Депонирование лекарственных средств в тканях

Распределение и депонирование лекарственных веществ

Распределение— процесс поступления ЛС из кровеносного русла в органы и ткани. Распределение неравномерно для полярных гидрофильных веществ. Препятствием для них являются барьеры, которые мешают переходу из крови в ткани и из тканей в кровь чужеродных веществ. Вот некоторые из них:

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в ткани мозга. Это связано с тем, что в капиллярах сосудов мозга нет промежутков между клетками, отсутствует фильтрация. При воспалении мозговых оболочек проницаемость ГЭБ повышается. Например, пенициллин при пневмонии не проникает, а при менингите — проникает через ГЭБ. Кофеин и эуфиллин увеличивают проникновение пенициллинов через ГЭБ, а это очень важно при лечении менингитов. Липофильные неполярные вещества через ГЭБ проникают путем пассивной диффузии.

Гематоофтальмический барьерпрепятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в ткани глаз.

Плацентарный барьерво время беременности препятствует проникновению гидрофильных и полярных веществ из организма матери в организм плода.

Гематоартикулярный барьер — между кровью и синовиальной жидкостью.

Гематотестикулярный барьер — между кровью и сперматогенным эпителием яичка.

Аэрогематический барьер — между кровью и воздухом, в альвеолах.

Объём распределения (Vр) — важный фармакокинетический параметр, характеризует распределение препарата в организме. Vр равен отношению общего содержания вещества в организме (ОСО) к его концентрации (С) в плазме крови и часто не соответствует никакому реальному объему. Vр= ОСО / С.Объем распределения отражает долю вещества, содержащегося во внесосудистом пространстве.

Таблица3. Объем распределения некоторых веществ

Для пациента, массой 70 кг	Препарат	Концентрация в плазме	Объем распределения	Примечания
§ объем плазмы крови— 3 л § ОЦК (объём циркулирующей крови) — 5,5 л § объём межклеточной жидкости — 12 л § содержание воды в организме — примерно 42 л	дигоксин 500 мкг	0,75 нг/мл	660 л	распределяется преимущественно в миокарде, жировой ткани, концентрация в крови низкая
варфарин 2, 5 мг	3 мкг/мл	9 л	связывается с белками крови на 97–99%.

Депонирование– задержка, накопление препарата в различных тканях. Свободная (фармакологически активная) фракция ЛС, поступает в ткани и органы-мишени, в которых связывается с рецепторами, оказывая тем самым фармакологический эффект. Вещество в депо – это запас, оно не выводится и не оказывает действия. По мере выведения из организма активной фракции препарат из депо поступает в плазму крови и оказывает фармакологическое действие.

Липофильные вещества могут депонироваться в жировой ткани. Так, гипотензивный препарат эналаприл, из- за депонирования в жировой ткани, слабее действует при ожирении .

Антибиотики группы тетрациклина депонируются в костной ткани. Их не рекомендуют назначать детям до восьми лет, так как при этом нарушается формирование скелета.

Многие лекарственные средства находится в крови в виде комплексов с белками крови. При совместном использовании двух веществ, обладающих высоким сродством к белкам крови, они могут вступать в конкурентный антагонизм за связь с белком, в результате чего активная фракция одного из них резко возрастает, а его фармакологическое действие усиливается.

1.3. Депонирование лекарственных веществ

При распределении в организме некоторые ЛВ могут задерживать- ся и накапливаться в различных тканях. Происходит это в основном вследствие обратимого связывания ЛВ с белками, фосфолипидами и нуклеопротеинами клеток. Этот процесс носит название депони- р о в а н и е . Вещества могут депонироваться в различных тканях, что отчасти зависит от физико-химических свойств ЛВ. В соедини- тельной ткани могут накапливаться полярные соединения, жиро-

Читайте также: Основы гистологии определение понятия ткани классификация характеристика

вая ткань — основное место депонирования липофильных веществ. Концентрация вещества в месте его депонирования (в депо) может быть очень высокой. Так, концентрации противомалярийного средс- тва хлорохина в печени, где он избирательно накапливается, в 1000 раз превышают его концентрации в плазме крови.

Некоторые вещества, избирательно накапливаясь в определенных органах и тканях, оказывают там специфическое действие. Например, йод, необходимый для синтеза тиреоидных горомонов, концентриру- ется в щитовидной железе, а фтор, принимающий участие в формировании костной ткани, накапливается в костях и зубах.

Депонирование некоторых ЛВ может привести к развитию побочных эффектов. Тетрациклины, связываясь с кальцием, накапливаются в кос- тной ткани, в том числе в зубах, что может привести к нарушению формирования скелета при внутриутробном развитии плода и пигментации и повреждению зубов у маленьких детей. Поэтому назначение тетрацик-линов противопоказано беременным женщинам и детям до 8 лет.

Однако действие большинства ЛВ развивается не в местах их депо- нирования. Из депо вещества постепенно высвобождаются в кровь и распределяются в другие органы и ткани, достигая места своего действия. При этом депонирование может привести или к удлине- нию (пролонгированию) действия препарата, или к возникновению эффекта последействия. Эффект последействия возникает, например, при введении средства для внутривенного наркоза тиопентала натрия, высоколипофильного соединения, в большом количестве накаплива- ющегося в жировой ткани. Сразу после введения тиопентал распреде- ляется в головной мозг и вызывает непродолжительный наркоз (около 15 мин), после прекращения которого развивается посленаркозный сон (в течение 2-3 ч), связанный с центральным действием препарата, высвобождаемого из жирового депо.

Самый распространенный вид депонирования ЛВ — связывание с белками плазмы крови. Слабокислые соединения (нестероидные противовоспалительные средства, сульфаниламиды) связываются в основном с альбуминами, а слабые основания — с α₁-кислым гли- копротеином и другими белками плазмы крови. Некоторые вещества (глюкокортикоиды, препараты железа) избирательно связываются с определенными плазменными белками (транскортином, трансфер-рином).

Связывание ЛВ с белками плазмы крови — обратимый процесс, который может быть представлен следующим образом:

ЛВ + белок ↔ комплекс ЛВ-белок

Комплексы ЛВ-белок не проникают через мембраны клеток и через межклеточные промежутки в эндотелии сосудов (не фильтруются они и в капиллярах почечных клубочков) и поэтому служат своеобразным резервуаром (депо) данного вещества в крови.

Связанные с белками ЛВ не достигают места своего действия и поэтому не проявляют фармакологической активности. Но поскольку это связывание обратимо, часть ЛВ постепенно, по мере снижения концентрации свободного вещества в плазме крови высвобождается из комплекса с белком и оказывает фармакологическое действие. Иногда оно развивается медленнее, чем при применении ЛВ, не связы- вающихся с белками плазмы крови. При связывании с плазменными белками замедляется также проникновение ЛВ в печень и фильтра- ция в почках, что приводит к снижению скорости биотрансформации и выведения ЛВ и, следовательно, к пролонгированию их действия.

Для большинства ЛВ связывание с белками плазмы крови неспе- цифично. Разные ЛВ могут связываться с одними и теми же белками с достаточно высоким аффинитетом, при этом они конкурируют за места связывания на белковых молекулах и могут вытеснять друг друга. В таких случаях большое значение имеет степень связывания веществ с белками при их терапевтических концентрациях в крови. Например, толбутамид (гипогликемическое средство, применяемое при сахарном диабете) приблизительно на 96% связывается с белками плазмы крови, т.е. в свободном (активном) состоянии в крови находится только около 5% вещества. При одновременном назначении сульфаниламидов, также интенсивно связывающихся с белками плазмы крови, происходит быс- трое вытеснение толбутамида из мест связывания, что приводит к значительному повышению концентрации свободного вещества в крови. В результате, как правило, развивается чрезмерное гипогликемическое действие, но менее продолжительное, так как одновременно ускоряется биотрансформация толбутамида и его выведение из организма. Особую опасность представляет одновременное назначение сульфанилами- дов и антикоагулянта варфарина, связывающегося с белками плазмы крови на 99%. Быстрое повышение концентрации свободного варфарина (препарата с малой широтой терапевтического действия) может привести к резкому снижению свертываемости крови и кровотечениям.

Читайте также: Как покрасить кресло из ткани

Вытеснение из связи с белками не приводит к клинически значи- мому изменению концентрации свободного вещества в крови, если

ЛВ связывается с белками менее чем на 90%. Значение имеют также другие факторы, такие как медленное вытеснение вещества, депони- рование вещества в тканях, что уменьшает концентрацию свободного ЛВ в крови и, следовательно, устраняет причину его токсического действия. Поэтому лишь вытеснение немногих ЛВ из связи с белками плазмы крови приводит к клинически значимым последствиям.

Распределение и депонирование лекарственных веществ

Гематоартикулярный барьер — между кровью и синовиальной жидкостью.

Гематотестикулярный барьер — между кровью и сперматогенным эпителием яичка.

Аэрогематический барьер — между кровью и воздухом, в альвеолах.

Таблица3. Объем распределения некоторых веществ

Для пациента, массой 70 кг	Препарат	Концентрация в плазме	Объем распределения	Примечания
§ объем плазмы крови— 3 л § ОЦК (объём циркулирующей крови) — 5,5 л § объём межклеточной жидкости — 12 л § содержание воды в организме — примерно 42 л	дигоксин 500 мкг	0,75 нг/мл	660 л	распределяется преимущественно в миокарде, жировой ткани, концентрация в крови низкая
варфарин 2, 5 мг	3 мкг/мл	9 л	связывается с белками крови на 97–99%.

Читайте также: Уход за обуви из ткани

19. Распределение и депонирование лекарств в организме.

После адсорбции вещества попадают в кровь, а затем в разные органы и ткани. Большинство лекарственных средств распределяется неравномерно. Существенное влияние на характер распределения оказывают биологические барьеры, которые встречаются на пути их распространения. К ним относятся стенка капилляров, клеточные мембраны, гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Через стенку капилляров, имеющую характер пористой мембраны, большинство лекарств проходит легко.

Затруднено прохождение многих лекарств через гематэнцефалический барьер. Эндотелий капилляров мозга не имеет пор. Также в них практически отсутствует пиноцитоз. При патологических состояниях проницаемость гематэнцефалического барьера повышается.

В некоторой степени распределение зависит от сродства препаратов к тем или иным тканям. Также имеет значение интенсивность кровоснабжения органа или ткани. Следует учитывать, что значительные количества вещества могут накапливаться на пути их выведения.

Лекарственные средства, циркулирующие в организме, частично связываются, образуя внеклеточные и клеточные депо. К экстрацеллюлярным депо могут быть отнесены белки плазмы (особенно, альбумины).

Вещества могут накапливаться в соединительной ткани, в костной ткани. Некоторые препараты в больших количествах обнаруживаются в клеточных депо. Жировые депо представляют собой особый интерес, т.к. в них могут задерживаться липофильные соединения (например, некоторые средства для наркоза).

Депонируются лекарственные средства, как правило, за счёт обратимых связей. Продолжительность их нахождения в тканевых депо варьирует в широких пределах.

Объем распределения вещества (кажущийсяобъем распределения) – объ-ем жидкости, в котором должно распределиться вещество для создания концентрации, равной концентрации, создаваемой им в плазме крови при внутривенном введении и мгновенном распределении по организму

20. Основные пути метаболизма лекарств (биотрансформация).

Выделяют два основных вида превращения лекарственных препаратов – метаболическая трансформация и конъюгация.

1. Метаболическая трансформация– это превращение веществ за счёт окисления, восстановления и гидролиза.

Окисление – происходит за счёт микросомальных оксидаз смешанного действия при участии НАДФ, кислорода и цитохрома Р-450 (имизин, эфедрин, аминазин).

Восстановление– происходит под влиянием нитроредуктазы и азоредуктазы (хлоралгидрат, левомицетин).

Гидролиз – с участием эстераз, карбоксилэстераз и др. (новокаинамид, салициламид).

2. Конъюгация– это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений (метилирование, ацетилирование, взаимодействие с глюкуроновой кислотой, сульфатами, глутатионом).

Конъюгация может быть единственным путем превращения веществ, либо она следует за метаболической трансформацией.

В результате метаболической трансформации и конъюгации лекарственные средства обычно теряют свою биологическую активность. Таким образом, эти процессы лимитируют во времени действие веществ.

Свежие записи
- Балкон в многоквартирном доме: является ли он общедомовым имуществом?
- Штраф за остекление балкона в 2022: что это и как избежать наказания
- Штраф за мусор с балкона: сколько заплатить за выбрасывание окурков
- Оформление балконного окна: выбираем шторы из органзы
- Как выбрать идеальные шторы для маленькой кухни с балконом