Тимус в качестве одного из центральных органов иммунной системы является местом созревания Т-лимфоцитов из клеток-предшественниц и формирования огромного разнообразия зрелых Т-лимфоциов, способных распознать своими рецепторами любой антиген.
Лимфоциты, находящиеся в тимусе, называют тимоцитами. В тимусе идут параллельно несколько процессов:
• пролиферация Т-лимфоцитов,
• их созревание (дифференцировка),
• отбор пригодных для данного организма клеток, которому сопутствует гибель значительной части непригодных клеток.
Ранние клетки-предшественницы Т-лимфоцитов из костного мозга поступают в корковый слой тимуса. Постепенно они мигрируют из коркового слоя тимуса в мозговой, контактируя с тимическими эпителиальными клетками, макрофагами и дендритными клетками. На тимоциты влияют продуцируемые тимическими эпителиальными клетками гормоны: тимулин, al- и (34-тимозины, тимопоэтин, контролирующие их дифференцировку. В процессе продвижения в мозговой слой тимоциты созревают (дифференцируются), поэтапно приобретая характерные для зрелых Т-лимфоцитов поверхностные рецепторы и антигены.
От стромальных клеток тимуса и продуцируемых ими молекул каждый тимоцит получает сигналы: усиления пролиферации, изменений поверхностного фенотипа (сочетания молекул, присутствующих на поверхности клеток), перестройки («реаранжировки») генов, ответственных за широкое разнообразие специфических антигенраспознающих рецепторов.
Основная функция зрелых Т-лимфоцитов — это распознавание чужеродных антигенных пептидов в комплексе с собственными молекулами главного комплекса гистосовместимости на поверхности антигенпредстав-ляющих клеток. Для выполнения этой функции Т-лимфоциты располагают специфическими антигенраспознающими рецепторами.
Отбор тимоцитов идет в два этапа (рис. 8.4). После того как на тимоците формируется Т-клеточный рецептор определенной специфичности, в следующие этапы развития вступают только те тимоциты, которые проявили способность распознавать собственные молекулы главного комплекса гистосовместимости, присутствующие на эпителиальных клетках коры тимуса данного организма. В отличие от зрелого Т-лимфоцита, который при встрече с антигенным пептидом, специфичным для его Т-клеточного рецептора, получает сигнал активации, незрелые тимоциты в тимусе при распознавании специфичных для их Т-клеточных рецепторов аутоантигенных пептидов получают сигнал генетически программированной гибели — апоптоза. Таким образом, идет «выбраковка» аутореактивных Т-лимфоци-тов, 95—98 % тимоцитов ежедневно погибают в тимусе этим путем. Только 2—5 % тимоцитов (1 • 10б) в виде зрелых Т-лимфоцитов ежедневно покидают тимус, поступая в кровь и расселяясь в лимфоидных органах.
Рис. 8.4. Этапы отбора тимоцитов.
A. Тимоцит, способный распознать своим рецептором (ТКР) собственные антигены главного комплекса гистосовместимости (1) на поверхности тимических эпителиальных клеток (ТЭК), вступает в дальнейшую дифференцировку.
Б. Тимоцит, не способный распознать своим ТКР собственные антигены главного комплекса гистосовместимости (1) на поверхности ТЭК, получает сигнал апоптоза.
B. Тимоцит, способный распознать своим ТКР пептидный фрагмент аутоантигена (2) на поверхности антигенпредставляющеи клетки в комплексе с собственными молекулами главного комплекса гистосовместимости (1), получает сигнал апоптоза.
В результате в кровоток и в лимфоидные органы поступают только те Т-лимфоциты, которые несут рецепторы, распознающие чужеродные пептиды в сочетании с собственными молекулами главного комплекса гисто-совместимости.
Тимус представляет собой единственный орган иммунной системы, подвергающийся быстрой возрастной инволюции, которая у людей начинается после первого года жизни. Человек ежегодно теряет до 3 % истинно тимической ткани, которая постепенно замещается жировой и соединительной тканью. Соответственно снижается и продукция Т-лимфоцитов. Высокая продукция Т-лимфоцитов сохраняется до двух лет, а затем быстро снижается. Однако количество Т-лимфоцитов в организме сохраняется на достигнутом уровне благодаря тому, что значительную часть популяции Т-лимфоцитов составляют долгоживущие клетки, которые не нуждаются в постоянном обновлении. Более того, зрелые Т-лимфоциты, распознавшие «свой» антиген в периферических органах иммунной системы, получают сигналы активации и избирательной пролиферации, за счет чего их численность возрастает. Перенесенная взрослым человеком тимэктомия не приводит к катастрофическому снижению количества циркулирующих Т-лимфоцитов.
В качестве одного из центральных органов иммунной системы тимус выполняет следующие функции: а) контролирует пролиферацию, диффе-ренцировку, отбор и окончательное созревание Т-лимфоцитов, б) продуцирует тимические гормоны, влияющие на функции Т-лимфоцитов.
— Вернуться в оглавление раздела «Физиология человека.»
Для ткани тимуса характерно присутствие клеток
Тимус — центральный орган лимфоидного кроветворения и иммунной защиты организма. В тимусе происходит антигеннезависимая дифференцировка костномозговых предшественников Т-лимфоцитов в иммунокомпетентные клетки — Т-лимфоциты. Последние осуществляют реакции клеточного иммунитета и участвуют в регуляции гуморального иммунитета, что происходит, однако, не в тимусе, а в периферических органах кроветворения и иммунной защиты. Кроме того, в экстрактах тимуса обнаружено более 20 биологически активных веществ, в том числе дистантного действия, что позволяет отнести тимус к железам эндокринной системы.
Развитие тимуса. Тимус закладывается на 2-м месяце эмбриогенеза в виде небольших выпячиваний стенок 3-й и 4-й пар жаберных карманов. На 6-й неделе зачаток железы имеет отчетливо выраженный эпителиальный характер. На 7-й неделе он утрачивает связь со стенкой головной кишки. Эпителий закладки железы, образуя выросты в мезенхиму, приобретает сетевидное строение. Вначале плотная эпителиальная закладка железы разрыхляется благодаря заселению ее лимфоцитами. Число их быстро нарастает, и железа приобретает структуру лимфоэпителиалъного органа.
Читайте также: Где находиться гладкая мышечная ткань
Врастающая мезенхима с кровеносными сосудами подразделяет тимус на дольки. В каждой дольке различают корковое и мозговое вещество. В гистогенезе тимуса в мозговом веществе долек образуются слоистые эпителиальные образования — эпителиальные жемчужины, или тельца Гассаля. В их составе определяются плотные эпителиальные клетки, концентрически наслаивающиеся друг на друга.
Строение тимуса. Снаружи вилочковая железа покрыта соединительнотканной капсулой. Отходящие от нее перегородки — септы — подразделяют тимус на дольки. Основу дольки составляют отростчатые эпителиальные клетки — эпителиоретикулоциты, в сетевидном остове которых находятся тимические лимфоциты (тимоциты). Источником развития Т-лимфоцитов являются костномозговые стволовые кроветворные клетки. Далее предшественники Т-лимфоцитов (претимоциты) поступают с кровью в тимус и превращаются здесь в лимфобласты.
В корковом веществе тимуса одни из них под действием выделяемых эпителиальными клетками пептидных гормонов — тимозина, тимопоэтина и др., а также макрофагов превращаются в антиген-реактивные Т-лимфоциты — приобретают рецепторы к строго определенным антигенам. Они выходят из тимуса, не попадая в мозговое вещество, и заселяют тимусзависимые зоны лимфатических узлов и селезенки. Здесь в периферических органах иммуногенеза происходит их дальнейшее созревание в Т-киллеры (цитотоксические), Т-хелперы, после чего они способны к рециркуляции, клонированию (пролиферации), образованию клеток-памяти.
Другие Т-лимфобласты превращаются в аутоиммунокомпетентные клетки, реактивные к аутоантигенам. Они подвергаются разрушению путем апоптоза (примерно 95% клеток) и фагоцитируются макрофагами.
Процесс специализации Т-лимфоцитов в корковом веществе долек тимуса происходит в условиях, предохраняющих от избыточного действия на них антигенов. Это достигается за счет образования гематотимического гистиона (барьера), состоящего из эндотелия гемокапилляров с отчетливо выраженной непрерывной базальной мембраной, перикапиллярного пространства с межклеточным веществом и макрофагами, а также из эпителиоретикулоцитов с их базальной мембраной. Корковое вещество тимуса имеет самостоятельное микроциркуляторное русло. Напротив, в мозговом веществе тимуса капиллярная сеть не выполняет барьерной роли, и через эндотелий этих капилляров зрелые лимфоциты могут уходить и возвращаться в тимус, т. е. рециркулировать.
В тимусе эти лимфоциты находятся в мозговом веществе. Зрелые лимфоциты покидают тимус через стенку посткапиллярной венулы.
Мозговое вещество тимуса имеет более светлую окраску, так как лимфоцитов здесь меньше, чем в корковом веществе. Эпителиальный остов выступает более отчетливо, а эпителиоретикулоциты здесь более крупные и многочисленные. В средней части мозгового вещества встречаются слоистые эпителиальные тельца Гассаля. С возрастом количество и размеры их увеличиваются. В строме тимуса кроме эпителиоретикулоцитов находятся макрофаги, дендритные клетки костномозгового происхождения, нейроэндокринные клетки — производные нервного гребня, а также миоидные клетки.
Возрастные изменения и реактивность тимуса.
После 20 лет происходит возрастная инволюция тимуса. Это сопровождается уменьшением количества лимфоцитов и развитием жировой ткани. В тех случаях, когда вилочковая железа не подвергается обратному развитию, возникает пониженная сопротивляемость организма к инфекциям и интоксикациям.
Ткани тимуса являются высокореактивными структурами. При действии повреждающих факторов (интоксикации, травмы и др.) наблюдаются выброс Т-лимфоцитов в кровь и массовая их гибель преимущественно в корковом веществе. Возникающая при таких стресс-воздействиях инволюция тимуса называется временной, быстропроходящей, или акцидентальной. Наблюдаемые при этом явления лимфоцитолиза и фагоцитоза макрофагами гибнущих лимфоцитов рассматриваются как возможные способы высвобождения факторов роста и ДНК, необходимых для восстановительных процессов в тканях. С гибелью лимфоцитов в этих условиях связывают также селекцию Т-лимфобластов.
Реактивные изменения вилочковой железы находятся в тесной корреляции с функциональными изменениями коры надпочечников и уровнем глюкокортикоидов в крови. В тимусе выявлены адренергические и холинергические нервные волокна, входящие в орган вместе с сосудами.
Самый загадочный орган иммунной системы
Вплоть до средних веков одним из претендентов на роль телесного вместилища души считался тимус. В наши дни самой удивительной особенностью этого органа называют его склонность к раннему старению и полной деградации с возрастом. Почему так происходит? Если взрослые могут обходиться без этой железы, то зачем она нужна детям?
Вилочковая железа
Тимус относится к центральным элементам иммунной системы. Свое название железа получила в честь душистого растения чебрец (Thymus), из клеток которой было выделено азотистое основание тимин, входящее в состав ДНК. Это небольшой орган розовато-серого цвета, мягкой консистенции, расположенный в центральной части грудной клетки. Он покрыт капсулой из плотной соединительной ткани, от которой в глубину отходят перемычки, делящие его на дольки. Верхние, более узкие, концы долей выходят за пределы грудной полости, иногда достигая щитовидной железы. Доли тимуса напоминают двузубую вилочку, что и дало название этому органу — «вилочковая железа».
Читайте также: Децидуальная ткань с гиалинозом
Если тимус недостаточно развит, как, например, при таком генетическом заболевании, как синдром ДиДжорджи, то у детей развивается врожденный иммунодефицит. Болезнь приводит к уменьшению количества Т-лимфоцитов в крови и проявляется повышенной чувствительностью к вирусным, грибковым и некоторым бактериальным инфекциям. Иногда в зрелом возрасте наблюдается особое нарушение иммунологических процессов, связанное с патологией тимуса и других лимфоидных органов, что может быть причиной внезапной смерти от наркоза во время операции.
Его задача — обнаружить клетки, которые в силу различных повреждений превратились в чужеродные, например, под воздействием вируса
Клетки-няньки и школа для лимфоцитов
В отличие от костного мозга, который дает начало практически всем клеткам иммунной системы (эритроцитам, тромбоцитам, гранулоцитам, моноцитам, лимфоцитам), тимус «специализируется» на продукции исключительно Т-лимфоцитов. Буква Т в названии указывает на принадлежность к тимусу, это своеобразное клеймо изготовителя. Именно в тимус из костного мозга мигрируют предшественники этих клеток (тимоциты), чтобы пройти сложный процесс созревания и многоэтапной специализации. В наружном, корковом, слое тимуса расположены эпителиальные клетки, имеющие множество инвагинаций. Своими отростками клетки как бы «обнимают» незрелые тимоциты, за что и получили образное название «клетки-няньки». По мере созревания тимоциты продвигаются из коркового слоя в глубину и попадают в мозговой слой тимуса, где под влиянием гормонов и цитокинов происходят их дифференцировка и иммунологическое «обучение». Получив «аттестат зрелости», функционально полноценные Т-лимфоциты поступают в кровь и расселяются в лимфоидных органах. Процесс созревания занимает примерно 20 сут. Поразительно, что в многоэтапном процессе развития и селекции выживает лишь 2–10% клеток.
Часовые клеточного иммунитета
На внешней оболочке Т-лимфоцитов находятся белки, распознающие специфичные молекулы тканевой совместимости данного организма. Т-лимфоцит похож на часового, который охраняет организм от чужаков, спрашивая «пароль» у каждой клетки, встречающейся на его пути. Его задача — обнаружить клетки, которые в силу различных повреждений превратились в чужеродные, например, под воздействием вируса. Если клетка выглядит подозрительно, то она незамедлительно подлежит разрушению. Для выполнения этой функции Т-лимфоциты должны быть способны распознать собственные антигены тканевой совместимости, специфичные для каждого организма. При этом Т-лимфоциты не должны реагировать на аутоантигенные пептиды, связанные с собственными антигенами тканевой совместимости. Из широчайшего спектра вариантов антигенов тканевой совместимости лишь немногие экспрессированы на клетках данного индивида и нуждаются в распознавании Т-лимфоцитами. Именно поэтому селекция тимоцитов сопровождается большими энергетическими затратами и 95% гибелью. Зато зрелые периферические Т-лимфоциты живут долго и способны отвечать клональной экспансией в случае встречи со специфическим чужеродным антигеном.
Размеры тимуса являются максимальными в детском возрасте, но после начала полового созревания этот орган подвергается значительной атрофии и инволюции
Инволюция тимуса
Размеры тимуса являются максимальными в детском возрасте, но после начала полового созревания этот орган подвергается значительной атрофии и инволюции. У новорожденного тимус уже полностью развит и в течение первого года жизни достигает максимальных размеров — 25 см3: его длина составляет 5 см, ширина — 4 см, толщина — 6 мм. У 6-месячного ребенка масса тимуса достигает от 12 до 20 г, что составляет 0,5% массы тела. Сложная структура и напряженное функционирование железы сохраняются в течение первых 2–3 лет жизни. Самая высокая продукция Т-лимфоцитов происходит до 2 лет, а затем быстро уменьшается. Тимус продолжает расти до наступления половой зрелости, достигая максимального размера (длина до 7,5–16 м) и массы (35–40 г), а после 14–15 лет начинается процесс инволюции. К 20 годам половина функционирующей ткани тимуса замещается жировой тканью и у 25-летних масса железы уменьшается до 25 г с сохранением ее общих очертаний. В течение первых 50 лет жизни ежегодно теряется по 3% истинно тимической ткани. К 50–60 годам инволюция тимуса завершается, его масса составляет менее 15 г, а к 70–75 — около 6 г. Атрофии подвергаются главным образом латеральные участки железы и отчасти нижние, так что железа у взрослого человека принимает более удлиненную форму. По мере инволюции тимус утрачивает былой цвет и за счет увеличения в нем доли стромы и жировых клеток становится более желтым. Вместе с деградацией органа значительно уменьшается и почти полностью прекращается выработка Т-лимфоцитов, с чем отчасти связывают снижение иммунитета у лиц пожилого возраста.
Читайте также: Картонная втулка для ткани
Почему тимус деградирует?
Из всех органов иммунной системы только для тимуса характерна возрастная инволюция. Однако следует отметить, что количество Т-лимфоцитов долгое время сохраняется на достаточном уровне. Дело в том, что значительную часть популяции Т-лимфоцитов составляют долгоживущие клетки, которые не нуждаются в постоянном обновлении. Более того, зрелые Т-лимфоциты подвергаются так называемой колониальной экспансии, то есть избирательной пролиферации при встрече со своим антигеном, за счет чего их численность увеличивается, поэтому количество Т-клеток может поддерживаться во взрослом организме и при отсутствии тимуса. Кроме того, иммунная система располагает некоторыми компенсаторными возможностями для замещения отдельных функций недостающих Т-лимфоцитов. Да и в целом необходимость в генерации новых Т-лимфоцитов с возрастом снижается. Первичные контакты с инфекционными агентами происходят в основном в первые годы жизни, а в дальнейшем встреча с новыми патогенами случается не так часто, поэтому энергозатраты на содержание тимуса становятся нецелесообразными. К тому же постоянная активность тимуса с возрастом чревата развитием стрессовой гиперчувствительности иммунной системы, имеющей патологические последствия.
Тимусзависимая старость
Как видим, возрастная инволюция тимуса не вызывает катастрофического снижения иммунитета. Однако встреча с вирусами кори или ветрянки приводит к более тяжелым осложнениям у взрослых по сравнению с детьми, у которых тимус функционирует в полную силу. Не зря именно в течение первых трех лет жизни, то есть в период «расцвета» тимуса, врачи стараются вакцинировать ребенка против всех наиболее опасных и частых инфекционных заболеваний: туберкулеза, полиомиелита, дифтерии, столбняка, коклюша, кори. В этом возрасте иммунная система организма, как правило, отвечает на введение вакцины выработкой активного иммунитета, в частности путем формирования клонов долгоживущих Т-клеток. Благодаря этому впоследствии при встрече с болезнетворным микроорганизмом включается сигнал колониальной экспансии, активирующий Т-лимфоциты. Несмотря на это, предполагают, что возрастное ослабление иммунной системы, проявляющееся в виде слабой устойчивости к инфекциям, невосприимчивости к вакцинам и аутоиммунным заболеваниям, обусловлено прежде всего старением тимуса. Ведь разнообразные инфекции атакуют человека на протяжении всей его жизни, и «запастись» специфичными иммунными клетками на все случаи практически невозможно, да и запас Т-лимфоцитов постепенно исчерпывается.
Из всех органов иммунной системы только для тимуса характерна возрастная инволюция. Однако следует отметить, что количество Т-лимфоцитов долгое время сохраняется на достаточном уровне
Можно ли «омолодить» тимус?
Фактически тимус начинает деградировать с первых лет жизни, однако это становится заметно в период полового созревания. Закономерно, что инволюция тимуса напрямую связана с влиянием половых гормонов. Отмечено, что инволюцию тимуса способны замедлить пептиды шишковидной железы. Аналогичным образом действует ее гормон мелатонин, способный даже вызывать «омоложение» органа. Поскольку с возрастом ткань тимуса заменяется жировыми клетками, логично, что тимус довольно хорошо восстанавливается при соблюдении низкокалорийной диеты. Способствует этому, скорее всего, «гормон голода» — грелин, правда, у него есть побочный эффект в виде ослабления сексуальной мотивации. У людей старше 70 лет отмечен более разнообразны набор Т-клеточных рецепторов по сравнению с теми, которые еще не преодолели 70-летний рубеж. Удивительно, что продукция Т-лимфоцитов тимусом, пусть и в небольшом количестве, сохраняется даже у людей 100-летнего возраста. При этом у долгожителей менее выражены популяции клеток-клонов — то есть клеток, произошедших от одного активированного Т-лимфоцита. Возможно, именно эти особенности иммунитета позволяют долгожителям лучше противостоять инфекциям и быть более здоровыми. При этом возникает «тимусная селекция», в результате которой люди со сниженным иммунитетом реже становятся долгожителями.
Теперь понятно, почему тимус деградирует с возрастом. Во-первых, производство каждого Т-лимфоцита является слишком энергозатратным процессом. Во-вторых, клетки, прошедшие все этапы созревания, дифференцировки и отбора, могут жить долго и в случае необходимости размножаться клонированием. В-третьих, специфичные наборы клеточных рецепторов практически на все случаи чужеродных антигенов способны сформироваться в течение первого десятилетия жизни, а затем шанс столкнуться с новым инфекционным агентом значительно уменьшается. В-четвертых, подвергать организм иммунологическому стрессу без острой на то необходимости не только нецелесообразно, но и крайне опасно
Татьяна Кривомаз, канд. биол. наук
Список литературы находится в редакции
- Свежие записи
- Балкон в многоквартирном доме: является ли он общедомовым имуществом?
- Штраф за остекление балкона в 2022: что это и как избежать наказания
- Штраф за мусор с балкона: сколько заплатить за выбрасывание окурков
- Оформление балконного окна: выбираем шторы из органзы
- Как выбрать идеальные шторы для маленькой кухни с балконом