислот и белков. В цитоплазме также выявляется сеть тонких нитей — нейрофибрилл, которые в совокупности образуют густую сеть. Нейрофибриллы — это структурное выражение правильной линейной ориентации белковых молекул.
Важный компонент цитоплазмы нейрона — пластинчатый комплекс (аппарат Гольджи), где сосредоточены главным образом липидные компоненты клетки. Одной из особенностей митохондрий, изолированных из нервных клеток, является то, что они содержат меньше ферментов, участвующих в процессах окисления жирных кислот и аминокислот, чем митохондрии из других тканей.
В ЦНС лизосомы обнаруживаются постоянно и выполняют те же функции, что и лизосомы других органов и тканей.
Размер ядра нейрона колеблется от 3 до 18 мкм, достигая в крупных нейронах 1/4 величины их тела.
Нервные волокна, образующиеся из аксонов нервных клеток, по своему строению могут быть подразделены на два типа: мякотные (миелиновые) и безмякотные (бедные миелином).
Проводниковая система соматической нервной системы, а также ЦНС относится к первому типу, функционально более совершенному, обладающему способностью с высокой скоростью передавать нервные импульсы.
Миелиновое вещество — понятие чисто морфологическое. По сути миелин — система, образованная многократно наслаивающимися мембранами клеток нейроглии 2 вокруг нервных отростков (в периферических нервных стволах нейроглия представлена леммоцитами, или шванновскими клетками, а в белом веществе ЦНС — астроцитами макроглии). ( 2 Тонкая структура нейроглии рассматривается в специальных руководствах, посвященных гистологии и морфологии нервной системы.)
По химическому составу миелиновое вещество является сложным белково-липидным комплексом. На долю липидов приходится до 80% плотного остатка; 90% всех липидов миелина представлено холестерином, фосфолипидами и цереброзидами.
Есть основания полагать, что в липоидных слоях миелиновых оболочек молекулы различных липидов имеют строго определенное расположение (рис. 136).
ХИМИЧЕСКИЙ СОСТАВ ГОЛОВНОГО МОЗГА
Серое вещество головного мозга представлено в основном телами нейронов, а белое вещество — аксонами. В связи с этим указанные отделы мозга значительно отличаются по своему химическому составу. Эти отличия носят прежде всего количественный характер. Содержание воды в сером веществе головного мозга заметно больше, чем в белом веществе (табл. 54).
| Таблица 54. Химический состав серого и белого вещества головного мозга человека (в процентах от массы сырой ткани) | ||
| Составные части | Серое вещество | Белое вещество |
| Вода | 84 | 70 |
| Сухой остаток | 16 | 30 |
| Белки | 8 | 9 |
| Липиды | 5 | 17 |
| Минеральные вещества | 1 | 2 |
В сером веществе белки составляют половину плотных веществ, а в белом веществе — одну треть 3 . На долю липидов в белом веществе приходится более половины сухого остатка, в сером веществе — лишь около 30%. ( 3 При расчете на сырую массу ткани белкн распределяются примерно поровну между серым (8%) и белым (9%) веществом головного мозга.)
На долю белков приходится примерно 40% сухой массы головного мозга. Мозговая ткань является трудным объектом для изучения белкового состава вследствие большого содержания липидов и наличия белково-липидных комплексов.
Впервые А. Я. Данилевский разделил белки мозговой ткани на растворимые в воде и солевых растворах белки и нерастворимые белки. Обширные исследования в этой области были проведены также А. В. Палладиным и сотр., которые разделили белки нервной ткани на четыре фракции: извлекаемые водой, 4,5% раствором КС1, 0,1% раствором NaOH и нерастворимый остаток. Установлено, что серое вещество богаче белками, растворимыми в воде, чем белое вещество: соответственно 30% и 19%. Белое вещество, напротив, содержит гораздо больше (22%) нерастворимого белкового остатка, чем серое вещества (5%).
В дальнейшем было выделено 5-10 фракций растворимых белков мозга, отличающихся по своей электрофоретической подвижности.
В настоящее время, сочетая методы экстракции буферными растворами, хроматографии на колонках с ДЭАЭ-целлюлозой и диск-электрофореза в полиакриламидном геле, удалось из ткани мозга выделить около 100 различных растворимых белковых фракций.
В нервной ткани содержатся как простое, так и сложные белки. Простые белки — альбумины (нейроальбумины), глобулины (нейроглобулины), катионные белки (гистоны и др.) и опорные белки (нейросклеропротеиды).
Поскольку альбумины и глобулины головного мозга по своим физико-химическим свойствам несколько отличаются от аналогичных белков сыворотки крови, они, как правило, называются нейроальбуминами и нейроглобулинами. Количество нейроглобулинов в головном мозге относительно невелико — в среднем 5% по отношению ко всем растворимым белкам. Нейроальбумины являются основным белковым компонентом фосфопротеидов нервной ткани, на их долю приходится основная масса растворимых белков (89-90%). В свободном состоянии нейроальбумины встречаются редко. Большая часть нейроглобулинов входит в состав сложных белков. В частности, они легко соединяются с липидами, нуклеиновыми кислотами, углеводами и другими небелковыми компонентами.
Белки, которые в процессе электрофоретического разделения при pH 10,5-12,0 движутся к катоду, получили название катионных. Главнейшими представителями этой группы белков в нервной ткани являются гистоны, которые делятся на пять основных фракций в зависимости от содержания в их полипептидных цепях остатков лизина, аргинина и глицина.
Нейросклеропротеиды можно охарактеризовать как структурно-опорные белки. Основные представители этих белков — нейроколлагены, нейроэластины, нейростромины и др. Они составляют примерно 8-10% от всех простых белков нервной ткани и локализованы в основном в белом веществе головного мозга и в периферической нервной системе.
Сложные белки нервной ткани представлены нуклеопротеидами, липопротеидами, протеолипидами, фосфопротеидами, гликопротеидами и т. д. В мозговой ткани содержатся в значительном количестве еще более сложные надмолекулярные образования, такие, как липонуклеопротеиды, липогликопротеиды, возможно, и липогликонуклеопротеидные комплексы.
Нуклеопротеиды — белки, которые принадлежат либо к дезоксирибонуклеопротеидам (ДНП), либо к рибонуклеопротеидам (РНП). Часть этих белков из мозговой ткани извлекается водой, другая часть — солевыми средами, а третья — 0,1 н. раствором щелочи.
Липопротеиды имеют в своем составе липидные группировки. Они составляют значительную часть водорастворимых белков мозговой ткани. Их липидный компонент состоит в основном из фосфолипидов и холестерина.
Протеолипиды — единственные сложные белки, которые извлекаются органическими растворителями, например, смесью хлороформа и метанола. В отличие от липопротеидов в них липидный компонент преобладает над белковым. Наибольшее количество протеолипидов сосредоточено в миелине, в небольших количествах они входят в состав синаптических мембран и синаптических пузырьков.
Фосфопротеиды — сложные белки, простетической группой которых чаще является фосфатная группа, соединенная по типу сложноэфирной связи с остатком серина. Содержание фосфопротеидов в головном мозге более высокое, чем в других органах и тканях, — около 2% по отношению ко всем сложным белкам мозга. Фосфопротеиды обнаружены в мембранах различных морфологических структур нервной ткани.
Гликопротеиды представляют собой чрезвычайно гетерогенную группу белков. По количеству белка и углеводов, входящих в состав гликопротеидов, их можно разделить на две основные группы. Первая группа — это гликопротеиды, в которых ох 5 до 40% углеводов и их производных; белковая часть состоит преимущественно из альбуминов и глобулинов. В гликопротеидах, составляющих вторую группу, содержится 40-85%. углеводов, часто обнаруживается липидный компонент; по своему составу они могут быть отнесены к гликолипопротеидам.
Ферменты. В мозговой ткани содержится большое количество ферментов, катализирующих обмен углеводов, липидов и белков. Однако до сих пор в кристаллическом виде из ЦНС млекопитающих выделены лишь два фермента — ацетилхолинэстераза и креатинкиназа.
Значительное количество ферментов в мозговой ткани находится в нескольких молекулярных формах (изоферменты): лактатдегидрогеназа, альдолаза, креатинкиназа, гексокиназа, малатдегидрогеназа, глутаматдегидрогеназа, холинэстераза, кислая фосфатаза, моноаминоксидаза и другие.
| Таблица 55. Липидный состав нервной ткани (по Norton, Poduslo, Suzuki, 1966) | |||
| Серое вещество | Белое вещество | Миелин | |
| Общее содержание липидов, % от сухой массы | 32,7 | 54,9 | 70 |
| В процентах к общим липидам | |||
| Холестерин | 22,0 | 27,5 | 27,7 |
| Цереброзиды | 5,4 | 19,8 | 22,7 |
| Ганглиозиды | 1,7 | 5,4 | 3,8 |
| Фосфатидилэтаноламины | 22,7 | 14,9 | 15,6 |
| Фосфатидилхолины | 26,7 | 12,8 | 11,2 |
| Фосфатидилсерины | 8,7 | 7,9 | 4,8 |
| Фосфатидилинозиты | 2,7 | 0,9 | 0,6 |
| Плазмалогены | 8,8 | 11,2 | 12,3 |
| Сфингомиелины | 6,9 | 7,7 | 7,9 |
Среди химических компонентов головного мозга особое место занимают липиды, высокое содержание и специфическая природа которых придают мозговой ткани характерные особенности. В группу липидов головного мозга входят фосфолипиды, холестерин, сфингомиелины, цереброзиды, ганглиозиды и очень небольшое количество нейтрального жира (табл. 55). Кроме того, многие липиды нервной ткани находятся в тесной взаимосвязи с белками, образуя, в частности, сложные системы типа протеолипидов.
В сером веществе головного мозга фосфолипиды составляют более 60% от всех липидов, а в белом веществе — около 40%. Напротив, в белом веществе содержание холестерина, сфингомиелинов и особенно цереброзидов больше, чем в сером веществе.
В мозговой ткани имеются гликоген и глюкоза. Однако по сравнению с другими тканями ткань мозга бедна углеводами. Общее содержание глюкозы в головном мозге разных животных составляет в среднем 1-4 мкмоля на 1 г ткани, а гликогена — 2,5-4,5 мкмоля на 1 г ткани (в расчете на глюкозу). Интересно отметить, что общее содержание гликогена в мозге эмбрионов и новорожденных животных значительно выше, чем в мозге взрослых. Например, у новорожденных мышей в отличие от взрослых особей уровень гликогена в 3 раза выше. По мере роста и дифференцировки мозга концентрация гликогена быстро снижается и остается относительно постоянной у взрослого животного.
В мозговой ткани имеются также промежуточные продукты обмена углеводов: гексозо- и триозофосфаты, молочная, пировиноградная и другие кислоты. В табл. 56 приведены данные о содержании некоторых промежуточных компонентов обмена углеводов в головном мозге крыс.
| Таблица 56. Средние данные о содержании некоторых метаболитов обмена углеводов в головном мозге крыс, (по Bergmeyer, 1970) | |
| Метаболит | Содержание, мкмоль на 1 г сырой массы ткани |
| Глюкозо-6-фосфат | 0,039-0,049 |
| Фруктозо-6-фосфат | 0,017-0,023 |
| Фруктозо-1,6-дифосфат | 0,010-0,017 |
| Фосфодиоксиацетон | 0,024 |
| 3-Фосфоглицериновый альдегид | 0,021-0,046 |
| 3-Фосфоглицерат | 0,085-0,100 |
| 2-Фосфоглицерат | 0,010-0,016 |
| Фосфоенолпируват | 0,035-0,097 |
| Пируват | 0,120-0,190 |
| Лактат | 1,26-1,70 |
Адениновые нуклеотиды и креатинфосфат
Из свободных нуклеотидов в мозговой ткани на долю адениновых нуклеотидов приходится около 84%. Большую часть оставшихся нуклеотидов составляют производные гуанина. В целом количество макроэргических соединений в нервной ткани невелико. Так, в головном мозге крыс содержание нуклеотидов и креатинфосфата в среднем составляет (в мкмоль на 1 г сырой массы): АТФ-2,30-2,90; АДФ-0,30-0,50; АМФ-0,03-0,05; ГТФ-0,20-0,30; ГДФ-0,15-0,20; УТФ-0,17-0,25; креатинфосфат — 3,50-4,75. Распределение основных макроэргическил соединений примерно одинаково во всех отделах мозга.
Содержание циклических нуклеотидов (цАМФ и цГМФ) в головном мозге значительно выше, чем во многих других тканях. Уровень цАМФ в мозге составляет в среднем 1-2, а цГМФ-до 0,2 нмоль на 1 г ткани. Для мозга характерна также и высокая активность ферментов метаболизма циклических нуклеотидов. Большинство исследователей считают, что циклические нуклеотиды участвуют в синаптической передаче.
Na, К, Си, Fe, Са, Mg и Мn распределены в головном мозге относительно равномерно между серым и белым веществом. Содержание же фосфора в белом веществе выше, чем в сером.
В табл. 57 представлены средние данные о содержании основных минеральных компонентов в головном мозге и биожидкостях организма.
Как видно из данных, приведенных в табл. 59, концентрация ионов калия, натрия, а также хлора в мозге резко отличается от концентрации их в жидкостях тела.
Количественное соотношение неорганических анионов и катионов в мозговой ткани свидетельствует о дефиците анионов. Расчет показывает, что для покрытия дефицита анионов потребовалось бы в 2 раза больше белков, чем их имеется в мозговой ткани. Принято считать, что остающийся дефицит анионов покрывается за счет липидов. Вполне возможно, что участие липидов в ионном балансе — одна из функций липидов в деятельности головного мозга.
ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА НЕРВНОЙ ТКАНИ
На долю головного мозга приходится 2-3% от массы тела. В то же время потребление кислорода головным мозгом в состоянии физического покоя достигает 20-25% от общего потребления его всем организмом, а у детей в возрасте до 4 лет мозг потребляет даже 50% кислорода, утилизируемого всем организмом.
О размерах потребления головным мозгом из протекающей крови различных веществ, в том числе и кислорода, можно судить по артериовенозной разнице. Установлено, что во время прохождения через мозг кровь теряет около 8 об.% кислорода. В 1 мин в расчете на 100 г мозговой ткани протекает (проходит) 53-54 мл крови. Следовательно, 100 г мозга потребляют в 1 мин 3,7 мл кислорода, а весь головной мозг (1500 г) — 55,5 мл кислорода. В целом потребление кислорода тканями взрослого человека в состоянии покоя составляет 200-240 мл/мин.
Газообмен мозга значительно выше, чем газообмен других тканей, в частности, он превышает газообмен мышечной ткани почти в 20 раз.
Интенсивность дыхания для различных областей головного мозга неодинакова. Например, интенсивность дыхания белого вещества в 2 раза ниже, чем серого (правда, в белом веществе меньше клеток). Особенно интенсивно расходуют кислород клетки коры мозга и мозжечка.
Поглощение кислорода головным мозгом значительно уменьшается при наркозе. Напротив, интенсивность дыхания мозга возрастает при увеличении функциональной активности.
Основным субстратом дыхания мозговой ткани является глюкоза. Об этом, в частности, свидетельствует дыхательный коэффициент ткани головного мозга человека, который близок к единице: CO2 / O2 = 0,99 ± 0,03. При окислении углеводов в тканях дыхательный коэффициент равен 1.
В 1 мин 100 г ткани мозга человека потребляют в среднем 5 мг глюкозы. Подсчитано, что более 90% утилизируемой глюкозы в ткани мозга окисляется до СО2 и Н20 при участии цикла трикарбоновых кислот. В физиологических условиях роль пентозофосфатного пути окисления глюкозы в мозговой ткани невелика. Однако этот путь окисления глюкозы присущ всем клеткам головного мозга. Образующаяся в процессе пентозного цикла восстановленная форма НАДФ (НАДФН2) используется на синтез жирных кислот и стероидов.
Интересно отметить, что в расчете на всю массу головного мозга содержание глюкозы в нем составляет около 750 мг. За 1 мин тканью мозга окисляется 75 мг глюкозы. Следовательно, количество глюкозы, имеющееся в ткани головного мозга, могло бы быть достаточным лишь на 10 мин жизни человека. Данный расчет, а также величина артериовенозной разницы по глюкозе доказывают, что основным субстратом дыхания головного мозга является глюкоза крови. По-видимому, глюкоза легко диффундирует из крови в ткань головного мозга (содержание глюкозы в мозговой ткани 0,05%, а в артериальной крови — 4,44 ммоль/л, или 80 мг/100 мл).
Между глюкозой и гликогеном мозговой ткани имеется тесная связь, выражающаяся в том, что при недостаточном поступлении глюкозы из крови гликоген головного мозга является источником глюкозы, а глюкоза при ее избытке — исходным материалом для синтеза гликогена. Распад гликогена в мозговой ткани происходит путем фосфоролиза с участием системы цАМФ. Однако в целом же использование гликогена в мозге по сравнению с глюкозой не играет существенной роли в энергетическом отношении, так как содержание гликогена в головном мозге невелико.
Наряду с аэробным метаболизмом углеводов мозговая ткань способна к довольно интенсивному анаэробному гликолизу. Значение этого явления пока недостаточно ясно, ибо гликолиз как источник энергии ни в коей мере не может сравниться с тканевым дыханием в головном мозге.
Интенсивность обновления богатых энергией фосфорных соединений в головном мозге очень велика. Именно этим можно объяснить тот факт, что содержание АТФ и креатинфосфата в мозговой ткани характеризуется значительным постоянством. При прекращении доступа кислорода мозг может «просуществовать» немногим более минуты за счет резерва лабильных фосфатов. Прекращение доступа кислорода даже на 10-15 с нарушает энергетику нервных клеток, что в целостном организме выражается наступлением обморочного состояния. По-видимому, при кислородном голодании мозг может очень недолго получать энергию за счет процессов гликолиза.
Установлено, что при инсулярной коме содержание глюкозы в крови может снижаться до 1 ммоль/л, потребление кислорода мозгом в этих условиях не более 1,9 мл/100 г·мин. В норме концентрация глюкозы в крови 3,3-5,0 ммоль/л, а мозг потребляет 3,4-3,7 мл O2/100 г·мин. При инсулярной коме нарушаются процессы окислительного фосфорилирования в мозговой ткани, снижается концентрация АТФ и происходит изменение функций мозга.
Возбуждение и наркоз быстро сказываются на обмене лабильных фосфатов. В состоянии наркоза наблюдается угнетение дыхания; содержание АТФ и креатинфосфата повышено, а уровень неорганического фосфата снижен. Следовательно, сокращается потребление мозгом соединений, богатых энергией.
Напротив, при раздражении интенсивность дыхания усиливается в 2-4 раза; уровень АТФ и креатинфосфата снижается, а количество неорганического фосфата увеличивается. Эти изменения наступают независимо от того, каким образом произошло стимулирование нервных процессов, а именно: путем электрического раздражения или химическим путем.
Общее содержание аминокислот в ткани мозга человека в 8 раз превышает концентрацию их в крови. Аминокислотный состав мозга отличается определенной специфичностью. Так, концентрация свободной глутаминовой кислоты в мозге выше, чем в любом другом органе млекопитающих (10 мкмоль/г). На долю глутаминовой кислоты вместе с ее амидом глутамином и трипептидом глутатионом приходится более 50% α-аминоазота головного мозга. Кроме необычного количества глутаминовой кислоты, в мозге содержится ряд свободных аминокислот, которые лишь в незначительных количествах обнаруживаются в других тканях млекопитающих. Это γ-аминомасляная кислота, ацетиласпарагиновая кислота и цистатионин. Последний обнаружен только в мозге человека, где он образуется в результате взаимодействия серина и гомоцистеина.
Известно, что обмен аминокислот в мозговой ткани протекает в разных направлениях. Прежде всего пул свободных аминокислот используется как источник «сырья» для синтеза белков и биологически активных аминов. Одна из функций дикарбоновых аминокислот в головном мозге — связывание аммиака, освобождающегося при возбуждении нервных клеток.
Установлено, что белки в головном мозге находятся в состоянии активного обновления, о чем свидетельствует быстрое включение радиоактивных аминокислот в молекулы белков. Однако в разных отделах головного мозга скорость синтеза и распада белковых молекул неодинакова. Белки серого вещества больших полушарий и белки мозжечка отличаются особенно большой скоростью обновления. Участки головного мозга, богатые проводниковыми структурами — аксонами (белое вещество головного мозга), имеют меньшую скорость синтеза и распада белковых молекул.
При различных функциональных состояниях ЦНС наступают изменения в интенсивности обновления белков. Так, при действии на организм животных возбуждающих агентов (фармакологические средства и электрический ток) в головном мозге усиливается интенсивность обмена белков. Напротив, под влиянием наркоза скорость распада и синтеза белков снижается.
Возбуждение нервной системы сопровождается повышением содержания аммиака в нервной ткани. Это явление наблюдается, как при раздражении периферических нервов, так и при раздражении мозга. Считают, что образование аммиака при возбуждении в первую очередь происходит за счет дезаминирования адениловой кислоты.
Аммиак — очень ядовитое вещество, особенно для нервной системы. Особую роль в устранении аммиака играет глутаминовая кислота. Она способна связывать аммиак с образованием глутамина — безвредного для нервной ткани вещества.
Данная реакция амидирования протекает при участии фермента глутаминсинтетазы и требует затраты энергии АТФ. Непосредственный источник глутаминовой кислоты в мозговой ткани — путь восстановительного аминирования α-кетоглутаровой кислоты:
Образование глутаминовой кислоты из α-кетоглутаровой и аммиака является важным механизмом нейтрализации аммиака в ткани мозга.
В мозге путь устранения аммиака за счет синтеза мочевины не играет существенной роли.
Кроме того, глутаминовая кислота образуется и в процессе переаминирования. Активность аспартатаминотрансферазы (ACT) в мозговой ткани значительно выше, чем в печени и особенно в почках.
Наконец, глутаминовая кислота в нервной ткани может декарбоксилироваться с образованием γ-аминомасляной кислоты (ГАМК):
ГАМК в наибольшем количестве содержится в сером веществе головного мозга. В спинном мозге и периферических нервах ее значительно меньше.
На рис. 137 представлены пути обмена глутаминовой кислоты в нервной ткани.
Липиды составляют около половины сухой массы головного мозга. Как уже отмечалось, в нервных клетках серого вещества особенно много фосфолипидов, а в миелиновых оболочках нервных стволов — сфингомиелина. Из фосфолипидов серого вещества мозга наиболее интенсивно обновляются фосфатидилхолины и особенно фосфатидилинозиты. Обмен липидов миелиновых оболочек протекает с небольшой скоростью. Холестерин, цереброзиды и сфингомиелины обновляются очень медленно.
Ткань головного мозга взрослого человека содержит много холестерина (около 25 г). У новорожденных в головном мозге всего 2 г холестерина; количество его резко возрастает в первый год жизни (примерно в 3 раза). При этом биосинтез холестерина происходит в самой мозговой ткани. У взрослых же людей синтез холестерина в головном мозге резко снижается, вплоть до полного прекращения.
ХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ И ПРОВЕДЕНИЯ НЕРВНЫХ ИМПУЛЬСОВ
Каковы же химические основы возникновения и поддержания биоэлектрических потенциалов (потенциалов покоя и действия)? Большинство исследователей придерживаются мнения, что явления электрической поляризации клетки обусловлены неравномерным распределением ионов калия и натрия по обе стороны клеточной мембраны. Мембрана обладает избирательной проницаемостью: большей для ионов калия и значительно меньшей для ионов натрия. Кроме того, в нервных- клетках существует механизм, который поддерживает внутриклеточное содержание натрия на низком уровне вопреки градиенту концентрации. Этот механизм получил название «натриевого насоса».
При определенных условиях резко повышается проницаемость мембраны для ионов натрия.
В состоянии покоя внутренняя сторона клеточной мембраны заряжена электроотрицательно по отношению к наружной поверхности. Объясняется это тем, что количество ионов натрия, выкачиваемых из клетки с помощью «натриевого насоса», не вполне точно уравновешивается поступлением в клетку ионов калия. В связи с этим часть катионов натрия удерживается внутренним слоем противоионов (анионов) на наружной поверхности клеточной мембраны.
При возбуждении, вызванном тем или иным агентом, селективно изменяется проницаемость мембраны нервной клетки (аксона): увеличивается избирательно для ионов натрия (примерно в 500 раз) и остается без изменения для ионов калия. В результате ионы натрия устремляются внутрь клетки. Компенсирующий поток ионов калия, направляющийся наружу из клетки, несколько запаздывает. Это приводит к возникновению отрицательного заряда на наружной поверхности клеточной мембраны. Внутренняя поверхность мембраны приобретает положительный заpяд; происходит перезарядка клеточной мембраны (в частности, мембраны аксона, т. е. нервного волокна) и возникает потенциал действия, или спайк. Продолжительность спайка не превышает 1 мс. Он имеет восходящую фазу, пик и нисходящую фазу. Нисходящая фаза (падение потенциала) связана с нарастающим преобладанием выхода ионов калия над поступлением ионов натрия — мембранный потенциал возвращается к норме. После проведения импульса в клетке восстанавливается состояние покоя. В этот период ионы натрия, вошедшие в нейрон при возбуждении, заменяются на ионы калия. Этот переход происходит против градиента концентрации, так как ионов натрия во внешней среде, окружающей нейроны, намного больше, чем в клетке после момента ее возбуждения. Переход ионов натрия против градиента концентрации, как уже отмечалось, осуществляется с помощью натриевого насоса, для работы которого необходима энергия АТФ. В конце концов все это приводит к восстановлению исходной концентрации катионов калия и натрия внутри клетки (аксона), и нерв готов для получения следующего импульса возбуждения.
Другим не менее важным процессом для нервной ткани является передача нервного импульса от одной нервной клетки к другой или воздействие на клетки эффекторного органа.
Роль медиаторов в передаче нервных импульсов
В мозге есть миллиарды нейронов, общающихся друг с другом посредством медиаторов.
Химическое вещество можно отнести к числу медиаторов лишь в том случае, если оно удовлетворяет ряду критериев. В нервных волокнах должны содержаться ферменты, необходимые для синтеза этого вещества. При раздражении нервов это вещество должно выделяться, реагировать со специфическим рецептором на постсинаптической клетке и вызывать биологическую реакцию. Должны существовать механизмы, быстро прекращающие действие этого химического вещества.
Всем этим критериям удовлетворяют два вещества — ацетилхолин и норадреналин. Содержащие их нервы называют соответственно холинергическими и адренергическими. В соответствии с этим все эфферентные системы делят на холинореактивные и адренореактивные.
Ряд других химических веществ удовлетворяет многим, но не всем перечисленным критериям. К таким медиаторам относятся дофамин, адреналин, серотонин, октопамин, гистамин, γ-аминомасляная кислота и др.
Обширная группа холинореактивных систем весьма неоднородна как в структурном, так и в функциональном отношении. Объединяют эти системы медиатор — ацетилхолин — и общая схема строения синапса.
Ацетилхолин представляет собой сложный эфир уксусной кислоты и холина. Он синтезируется в нервной клетке из холина и активной формы ацетата — ацетилкоэнзима А при помощи специального фермента холинацетилтрансферазы (холинацетилазы):
Синапс можно представить себе как узкое пространство — щель, ограниченное с одной стороны пресинаптической, с другой — постсинаптической мембраной (рис. 138). Пресинаптическая мембрана состоит из внутреннего слоя, принадлежащего цитоплазме нервного окончания, и наружного слоя, образованного нейроглией. Мембрана в некоторых местах утолщена и уплотнена, в других — истончена и имеет отверстия, с помощью которых цитоплазма аксона может сообщаться с синаптическим пространством. Постсинаптическая мембрана менее плотная, не имеет отверстий. Подобным образом построены и нервно-мышечные синапсы, но они имеют более сложное строение мембранного комплекса.
В общих чертах картину участия ацетилхолина в осуществлении передачи нервного взбуждения можно представить следующим образом. В синаптических нервных окончаниях имеются пузырьки (везикулы) диаметром 30-80 нм, которые содержат нейромедиаторы. Эти пузырьки покрыты оболочкой, которая образована белком клатрином (отн. мол. м. 180000). В холинергических синапсах каждый пузырек диаметром 80 нм содержит
40 000 молекул ацетилхолина. При возбуждении высвобождение медиатора идет «квантами», т. е. путем полного опорожнения каждого отдельного пузырька. В нормальных условиях под влиянием сильного импульса выделяется примерно 100-200 квантов медиатора — количество, достаточное для инициирования потенциала действия в постсинаптическом нейроне. Происходит это, по-видимому, так: деполяризация мембраны синаптических окончаний вызывает быстрый ток ионов кальция в клетку. Временное увеличение внутриклеточной концентрации ионов кальция стимулирует слияние мембраны синаптических пузырьков с плазматической мембраной и таким образом запускает процесс высвобождения их содержимого. Для выброса содержимого одного пузырька требуется примерно четыре иона кальция. Выделенный в синаптическую щель ацетилхолин вступает во взаимодействие с белком-хеморецептором, входящим в состав постсинаптической мембраны. В результате изменяется проницаемость мембраны — резко увеличивается ее пропускная способность для ионов натрия. Взаимодействие между рецептором и медиатором запускает ряд реакций, заставляющих постсинаптическую нервную клетку или эффекторную клетку выполнять свою специфическую функцию. После выделения медиатора должна наступить фаза его быстрой инактивации или удаления, чтобы подготовить синапс к восприятию нового импульса. В холинергических синапсах это происходит двумя путями. Прежде всего ацетилхолин подвергается ферментативному гидролизу. Второй путь — это энергозависимый активный транспорт ацетилхолина в нейрон, где он накапливается для последующего повторного использования.
Гидролитический распад ацетилхолина на уксусную кислоту и холин катализируется ферментом, который получил название ацетилхолинэстеразы:
| В большинстве отделов головного мозга гидролиз ацетилхолина осуществляется ацетилхолинэстеразой (истинной холинэстеразой, которая гидролизует ацетилхолин быстрее, чем иные эфиры холина). В нервной ткани существуют и другие эстеразы, которые способны гидролизовать ацетилхолин, но значительно медленнее, чем, например, бутирилхолин. Эти эстеразы называются холинэстеразой (или псевдохолинэстеразой). К числу холинергических систем относятся моторные нейроны, образующие нервно-мышечные соединения, все преганглионарные нейроны автономной нервной системы и постганглионарные нейроны парасимпатической нервной системы. Большое количество холинергических симпатических областей обнаружено также в головном мозге. В зависимости от чувствительности к той или иной группе химических соединений холинергические нейроны делятся ка «мускариновые» (активируемые мускарином) и «никотиновые» (активируемые никотином). Мускариновые рецепторы ацетилхолина, имеющиеся во многих нейронах автономной системы, специфически блокируются атропином. Никотиновые синапсы присутствуют в ганглиях и скелетных мышцах. Их ингибиторами являются кураре и активный компонент этого яда — D-тубокурарин. |
Необходимо подчеркнуть, что в адренореактивной системе существует два вида рецепторов для норадреналина: α- и β-адренергические рецепторы. Эти рецепторы можно отличить друг от друга по специфическим реакциям, которые они вызывают, а также по тем специфическим агентам, которые способны блокировать данные реакции.
β-Адренергические рецепторы включают эфферентную клетку с помощью аденозин-3′,5′-монофосфата, или цАМФ — универсального «второго посредника» между гормонами и различными функциями клеток, на которые воздействуют гормоны.
Установлено, что как только β-адренергический рецептор (расположенный на наружной поверхности мембраны эффекторной клетки) начнет взаимодействовать с норадреналином, на внутренней поверхности клеточной мембраны активируется фермент аденилатциклаза. Затем в клетке аденилатциклаза превращает АТФ в цАМФ; последний в свою очередь способен оказывать влияние на метаболизм клетки. Этот сложный ряд последовательных реакций может быть заблокирован пропранололом — веществом, препятствующим связыванию норадреналина с β-адренергическим рецептором. Существует мнение, что β-адренергический рецептор есть не что иное, как рецепторная субъединица аденилатциклазы.
Известно, чтo в метаболизме катехоламиновых медиаторов особая роль принадлежит ферменту моноаминоксидазе (МАО). Этот фермент удаляет аминогруппу (-NH2) у норадреналина, серотонина, дофамина и адреналина, тем самым инактивируя упомянутые медиаторы. Однако в последние годы было показано, что, помимо ферментативного превращения, существует и другой механизм быстрой инактивации, точнее удаления, медиаторов. Оказалось, что норадреналин быстро исчезает из синаптической щели в результате вторичного поглощения симпатическими нервами; вновь оказавшись в нервном волокне, медиатор, естестаенно, не может воздействовать на постсинаптические клетки. Конкретный механизм этого явления пока не вполне ясен.
Адренергическая и холинергическая системы головного мозга тесно взаимодействуют с другими системами мозга, в частности с серотонической системой. В основном серотонинсодержащие нейроны сосредоточены в ядрах мозгового ствола. Нейромедиаторная роль серотонина осуществляется в результате взаимодействия серотонина со специфическими серотонинергическими рецепторами.
Исследования, проведенные с ингибитором синтеза серотонина — п-хлорфенилаланином, а также с другими ингибиторами, дают основания считать, что серотонин влияет на процессы сна. Выявлено также, что торможение кортикостероидами секреторной активности гипофиза оказывается менее эффективным у тех животных, мозг которых беднее серотонином.
Важным нейромедиатором, выполняющим тормозные функции, является γ-аминомасляная кислота (ГАМК). Количество ГАМК в головном мозге во много раз выше, чем других нейромедиаторов. Так, в гипоталамусе суммарное содержание ацетилхолина, норадреналина, дофамина и серотонина не превышает 10 мкг/г, в то время как ГАМК в этом отделе головного мозга более 600 мкг/г.
В настоящее время в терапевтической практике применяется большое количество лекарственных средств, которые действуют через систему медиаторов. Многие лекарственные вещества, успешно применяемые при лечении гипертонии, влияют на накопление и выделение адренергических медиаторов. Например, резерпин — понижающее артериальное давление средство, специфически тормозит процесс переноса катехоламинов в специальные гранулы нейронов и тем самым делает эти амины доступными действию эндогенной МАО.
Гипотензивные лекарственные препараты, такие, как α-метилдофа, под действием содержащихся в нервной клетке (аксоне) ферментов превращаются в вещества, напоминающие по своему строению норадреналин. Это «ложные» медиаторы накапливаются и выделяются вместе с естественными медиаторами, разбавляя их и тем самым снижая их эффект.
Многие антидепрессанты (вещества, снимающие депрессию) увеличивают содержание катехоламинов в синаптической щели, т. е. количество медиатора для стимулирования рецептора возрастает. К таким веществам, в частности, относятся имипрамин (блокирует поглощение норадреналина нервными волокнами), амфетамин (одновременно способствует выделению норадреналина и блокирует его поглощение), ингибиторы МАО (подавляют метаболизм катехоламинов) и др. В связи с этим возникла катехоламиновая гипотеза депрессивных состояний, согласно которой психическая депрессия связана с недостатком катехоламинов в мозге.
В начале 50-х годов фармакологи выяснили, что известный галлюциноген — диэтиламин лизергиновой кислоты (ЛСД) не только сходен по химическому строению с серотонином, но и нейтрализует некоторые его фармакологические эффекты (блокируя рецепторы серотонина). Поэтому было высказано предположение, что нарушение обмена серотонина может быть причиной возникновения особых психических заболеваний.
Считают, что такие антипсихотические средства, как аминазин (хлорпромазин) и галоперидол, усиливая синтез катехоламинов, способны блокировать дофаминовые рецепторы в мозге.
ПЕПТИДЫ И БОЛЕВЫЕ РЕАКЦИИ
В 70-х годах в головном мозге различных позвоночных животных были обнаружены специфические рецепторы морфина. Эти рецепторы сосредоточены на синаптических мембранах, наиболее богата ими лимбическая система, от которой зависит эмоциональный ответ. В дальнейшем из мозговой ткани выделили эндогенные пептиды, имитирующие при инъекциях различные эффекты морфина. Эти пептиды, обладающие способностью специфически связываться с опиатными рецепторами, получили название эндорфинов и энкефалинов.
Оказалось, что пептиды с морфиноподобной активностью являются производными β-липотропного гормона гипофиза. Установлено, что β-эндорфин представляет собой фрагмент β-липотропина с 61-го по 91-й, γ-эндорфин- с 61-го по 77-й и α-эндорфин — с 61-го по 76-й аминокислотный остаток.
Энкефалины — также фрагменты β-липотропина, но они значительно меньше, чем эндорфины. Энкефалины являются пентапептидами. Наиболее изучены два пентапептида: метионинэнкефалин (Тир-Гли-Гли-Фен-Мет) и лейцинэнкефалин (Тир-Гли-Гли-Фен-Лей). Содержание метионинэнкефалинов в головном мозге в 4 раза превышает содержание лейцинэнкефалинов.
Обший объем спинномозговой жидкости (ликвора) в норме у взрослого человека составляет около 125 мл, который каждые 3-4 ч обновляется. Ликвор рассматривают иногда как первичный транссудат или ультрафильтрат плазмы. Состав спинномозговой жидкости существенно отличается от состава плазмы крови, что и позволяет приписывать сосудистому эндотелию в нервной системе главную роль в осуществлении барьерной функции. Вода в ликворе составляет 99%, на долю плотного остатка приходится около 1%. Химический состав ликвора представлен в табл. 58.
| Таблица 58. Химический состав спинномозговой жидкости | |
| Компоненты | Содержание |
| Белки | 0,15-0,40 г/л |
| Альбумины/глобулины | 4:1 |
| Остаточный азот: | 8,57-14,28 ммоль/л |
| аминокислот | 1,14-1,93 ммоль/л |
| мочевины | 2,86-7,14 ммоль/л |
| Глюкоза | 2,50-4,16 ммоль/л |
| Молочная кислота | 1,67 ммоль/л |
| Холестерин | 2,62-5,20 ммоль/л |
| Нейтральные жиры | Следы |
| Лецитин | Следы |
| Na + | 146 ммоль/л |
| К + | 3,5-4,0 ммоль/л |
| Са 2+ | 1,5 ммоль/л |
| Сl — | 125 ммоль/л |
| НСО — 3 | 25 ммоль/л |
Содержание белка в ликворе незначительно (0,15-0,40 г/л), причем отношение альбумины/глобулины равно 4; липидов в сотни раз меньше, чем в плазме крови. Возможно, что липидов плазмы крови в ликворе вообще нет. Общее содержание низкомолекулярных азотсодержащих веществ, особенно аминокислот, в 2-2,5 раза ниже, чем в крови. В ткани мозга, как уже отмечалось, количество свободных аминокислот высоко и превышает во много раз концентрацию их в крови и тем более в ликворе. Установлено, что некоторые аминокислоты (например, глутаминовая кислота) почти не проникают через гематоэнцефалический барьер. В то же время амиды аминокислот (в частности, глутамин) легко преодолевают этот барьер. Содержание глюкозы в спинномозговой жидкости относительно велико (2,50-4,16 ммоль/л), но несколько меньше, чем в крови, причем концентрация глюкозы в ликворе может повышаться или снижаться в зависимости от изменений содержания глюкозы в крови.
По содержанию натрия и калия ликвор практически не отличается от плазмы крови. Кальция в спинномозговой жидкости почти в 2 раза меньше, чем в плазме крови. Содержание хлора заметно выше, а концентрация ионов бикарбоната несколько ниже в ликворе, чем в плазме. Таким образом, минеральный состав спинномозговой жидкости также имеет характерные особенности по сравнению с таковым в плазме крови. Все это дает основание считать, что проникновение веществ через мембрану сосудистого эндотелия нервной системы — активный биохимический процесс. Источниками энергии для активного транспорта служат процесс аэробного окисления глюкозы и лишь в незначительной степени гликолиз.
Исследование спинномозговой жидкости при патологических состояниях имеет важное клиническое значение. Установлено, что при остром гнойном менингите содержание белка в ликворе может резко повышаться (5-20 г/л) по сравнению с нормой (0,15-0,40 г/л). Концентрация глюкозы в ликворе также существенно изменяется. Гипогликорахия (снижение содержания сахара в ликворе) характерна для менингита, тогда как гипергликорахия- (повышение содержания сахара в спинномозговой жидкости) наблюдается при энцефалитах, диабете и т. д. Характерно снижение концентрации хлора в ликворе при менингитах и повышение содержания его при энцефалитах. Показано также, что при менингитах, инсультах, опухолях мозга, травмах в спинномозговой жидкости повышается активность аспартатаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы и ряда других ферментов.