Действие инсулина на клетки-мишени начинается после его связывания со специфическими димерными мембранными рецепторами (рис. 6.22), при этом внутриклеточный домен рецептора обладает тирозинкиназной активностью. Инсулин-рецепторный комплекс не только передает сигнал внутрь клетки, но и частично путем эндоцитоза поступит внутрь клетки к лизо-сомам. Под влиянием лизосомальной протеазы инсулин отщепляется от рецептора, при этом последний либо разрушается, либо возвращается к мембране и вновь встраивается в нее. Многократное перемещение рецептора от мембраны к лизосомам и обратно к мембране носит название рециклизация рецептора. Процесс рециклизации важен для регуляции колич-ства инсулиновых рецепторов, в частности обеспечения обратной зависимости между концентрацией инсулина и количеством мембранных рецепторов к нему.
Образование инсулин-рецепторного комплекса активирует тирозинкиназу, запускающую процессы фосфорилирования внутриклеточных белков. Происходящее при этом аутофосфорилирование рецептора ведет к усилению первичного сигнала. Инсулин-рецепторный комплекс вызывает активирование фосфолипазы С, образование вторичных посредников инозитолтрифосфата и диацилглицерола, активацию протеинкиназы С, ингибирование цАМФ. Участие нескольких систем вторичных посредников объясняет многообразие и различия эффектов инсулина в разных тканях.
Рис. 6.22. Схема механизма действия инсулина на клетку-мишень.
Инсулин оказывает влияние на все виды обмена веществ, способствует анаболическим процессам, увеличивая синтез гликогена, жиров и белков, тормозя эффекты многочисленных контринсулярных гормонов (глюкагона, катехоламинов, глюкокортикоидов и соматотропина). Все эффекты инсулина по скорости их реализации подразделяют на 4 группы: очень быстрые (через несколько секунд) — гиперполяризация мембран клеток (за исключением гепатоцитов), повышение проницаемости для глюкозы, активация Na-K-АТФазы, входа К+ и откачивания Na , подавление Са-насоса и задержка Са2+; быстрые эффекты (в течение нес кольких минут) — активация и торможение различных ферментов, подавляющих катаболизм и усиливающих анаболические процессы; медленные процессы (в течение нескольких часов) — повышенное поглощение амиминокислот, изменение синтеза РНК и белков-ферментов; очень медленные эффекты (от часов до суток) — активация митогенеза и размножения клеток.
Важнейшим эффектом инсулина в организме является увеличение в 20—50 раз транспорта глюкозы через мембраны мышечных и жировых клеток путем облегченной диффузии по градиенту концентрации с помощью чувствительных к гормон) мембранных белковых переносчиков, называемых ГЛЮТ. В мембранах разных видов клеток выявлены 6 типов ГЛЮТ (рис. 6.23), но только один из них — ГЛЮТ-4 — является инсулинозависимым и находится в мембранах клеток скелетных мышц, миокарда, жировой ткани.
Инсулин влияет на угле водный обмен, что проявляется:
1) активацией утилизации глюкозы клетками,
2) усилением процессов фосфорилирования;
3) подавлением распад; и стимуляцией синтеза гликогена;
4) угнетением глюконеогенеза;
5) активацией процессов гликолиза;
6) гипогликемией.
Действие инсулина на белковый обмен состоит в: 1) повышении проницаемости мембран для аминоокислот; 2) усилении синтеза иРНК; 3) активации в печени синтеза aминокислот; 4) повышении синтеза и подавлении распада белка.
Рис. 6.23. Схема транспорта глюкозы через клеточные мембраны. Переносчики имеют общее название ГЛЮТ-1, 2, 3, 4, 5, 6. Только ГЛЮТ-4 является инсулинозависимым.
Основные эффекты инсулина на липидный обмен:
• стимуляция синтеза свободных жирных кислот из глюкозы;
• стимуляция синтеза липопротеиновой липазы в клетках эндотелия сосудов и благодаря этому активация гидролиза связанных с липо-протеинами крови триглицеридов и поступления жирных кислот в клетки жировой ткани;
• стимуляция синтеза триглицеридов;
• подавление распада жира;
• активация окисления кетоновых тел в печени.
Благодаря влиянию на клеточную мембрану инсулин поддерживает высокую внутриклеточную концентрацию ионов калия, что необходимо для обеспечения нормальной в возбудимости клеток.
Широкий спектр метаболических эффектов инсулина в организме свидетельствует о том, что гормон необходим для осуществления функционирования всех тканей, оргаганов и физиологических систем, реализации эмоциональных и поведенческих актов, поддержания гомеостазиса, осуществления механизмов приспособления и защиты организма от неблагоприятных факторов среды.
Недостаток инсулина (относительный дефицит по сравнению с уровнем контринсулярных гормонов, прежде всего глюкагона) приводит к сахарному диабету. Избыток инсулина в крови, например при передозировке, вызывает гипогликемию с резкими нарушениями функций центральной нервной системы, использующей глюкозу как основной источник энергии независимо от инсулина.
Читайте также: Липома мягких тканей у ребенка
Действие инсулина жировую ткань
а) Отсутствие влияния инсулина на поступление и использование глюкозы мозгом. Мозг существенно отличается от прочих тканей организма тем, что инсулин оказывает слабое влияние на поступление и использование глюкозы мозговой тканью. Дело в том, что мембраны клеток мозга проницаемы для глюкозы и могут ее использовать без посредничества инсулина. Клетки мозга отличаются от прочих еще и тем, что используют только глюкозу, а другие виды субстратов, например жиры, — с трудом, поэтому чрезвычайно важно, чтобы уровень глюкозы в крови всегда поддерживался выше критического уровня, что является одной из важнейших функций системы, регулирующей уровень глюкозы в крови.
Если уровень глюкозы падает слишком низко (до 20-50 мг/дл), развивается симптоматика гипогликемического шока, который характеризуется прогрессирующим повышением раздражимости мозга, что ведет к потере сознания, эпилептиформным припадкам и даже коме.
б) Влияние инсулина на обмен углеводов в других клетках. Инсулин увеличивает поступление глюкозы и ее использование в большинстве клеток организма (за исключением, как было отмечено, клеток мозга) подобно тому, как это осуществляется в мышечной ткани. Поступление глюкозы в адипоциты обеспечивает субстрат для образования глицерола части молекулы жира. Таким непрямым путем инсулин осуществляет депонирование жира в этих клетках.
в) Влияние инсулина на метаболизм жиров. Влияния инсулина на обмен жиров обнаруживаются не так отчетливо и быстро, как влияния на обмен углеводов, но отдаленные результаты делают их не менее важными. Особенно драматичны последствия длительного отсутствия инсулина, вызывающего развитие тяжелого атеросклероза, часто ведущего к нарушению сердечной деятельности вследствие патологии сердечно-сосудистой системы и инсультам. Прежде всего обсудим быстрые влияния инсулина на обмен жиров.
Схема инсулин-рецептора. Инсулин связывается с альфа-субъединицей рецептора, что вызывает фосфорилирование бета-субъединицы рецептора.
Это, в свою очередь, индуцирует активность тирозинкиназы. Рецептор тирозинкиназной активности запускает каскад реакций фосфорилирования в клетке, что увеличивает или снижает активность ферментов, включая субстраты инсулин-рецептора, которыми опосредованы влияния глюкозы на метаболизм глюкозы, жиров и белков.
Например, транспортеры глюкозы продвигаются к мембране клетки, облегчая поступление глюкозы в клетку
г) Инсулин обеспечивает синтез и запасание жиров. Инсулин оказывает различные влияния, направленные на запасание жира в жировой ткани. Прежде всего, инсулин повышает использование глюкозы в большинстве тканей, автоматически снижая потребление ими жиров, что функционально обнаруживается как сберегающий жиры эффект. Наряду с этим инсулин обеспечивает синтез жирных кислот. Это действие инсулина особенно демонстративно в случае избыточного потребления углеводов, когда они не могут расходоваться на энергетические нужды и становятся сырьем для синтеза жиров.
Этот синтез практически полностью осуществляется в печени, а затем жирные кислоты транспортируются в виде липопротеинов в жировые ткани, где и хранятся. Перечислим различные факторы, повышающие синтез жирных кислот в печени.
1. Инсулин повышает поступление глюкозы в гепатоциты. После того, как концентрация гликогена в печени достигает 5-6% массы печени, синтез гликогена ингибируется. Продолжающееся поступление глюкозы стимулирует использование ее для синтеза жиров. Прежде всего, глюкоза преобразуется в пируват, а пируват, в свою очередь, — в ацетилкоэнзим А (ацетил-КоА) — субстрат, из которого синтезируются жирные кислоты.
2. Если очень большое количество глюкозы используется на энергетические нужды, в цикле лимонной кислоты образуется избыток цитратов и изоцитратов. Затем эти ионы непосредственно активируют ацетилкоэнзим А-карбоксилазу — фермент, необходимый для карбоксилирования ацетил-КоА и образования малонил-КоА — первой стадии синтеза жирных кислот.
3. Большинство жирных кислот синтезируются в печени и используются для образования триглицеридову именно в таком виде жиры обычно хранятся. Они поступают из печени в кровь в виде липопротеинов. Инсулин активирует липопротеинкиназу в стенке капилляров жировой ткани, которая вновь отщепляет от триглицеридов жирные кислоты, поступающие затем в жировую ткань, где из них синтезируются триглицериды уже для депонирования.
Читайте также: Кабина физиотерапевтическая из ткани с микропроводом с потолочным креплением
д) Роль инсулина в депонировании жиров в жировой ткани. Инсулин для обеспечения депонирования жиров в жировой ткани располагает двумя возможностями.
1. Тормозит действие гормон-сенситивной липазы. Этот фермент вызывает гидролиз триглицеридов, уже депонированных в жировых клетках, поэтому он снижает поступление жирных кислот в кровь.
2. Обеспечивает транспорт глюкозы через мембраны в жировые клетки практически тем же способом, что и в мышечные клетки. Затем глюкоза используется для синтеза совсем небольших количеств жирных кислот, и, что неизмеримо важнее, — для синтеза α-глицерофосфата. Из него образуется глицерол, связывающийся с жирными кислотами. При этом образуются триглицериды, являющиеся формой депонирования жиров в жировой ткани, поэтому при отсутствии достаточного количества инсулина депонирование жиров даже при наличии больших количеств жирных кислот, выделяемых печенью в виде липопротеинов, практически полностью блокируется.
е) Дефицит инсулина увеличивает использование жиров для энергетических нужд. Все виды расщепления и использования жиров для обеспечения энергетических потребностей при отсутствии инсулина резко усиливаются. Это наблюдается даже в условиях нормы в промежутках между приемами пищи, когда секреция инсулина минимальна, а тем более — при сахарном диабете на фоне отсутствия секреции инсулина. В итоге наблюдается следующее.
ж) Дефицит инсулина вызывает липолиз в жировых депо и высвобождение свободных жирных кислот. При отсутствии инсулина наблюдаются следующие эффекты. Самым важным из них является резкая активация фермента гормон-сенситивной липазы в жировых клетках. Это вызывает гидролиз депонированных триглицеридов и высвобождение больших количеств свободных жирных кислот и глицерина. Соответственно, концентрация свободных жирных кислот в плазме резко повышается в течение нескольких минут. Затем свободные жирные кислоты становятся основным субстратом, используемым для получения энергии практически во всех тканях организма, за исключением мозга.
На рисунке ниже показано влияние отсутствия инсулина на концентрацию в плазме свободных жирных кислот, глюкозы и ацетоуксусной кислоты. Заметьте, что практически сразу после удаления поджелудочной железы концентрация свободных жирных кислот в плазме крови начинает нарастать быстрее, чем концентрация глюкозы.
Влияние удаления поджелудочной железы на приблизительную концентрацию в крови глюкозы, свободных жирных кислот и ацетоуксусной кислоты в плазме
з) Дефицит инсулина увеличивает в плазме концентрацию глицерола и фосфолипидов. Избыток свободных жирных кислот в плазме, вызванный дефицитом инсулина, обеспечивает в печени превращение некоторых жирных кислот в фосфолипиды и холестерол — два главных продукта метаболизма жиров. Оба эти вещества в связи с избытком триглицеридов образуются в печени одновременно и затем высвобождаются в кровь в виде липопротеинов. Временами количество липопротеинов в плазме увеличивается более чем в 3 раза, создавая суммарную концентрацию липидов в плазме, приближающуюся к нескольким процентам вместо 0,6% в норме. Такая высокая концентрация липидов, холестерола в особенности, вызывает у людей с тяжелым диабетом развитие атеросклероза.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Поговорим про инсулин
Инсулин — это гормон поджелудочной железы, который главным образом воздействует на обмен веществ, причем в основном — на концентрацию глюкозы в крови. В своих тканях-мишенях он влияет как на мембранные, так и на внутриклеточные процессы. Некоторые из его эффектов перечислены в ниже.
Эффекты инсулина
Мембранные эффекты
- Стимуляция транспорта глюкозы (и некоторых других моносахаридов)
- Стимуляция транспорта аминокислот (особенно аргинина)
- Стимуляция транспорта жирных кислот
- Стимуляция поглощения клеткой К+ и Mg2+
Внутриклеточные эффекты
- Стимуляции синтеза РНК и ДНК
- Стимуляция синтеза белка
- Усиленная стимуляция гликогенсинтазы (гликогенез)
- Стимуляция глюкокиназы
- Ингибирование глюкозо-6-фосфатазы
- Стимуляция липогенеза
- Ингибирование липолиза (ингибирование синтеза цАМФ)
- Стимуляция синтеза жирных кислот
- Активация Mg2+-стимулируемой Na+/K+-АТФазы
Механизм действия инсулина и влияние его на обмен
Инсулин и глюкоза
Попав в клетку, глюкоза быстро превращается в глюкозо-6-фосфат, поэтому ее внутриклеточная концентрация остается крайне низкой. Уровень глюкозы в артериальной крови в норме поддерживается в пределах 4-8 ммоль/л (72-144 мг/100 мл), так что по обе стороны клеточной мембраны всегда существует градиент ее концентраций. Несмотря на это, однако, простая диффузия обеспечивает поступление в большинство клеток лишь небольшого количества глюкозы, которого явно недостаточно для удовлетворения их метаболических потребностей (даже при возрастании концентрационного градиента, как это имеет место при высокой гипергликемии). В присутствии же инсулина проникновение декстрозы в клетки резко усиливается. Это действие инсулина проявляется лишь при наличии концентрационного градиента глюкозы, конкурентно ингибируется другими моносахаридами (например, галактозой) и следует кинетике насыщаемого процесса. Таким образом, гормон стимулирует процесс облегченной диффузии декстрозы, который осуществляется при участии чувствительных к гормону белковых транспортеров глюкозы (GLUT), расположенных на клеточной мембране. Эти транспортеры способны переносить глюкозу через клеточную мембрану в обоих направлениях, но ее поток зависит от концентрационного градиента, который направлен из внеклеточного пространства во внутриклеточное. В разных клетках найдены многочисленные GLUT, но инсулинозависимым является только один из этих белков — GLUT4, и именно он присутствует в мембранах клеток скелетных и сердечных мышц, а также жировой ткани.
Читайте также: Ткань для фартука непромокаемая
Димерный рецептор инсулина и последствия инсулиновой активации тирозинкиназы (GLUT — транспортер глюкозы)
Некоторые ткани полностью удовлетворяют свои потребности в глюкозе за счет инсулиннезависимых механизмов. Например, в клетки печени и центральной нервной системы декстроза попадает с помощью инсулиннезависимых GLUT, и поглощение этими тканями зависит только от ее уровня в крови. Кроме того, мембрану эритроцитов, клеток почек и кишечника глюкоза пересекает вместе с ионами натрия, которые поступают в клетки путем пассивной диффузии по градиенту концентрации.
Регуляция продукции инсулина
Инсулин влияет и на внутриклеточные процессы обмена веществ. В печеночных и других клетках он стимулирует синтез гликогена, повышая активность гликогенсинтазы, что ускоряет включение гликозильных остатков в гликоген. Гормон поджелудочной железы повышает также активность печеночной глюкокиназы; этот фермент катализирует фосфорилирование глюкозы (с образованием глюкозо-6-фосфата). Одновременно гормон ингибирует печеночную фосфатазу, которая дефосфорилирует глюкозо-6-фосфат, с образованием свободной глюкозы. Такие изменения активности печеночных ферментов обусловливают снижение продукции декстрозы и наряду со стимуляцией поглощения ее периферическими клетками определяют гипогликемию, возникающее под влиянием инсулина. Возрастающая под действием последнего утилизация глюкозы в тканях обеспечивает сохранение запасов других внутриклеточных энергетических субстратов, таких как жиры и белки.
Белки и инсулин
Инсулин стимулирует не только активный транспорт аминокислот в периферические клетки, но и непосредственно синтез белка. Поскольку эти два эффекта могут не зависеть друг от друга, гормон влияет, очевидно, не только на клеточную мембрану, но и на внутриклеточные процессы. Стимуляции синтеза белка предшествует возрастание активности мРНК. Поскольку гормон с трудом проходит сквозь мембраны клеток, в механизме его ядерного эффекта должен принимать участие второй посредник. Синтез белка под действием инсулина усиливается и вследствие возрастания количества поступающих в клетку аминокислот. С другой стороны, возрастание утилизации глюкозы замедляет распад белка. Ускорение синтеза и замедление распада белка под влиянием гормона приводят к увеличению белковых запасов в интрацеллюлярном секторе.
Все эти эффекты определяют важнейшую роль инсулина в регуляции процессов роста и развития.
Инсулин и жир
Инсулин стимулирует поглощение и окисление глюкозы клетками жировой ткани. Он также стимулирует синтез липопротеиновой липазы в эндотелиальных клетках. Этот фермент катализирует гидролиз триглицеридов, связанных с липопротеинами крови, и способствует поступлению жирных кислот в адипоциты. Наряду с прямой стимуляцией липогенеза в печени и жировой ткани это приводит к увеличению запасов жира. Кроме того, инсулин ингибирует опосредуемый цАМФ липолиз, тормозя гормончувствительную внутриклеточную липопротеиновую липазу.
Инсулин и калий
Присутствие инсулина необходимо для поддержания внутриклеточной концентрации ионов калия; этот эффект, по всей вероятности, является следствием прямого влияния гормона на клеточную мембрану.
- Свежие записи
- Балкон в многоквартирном доме: является ли он общедомовым имуществом?
- Штраф за остекление балкона в 2022: что это и как избежать наказания
- Штраф за мусор с балкона: сколько заплатить за выбрасывание окурков
- Оформление балконного окна: выбираем шторы из органзы
- Как выбрать идеальные шторы для маленькой кухни с балконом