Эффекторные ткани с рецепторами кальцитриола

Кальцитриол является активным метаболитом витамина D3 и в отличие от двух других кальцийрегулирующих гормонов — паратирина и кальцитонина — имеет стероидную природу.

Рис. 6.24. Схема образования к, кальцитриола или активной формы витамина D3. Под воздействием ультрафиолетовых лучей в коже из холестерина образуется витамин D3; поступая с кровью в печень, он подвс и ается первому гидроксилированию по 25-му атому углерода, затем из печени с кровью попадает в почки, где подвергается второму гидроксилированию по 1-му атому углерода, что и ведет к образованию дважды гидроксилированного витамина или кальцитриола.

Синтез кальцитриола происходит в три этапа (рис. 6.24). Первый этап протекает в коже, где под влиянием ультрафиолетовых лучей из провитамина образуется витамин D3 или холекальциферол. Второй — связан с печенью, куда холека льциферол транспортируется кровью и где в эндоплазматическом ретикул ‘ме гепатоцитов происходит его гидроксилирование по 25-му атому углерода с образованием 25(OH)D3. Этот метаболит поступает в кровь и циркулирует в связи с альфа-глобулином. Его физиологические концентрации не влияют на обмен кальция. Третий этап осуществляется в почках, где в митохондриях клеток проксимальных канальцев происходит второе гидроксилирование и образуются два соединения: l,25-(OH)2-D и 24,25-(OH)2-D. Первое — является наиболее активной формой витамина D3, обладает мощным регуляторным влиянием на обмен кальция в организме и называется кальцитриолом. Образование в почках этого гормона регулируется паратирином, который стимулирует гидроксилирование по первому атому углерода. Таким же эффектом обладает и гипокальциемия. При избытке кальция в крови гидроксилирование происходит по 24-му атому углерода и синтезируется второе соединение — 24,25-(OH)2-D, которое обладает способностью угнетать секрецию паратирина по принципу обратной связи. Инактивация кальцитриола происходит в печени.

Рис. 6.25. Основные эффекты кальцитриола. Под влиянием паратирина почка секретирует кальцитриол, основные эффекты которого (жирные стрелки) заключаются в стимуляции всасывания в кишечнике в кровь ионов кальция и фосфата и усилении их захвата костной тканью. Эффекты кальцитриола на почку (стимуляция реабсорбции кальция и фосфора) выражены слабее.

Основной эффект кальцитриола (рис. 6.25) заключается в активации всасывания кальция в кишечнике. Гормон стимулирует все три этапа всасывания: захват ворсинчатой поверхностью клетки, внутриклеточный транспорт, выброс кальция через базолатеральную мембрану во внеклеточную среду. Действие кальцитриола на эпителиальные клетки кишечника состоит в индуцировании синтеза энтероцитами специальных кальций-связывающих и транспортирующих белков — кальбайндинов. Кальцитриол повышает в кишечнике и всасывание фосфатов. Почечные эффекты гормона заключаются в стимуляции реабсорбции фосфата и кальция канальцевым эпителием. Эффекты кальцитриола на костную ткань связаны с прямой стимуляцией остеобластов и обеспечением костной ткани усиленно всасывающимся в кишечнике кальцием, что активирует рост и минерализацию кости.

Эффекты кальцитриола, как и всех стероидных гормонов, делятся на геномные и негеномные. Геномные эффекты обусловливают синтез кальбайндинов, активирование остеобластов и синтеза костной ткани. Увеличение транспорта кальция внутрь клеток, например в скелетных и сердечной мышцах, в остеобластах, энтероцитах, гепатоцитах и клетках околощитовидных желез, происходит быстро и обусловлено негеномным действием гормона. Под влиянием гормонрецепторного мембранного комплекса в клетках происходит образование вторичного посредника диацил-глицерола и активация протеинкиназы С. Кальцитриол меняет в клетке и уровень цАМФ и цГМФ, что ведет к модификации геномного эффекта. Наличие специфических рецепторов к гормону у многих клеток тканей (в молочной железе, эндокринных железах, нервной системе), способность кальцитриола активировать транспорт кальция в большинстве из них свидетельствуют о широком спектре эффектов этого гормона.

Рис. 6.26. Эффекты трех кальцийрегулирующих гормонов на органы-мишени. В почке паратирин и кальцитриол активируют реабсорбцию кальция, а кальцитонин ее угнетает. И паратирин, и кальцитонин подавляют реабсорбцию фосфата. В кишечнике кальцитриол и паратирин активируют всасывание кальция и фосфата. Кальцитонин и кальцитриол способствуют отложению кальция в костях, а паратирин активирует резорбцию кости и выход кальция в кровь.

Участие трех кальций регулирующих гормонов в гомеостазисе кальция и фосфора показано на рис. 6.26.

Недостаточность кальцитриола проявляется в виде рахита, т. е. нарушения созревания и кальцификации хрящей и кости у детей, либо остеомаляции, т. е. падения минерализации костей после завершения роста скелета. При этом сдвиги уровня кальция в крови и клетках обусловливают угнетение нейромышечной возбудимости и мышечную слабость.

КАЛЬЦИТРИОЛ (CALCITRIOL) ОПИСАНИЕ

Фармакологическое действие

Регулятор обмена кальция и фосфора. Кальцитриол — активный метаболит витамина D 3 , обладающий всеми свойствами природного витамина D 3 , но превосходящий его по биологической активности. Механизм действия кальцитриола связан со взаимодействием со специфическими рецепторами, локализованными в клеточном ядре (геномный механизм) и на плазматической мембране клеток-мишеней (негеномный механизм).

Повышает абсорбцию кальция в кишечнике, увеличивает его реабсорбцию в почках. Участвует в процессе остеогенеза, способствует минерализации костей.

Кроме того, кальцитриол участвует в поддержании тонуса скелетной мускулатуры, в проведении нервного возбуждения, модулирует иммунные реакции. Действие препарата сопровождается подавлением секреции паратиреоидного гормона, уменьшением болей в костях и мышцах.

Фармакокинетика

После приема внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ. C max в сыворотке крови достигается через 4-6 ч. Связывается со специфическими белками плазмы. Проникает через плацентарный барьер. Выделяется с грудным молоком.

Метаболизируется с образованием ряда метаболитов, обладающих активностью витамина D 3 (различной степени выраженности).

T 1/2 составляет 3-6 ч, однако из-за высокой липофильности препарат и его метаболиты могут частично накапливаться в жировой ткани, в связи с этим фармакологическое действие может сохраняться до 3-5 сут. Выводится с желчью, частично подвергается энтерогепатической рециркуляции.

У больных, находящихся на гемодиализе, концентрация кальцитриола в сыворотке крови снижена, а его C max достигается через более длительный период времени.

Показания активного вещества КАЛЬЦИТРИОЛ

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
E20.1	Псевдогипопаратиреоз
E89.2	Гипопаратиреоидизм, возникший после медицинских процедур
M80.0	Постменопаузный остеопороз с патологическим переломом
M80.1	Остеопороз с патологическим переломом после удаления яичников
M80.4	Лекарственный остеопороз с патологическим переломом
M80.5	Идиопатический остеопороз с патологическим переломом
M80.8	Другой остеопороз с патологическим переломом
M81.0	Постменопаузный остеопороз
M81.1	Остеопороз после удаления яичников
M81.2	Остеопороз, вызванный обездвиженностью
M81.4	Лекарственный остеопороз
M81.5	Идиопатический остеопороз
M81.8	Другие остеопорозы (старческий остеопроз)
M82	Остеопороз при болезнях, классифицированных в других рубриках
N25.0	Почечная остеодистрофия

Режим дозирования

Побочное действие

В отдельных случаях: симптомы гиперкальциемии и гиперкальциурии: тошнота, рвота, запор, боли в животе, анорексия, вялость, головная боль, сонливость, апатия. У пациентов с нормальной функцией почек хроническая гиперкальциемия может привести к повышению уровня креатинина в сыворотке крови.

В единичных случаях: кальцификация мягких тканей (особенно при наличии гиперкальциемии и гиперфосфатемии).

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Особые указания

При применении кальцитриола не следует назначать другие препараты витамина D, включая его производные.

Пациента следует предупредить о том, что во время приема кальцитриола нельзя употреблять в значительном количестве пищевые продукты, обогащенные витамином D (в т.ч. сливочное масло, яйца).

С целью предупреждения гиперкальциемии дозу рассчитывают с учетом реакции пациента на лечение и подбирают индивидуально. Эффективность лечения обеспечивается определением адекватной ежедневной дозы кальция, включая при необходимости, изменения в диете, а также прием препаратов и добавок, содержащих кальций.

Вероятность возникновения гиперкальциемии выше у пациентов с почечной недостаточностью, гиперпаратиреозом или находящихся на гемодиализе.

При одновременном назначении барбитуратов или противосудорожных препаратов может потребоваться увеличение дозировки кальцитриола.

Больным с нормальной функцией почек, принимающим кальцитриол, следует избегать обезвоживания (требуется обеспечить достаточное потребление жидкости).

В период лечения необходимо регулярно контролировать уровень кальция и неорганических фосфатов в плазме крови и моче, особенно у пациентов с почечной остеодистрофией, а также находящихся на длительном постельном режиме (в частности, после операции).

Читайте также: Шить рубашку мужской ткань

В случае превышения уровня кальция в сыворотке на 1 мг/100 мл (250 мкмоль/л), по сравнению с принятым нормативом — 9-11 мг/100 мл (2250-2750 мкмоль/л), либо повышения уровня креатинина в сыворотке крови до 120 мкмоль/л и выше, прием кальцитриола должен быть немедленно прекращен. Возобновление лечения допускается только после нормализации уровня кальция в сыворотке в пределах нормативного диапазона с применением кальцитриола в уменьшенной дозе.

Пациентам, находящимся на гемодиализе и получающим кальцитриол, не следует назначать дигоксин, антацидные средства.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении кальцитриола с препаратами наперстянки повышается риск развития аритмии, с препаратами, содержащими магний (например, антацидами) – гипермагниемии.

Применение лекарственных средств, являющихся индукторами печеночных ферментов (в т.ч. фенитоин, фенобарбитал), может вызывать усиление метаболизма кальцитриола и снижение его концентрации в сыворотке крови (при одновременном применении могут потребоваться более высокие дозы кальцитриола).

Колестирамин может уменьшать всасывание кальцитриола из ЖКТ.

Применение кальцитриола одновременно с тиазидоподобными диуретиками может повышать риск развития гиперкальциемии.

Селективный активатор витамин-D-рецепторов парикальцитол и его место в лечении хронической болезни почек. Обзор литературы

Хроническая болезнь почек (ХБП) представляет серьезную проблему мирового здравоохранения. По некоторым оценкам, ХБП страдает 5–11% населения.

Хроническая болезнь почек (ХБП) представляет серьезную проблему мирового здравоохранения. По некоторым оценкам, ХБП страдает 5–11% населения. Вероятность смерти у пациентов с 5-й стадией ХБП в 100 раз выше, чем в популяции (прежде всего — от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ)), причем нарушения минерального метаболизма лидируют среди факторов, увеличивающих смертность, значительно опережая анемию и неадекватный диализ [4]. Одним из распространенных вариантов нарушения минерального обмена при ХБП является вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ).

Роль D-гормона в патогенезе ВГПТ

Паратиреоидный гормон (ПТГ) начинает повышаться при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) 800 пг/мл и в дозе 1,5–3 мкг/диализ при ПТГ 600–800 пг/мл [36].

В эксперименте на животных парикальцитол восстанавливал объем кости, поверхность остеобластов и объем остеоида, а также снижал поверхность остеокластов. Кальцитриол увеличивал объем остеоида и поверхность остеобластов только в более высоких дозах, причем одновременно увеличивалась поверхность остеокластов [16]. Остеокласты не имеют ВДР, и разница в воздействии на них объясняется тем, что парикальцитол в меньшей степени, чем кальцитриол, индуцирует синтез остеопротегерин-лиганда (OPGL или RANKL), запускающего мобилизацию остеокластов и резорбцию кости [19]. Клинические исследования также подтвердили меньшее резорбтивное действие парикальцитола по сравнению с кальцитриолом и доксеркальцитриолом (ДКФ) у больных на ГД [9]. Такое влияние парикальцитола на метаболизм кости способствует снижению сосудистой кальцификации, т. к. возрастает депозиция Са и Р в ортотропных участках.

У больных ХБП додиализных стадий лечение неселективными ВДРА приводит к увеличению кальциурии, что в дальнейшем может привести к кальцификации паренхимы почек и образованию мочевых камней. Парикальцитол выгодно отличается от кальцитриола, ДКФ и альфакальцидола (АК) по уровню индуцируемой кальциурии, как показано в табл. 2.

Таким образом, парикальцитол способен подавлять экспрессию гена ПТГ и синтез ПТГ, в то же время достоверно не повышая активность ВДР кишечника, практически не стимулируя синтез Са-транспортного белка (кальбидина) и в 7–10 раз менее активно мобилизуя кальций из кости по сравнению с кальцитриолом, АК и ДКФ.

В недавнем исследовании сравнивали влияние на протеинурию различных ВДРА (парикальцитол, кальцитриол и ДКФ) у больных с хронической нефропатией трансплантата (ХНТ). Контролем служили больные без ХНТ, также принимавшие указанные ВДРА. При отсуствии ХНТ ингибиторы РАС обладали более выраженным антипротеинурическим эффектом, чем ВДРА, но при наличии ХНТ ВДРА снижали протеинурию в большей степени, причем парикальцитол лидировал по антипротеинурическому эффекту [2]. В ноябре 2010 г. опубликованы результаты представительного по количеству пациентов (281) многоцетрового двойного слепого рандомизированного исследования влияния парикальцитола на выраженность альбуминурии у больных сахарным диабетом 2-го типа (VITAL study) [42].

Продемонстрировано достоверное дозозависимое уменьшение альбуминурии у этих больных на фоне приема парикальцитола. При этом одновременно снижалось системное артериальное давление даже у больных на диете с высоким содержанием соли. Результаты VITAL study подтверждают, что парикальцитол может быть эффективным дополнительным нефропротективным препаратом у больных с альбуминурией, в том числе резистентных к ингибиторам РААС. Tan Х. и соавт. [37] на модели мышей с обструктивной нефропатией установили, что парикальцитол достоверно уменьшает интерстициальный фиброз по измерению остаточного объема интерстиция, снижает депозицию коллагена и экспрессию мРНК фибронектина и коллагена I и II типа.

В эксперименте с использованием культуры клеток пупочной вены человека секреция PAI-1 была значительно ниже при экспозиции клеток с парикальцитолом в сравнении с кальцитриолом [26]. В культуре клеток аорты мышей и в интактной аорте крыс, подвергнутых 5/6 нефрэктомии кальцитриол достоверно вызывал интенсивное включение Са в гладкомышечные клетки сосудов, в то время как парикальцитол приводил только к образованию мелких спорадических кальцификатов. В эксперименте на животных применение парикальцитола в течение месяца не вызывало кальцификации и повышения в сыворотке Cbfaльфа1 и остеокальцина — мРНК, в то время как кальцитриол и ДКФ приводили к кальцификации и достоверному повышению перечисленных маркеров сосудистой кальцификации, несмотря на то, что ДКФ применялся в дозах, не вызывавших значимого повышения Са и Р. Следовательно, отсутствие кальцификации в случае терапии парикальцитолом связано скорее с плейотропными эффектами, чем со стабильностью уровней Са и Р [14]. Клинические исследования также показали, что парикальцитол в большей степени уменьшает ГМЛЖ, чем кальцитриол [39].

В педиатрической практике для адекватного снижения уровня интактного ПТГ (иПТГ) зачастую требуются более высокие дозы кальцитриола вследствие одновременного лечения гормоном роста, который стимулирует секрецию ПТГ. В исследовании Siherunvong W. и соавт. сравнивали эффективность терапии парикальцитолом и кальцитриолом у детей с тяжелым ВГПТ [33]. Результаты лечения были успешными у 95% детей, принимавших парикальцитол, и только у 72%, получавших кальцитриол.

В исследовании Teng M. и соавт. [38], опубликованном в 2003 г., сравнивались группы диализных больных, получавших парикальцитол (n = 21 021) и кальцитриол (n = 38 378) на протяжении 36 месяцев. Двухлетняя выживаемость в группе парикальцитола была на 16% выше, чем в группе кальцитриола. Вывод о преимуществе терапии парикальцитолом над кальцитриолом в отношении выживаемости диализных больных сделан также в публикации Coyne D. W. c соавт. [9].

Ретроспективный анализ 11 443 больных, находившихся на ГД с 1999 по 2001 гг., сравнивал частоту госпитализаций у больных, получавших кальцитриол (6832) и парикальцитол (4611) [11]. У больных, леченных парикальцитолом, количество госпитализаций и дней госпитализации было достоверно ниже. Еще одно ретроспективное исследование, включившее по 1266 больных на терапии парикальцитолом и кальцитриолом, сравнивало исходы, обусловленные инфекциями у больных ХБП с ВГПТ [24]. Количество противоинфекционных препаратов, а также общее количество препаратов, употреблявшихся больными в течение года, количество амбулаторных визитов и госпитализаций как по поводу инфекций, так и по любым причинам было меньше в группе, принимавшей парикальцитол.

Сравнительные исследования парикальцитола и цинакальцета (ЦК)

Кальцимиметики II типа являются позитивными аллостеричными модуляторами кальций-чувствительных рецепторов (СаSR), расположенных на поверхности главных клеток ПЩЖ, а также во многих органах и тканях. Эти агенты повышают чувствительность СаSR к экстрацеллюлярному Са, и, таким образом, более низких концентраций кальция достаточно для опосредованного через CaSR подавления секреции ПТГ. Цинакальцет — 1-й из класса кальцимиметиков II типа, который одобрен для лечения ВГПТ в США, Европе и России у больных на ГД. Исследования III фазы у диализных больных показали эффективное снижение иПТГ, но значительный процент больных страдал от гипокальциемии [22].

Читайте также: Ткань с выпуклым рельефом

Применение ЦК у додиализных больных проблематично. При сохранной функции почки снижение ПТГ приводит к уменьшению экскреции Р с мочой и возрастанию уровня Р сыворотки [7]. Экскреция кальция, напротив, повышается. Гиперфосфатемия ингибирует продукцию кальцитриола, что усугубляет гипокальциемию. Экспериментальные данные сравнения ЦК и парикальцитола показали, что на додиализных стадиях ХПН ЦК приводит к уменьшению объема и плотности кости, исчезновению ее трабекулярного строения. Потеря костной ткани была обусловлена увеличением числа и активности остеокластов при неизменной скорости костеобразования (т. е. поверхности остеобластов). Парикальцитол, напротив, уменьшал резорбцию и усиливал костеобразование [13].

Kalantar-Zadeh с соавт. [17] провел разработку показателей 58 058 больных ХБП на ГД с целью выявления факторов риска повышения смертности с учетом временных колебаний параметров. Оказалось, что риск смерти повышается при колебаниях уровня Са сыворотки более чем ±0,6 мг/дл и уровня Р сыворотки более чем ±1,0 мг/дл от нормальных значений. Результаты сравнения влияния парикальцитола и ЦК на уровни Са и Р и соответствующий риск смерти от любых причин представлены в табл. 3.

Парикальцитол обеспечивает более широкий интервал значений Са и Р без повышения риска смерти.

Практика применения парикальцитола

Первые проведенные исследования оценивали конверсию с терапии кальцитриолом на парикальцитол при соотношении доз 1:4 (кальцитриол: парикальцитол). В дальнейшем было показано, что соотношение доз 1:3 более адекватно. Перекрестные исследования перехода с терапии кальцитриолом на парикальцитол и с ДКФ на парикальцитол диализных больных продемонстрировали, что замена кальцитриола и ДКФ на парикальцитол сопровождалась дополнительным снижением ПТГ и лучшим контролем Са, Р и Са × Р [27].

При в/в введении парикальцитола доза рассчитывается по весу больного или по уровню иПТГ сыворотки. В первом случае рекомендуется начинать терапию с дозы 0,04 мкг/кг/диализ, которая затем может корригироваться 1 раз/4 недели в зависимости от уровня ПТГ. Во втором случае доза равна ПТГ/80 и ПТГ/120. Доза, равная ПТГ/120, обеспечивала более плавное снижение ПТГ [32].

У додиализных больных и у больных на перитонеальном диализе, получающих пероральный парикальцитол, начальная доза составляет 1 мкг/сут при ПТГ 500 пг/мл. Клинические исследования показали, что со временем доза парикальцитола в капсулах снижается без изменения уровня ПТГ.

Фармакоэкономика

Для экономической оценки терапии парикальцитолом и кальцитриолом применялась процессуальная модель Маркова. Сравнивали стоимость терапии парикальцитолом и кальцитриолом, назначенной на 3-й стадии ХБП и продолжавшейся на 4-й и 5-й стадиях в течение 10 лет. Учитывались непрямые расходы: количество госпитализаций и их продолжительность, количество амбулаторных обращений, отсроченность перехода на заместительную терапию. Терапия парикальцитолом на одного пациента обходилась дешевле на 1714 евро в год, при этом удлиняя продолжительность жизни на 0,47 года и обеспечивая более высокое качество жизни [29].

Сравнение стоимости терапии парикальцитолом и кальцитриолом на додиализном этапе с учетом лечения инфекционных осложнений показало несколько более высокую годовую стоимость потребленного препарата в группе парикальцитола, однако общая годовая цена лечения и цена лечения инфекционных осложнений были выше в группе кальцитриола [24]. В другом исследовании затраты на лечение додиализных пациентов с ВГПТ, получавших парикальцитол, были существенно ниже, чем в группе, получавшей кальцитриол, благодарая уменьшению потребления как числа, так и доз сердечно-сосудистых препаратов, общего количества препаратов, уменьшения случаев и продолжительности госпитализаций и амбулаторных посещений врача [25].

На сегодняшний день парикальцитол является наиболее широко и успешно применяемым селективным ВДРА. Начиная с 1998 г. проведено большое количество клинических исследований, а общее количество больных, леченных парикальцитолом, превысило 250 000.

Доклинические и клинические данные свидетельствуют, что парикальцитол обладает очевидными преимуществами над неселективными ВДРА и кальцимиметиками в лечении ВГПТ. Избирательная активация ВДР обеспечила парикальцитолу широкое терапевтическое окно, позволяющее эффективно и безопасно снижать секрецию ПТГ, практически не влияя на уровни Са и Р и не ухудшая костный метаболизм. Отсутствие гиперкальциемии и гиперфосфатемии, с одной стороны, и более благоприятное изменение генетического профиля, с другой стороны, на фоне лечения парикальцитолом уменьшают сосудистую кальцификацию и увеличивают выживаемость больных ХБП. При этом данные фармакоэкономических оценок свидетельствуют, что терапия парикальцитолом предпочтительнее с точки зрения соотношения цена/качество, по сравнению с неселективными ВДРА.

Доказанный антипротеинурический эффект, замедление процессов склероза в интерстиции, благоприятное влияние на РАС делают парикальцитол перспективным нефропротективным препаратом, способным снизить скорость потери почечной функции при различных нозологических вариантах ХБП.

1. Alem A. M., Sherrard D. J., Gillen D. L., Weiss N. S., Beresford S. A., Heckbert S., Wong C., Stehman-Breen C. Increased risk of hip fracture among patients with end-stage renal disease // Kidney Int. 2000, 58: 396–399.
2. Aniruddha Palya, Fazle Noor, Shamin Vania, Samantha Kancha, Karthik Ranganna, Ziauddin Ahmed, Mysore S Anil Kumar. Vitamin D Analogues (VDA) Reduce Proteinuria in Chronic Allograft Nephropathy (CAN) in Kidney Transplant (KTx) Patients. XLVII ERA-EDTA Congress. June 26, 2010. Munich, Germany: Аbstract # 1424 Poster Board #-Session: P129-III.
3. Barthel T. K., Mathern D. R., Whitfield G. K. et al. 1,25-dihydroxyvitamin D3/VDR-mediated induction of FGF23 as well as transcriptional control of other anabolic and catabolic genes that orchestrate the regulation of phosphate and calcium miner- al metabolism // J Steroid Biochem Mol Biol. 2007; 103: 381–388.
4. Block J. A., Klassen P. S., Lazarus J. M. et al. Mineral metabolism, mortality and morbidity in maintenance hemodialysis // J Am Soc Nephrol. 2004, 15: 2208–2218.
5. Calcitriol New Drug application [NDA] 18–044 FDA.
6. Chen N. X., O’Neill K. D., Duan D. et al. Phosphorus and uremic serum up-regulate osteopontin expression in vascular smooth muscle cells // Kidney Int. 2002, 62: 1724–1731.
7. Chonchol M., Locatelli F., Abboud H. E., Charytan C., de Francisco A. L., Jolly S., Kaplan M., Roger S. D., Sarkar S., Albizem M. B., Mix T. C., Kubo Y., Block G. A. A randomized, double-blind, placebo-controlled study to assess the efficacy and safety of cinacalcet HCL in participants with CKD not receiving dialysis // Am J Kidney Dis. 2009, 53: 197–207.
8. Coburn J. W., Maung H. M., Elangovan L., Germain M. J., Lindberg J. S., Sprague S. M., Williams M. E., Bishop C. W. Doxercalciferol safely suppresses PTH levels in patients with secondary hyperparathyroidism associated with chronic kidney disease stages 3 and 4 // Am J Kidney Dis. 2004, 43: 877–890.
9. Coyne D. W., Grieff M., Ahya S. N. et al. Differential effects of acute administration of 19-nor-1,25-dihydroxyvitamin D2 and 1,25-dihydroxy-vitamin D3 on serum calcium and phosphorus in hemodialysis patients // Am J Kidney Dis. 2002, 40: 1283–1288.
10. Coyne D., Martin K. J., Qiu P., Acharya M., Batlle D., Rosansky S., Abboud H., Fadem S., Levine L., Smolenski O., Kaplan M., Williams L., Sprague S. Paricalcitol (Zemplar) capsule controls secondary hyperparathyroidism (SHPT) in chronic kidney disease stages 3 and 4 patients [abstract] // J Am Soc Nephrol. 2004, 15: 733 A.
11. Dobrez D. G., Mathes A., Amdahl M. et al. Paricalcitol-treated patients experience improved hospitalization outcomes compared with calcitriol-treated patients in real-world clinical settings // Nephrol Dial Transplant. 2004, May; 19 (5): 1174–1181.
12. Drissi H., Pouliot A., Koolloos C. et al. 1,25-(OH)2-vitamin D3 suppresses the bone-related Runx2/Cbfa1 gene promoter // Exp Cell Res. 2002; 274: 323–333.
13. Finch J. L., Tokumoto M., Nakamura H., Wei Yao, Shahnazari M., Lane N., Slatopolsky E. Effect of paricalcitol and cinacalcet on serum phosphate, FGF-23, and bone in rats with chronic kidney disease // Am J Physiol Renal Physiol. 2010, 298: 1315–1322.
14. Greenbaum L., Grenda R., Qiu P., Restaino I., Wojtak A., Paredes A., Benador N., Melnick J. Z., Williams L. A., Salusky I. B. Intravenous calcitriol for treatment of hyperparathyroidism in children on hemodialysis // Pediatr Nephrol. 2005, 20: 622–630.
15. Hamdy N. A. T., Kanis J. A., Beneton M. N. C., Brown C. B., Juttmann J. R., Jordans J. G. M., Josse S., Meyrier A., Lins R. L., Fairey I. T. Effect of alfacalcidol on the natural course of renal bone disease in mild to moderate renal failure // BMJ. 1995, 310: 358–363.
16. Hruska K. A., Teitelbaum S. New features of renal osteodystrophy // N Engl J Med. 1995, 333: 166–174.
17. Kalantar-Zadeh K., Kuwae N., Regidor D. L. et al. Survival predictability of time-varying indicators of bone disease in maintenance hemodialysis patients // Kidney Int. 2006; 70: 771–780.
18. Kuhlmann A., Haas C. S., Gross M. L., Reulbach U., Holzinger M., Schwarz I., Ritz E., Amann K. 1,25-dihydroxyvitamin D3 decreases podocyte loss and podocyte hypertrophy in the subtotally nephrectomized rat // Am J Physiol Renal Physiol. 2004, 286: F526–F533.
19. Lacey D. M., Timms E., Tan H. E. et al. Osteoprotegerin ligand is a cytokine that regulates osteoclast differentiation fnd activation // Cell. 1998, 93: 165–176.
20. Levin A., Bakris G. L., Molitch M. et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease // Kidney Int. 2007; 71: 31–38.
21. Li Y. C., Kong J., Wei M., Chen Z. F., Liu S. Q., Cao L. P. 1,25-dihydroxyvitamin D3 is a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system // J Clin Invest. 2002, 110: 229–238.
22. Lindberg J. S., Culleton B., Wong G. et al. Cinacalcet HCl, an oral calcimimetic agent for the treatment of secondary hyperparathyroidism in hemodialysis and peritoneal dialysis: a randomized, double-blind, multicenter study // J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 800–807.
23. Lund R., Tian J., Melnick J. et al. Differential effects of calcitol and calcitriol on intestinal calcium absorption inьhemodialysis patients [abstract no. SP-607]. XLIII European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA) Congress; 2006, Jul 15–18; Glasgow.
24. Marx S. E., Frye C., Khan S., Harshaw Q., Audhya P., Deering K., Sterz R. Сjmparative effectiveness of infection related outcomes with paricalcitol versus calcitriol treatment in chronic kidney disease (CKD) patients with secondary hyperparathyroidism (SHPT)/XLVII ERA-EDTA Congress June 26, 2010 Munich, Germany. Abstract # 450643.
25. Marx S. E, Frye C., Khan S. et al. Сomparative effectiveness of paricalcitol versus calcitriol treatment in chronic kidney disease (CKD) patients with secondary hyperparathyroidism (SHPT). National Kidney Faundation // Spring Clinical Meeting. April 14–16, 2010. Orlando, Florida. Abstract # 276.
26. Mizobuchi M., Finch J. L., Martin D. R. et al. Differential effects of vitamin D receptor activators on vascular calcification in uremic rats // Kidney Int. Epub 2007, Jun 27.
27. Moe S. M., Drueke T., Cunninghham J. et al. Definition, evaluation and classification of renal osteodystrophy: a position statement from Kidney Disease: Improving Gobal Outcomes (KDIGO) // Kidney Int. 2006; 69: 1945–1953.
28. Nakane M., Ma J., Rose A. E. et al. Differential effects of vitamin D analogs on calcium transport // J Steroid Biochem Mol Biol. 2007; 103: 84–89.
29. Nuijten M., Marx S., Andress D., Sterz R. Health economic evaluation of paricalcitol compared tj non-selective vitamin D receptor activator for the treatment of secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease patients: US persrective. Abstract presented at: 13 th Annual International Meeting of the International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR); May 3–7, 2008; Toronto, Canada. Abstract PUK9.
30. Ohsawa M., Koyama T., Yamamoto K. et al. 1a,25-Dihydroxyvitamin D3 and its potent synthetic analogs downregulate tissue factor and upregulate thrombomodulin expression in monocytic cells, counteracting the effects of tumor necrosis factor and oxidized LDL // Circulation. 2000; 102: 2867–2872.
31. Panda D. K., Miao D., Bolivar I., Li J., Huo R., Hendy G. N., Goltzman D. Inactivation of the 25-hydroxyvitamin D 1 alpha-hydroxylase and vitamin D receptor demonstrates independent and interdependent effects of calcium and vitamin D on skeletal and mineral homeostasis // J Biol Chem. 2004, 279: 16754–16766.
32. Ross E. A., Kant K. S., Melnick J. Z. et al. Comparison of two dosing regimens of oral paricalcitol for secondary hyperparathyroidism (SHPT) in peritoneal dialysis (PD) patients [abstract no. TH-PO722]. American Society of Nephrology (ASN) 39 th Renal Week Meeting; 2006 Nov 14–19; San Diego CA.
33. Seeherunvong W., Nwobi O., Abitbol С. L. et al. Paricalcitol versus calcitriol treatment for hyperparathyroidism in pediatric hemodialysis patients // Pediatr Nephrol. 2006, 21: 1434–1439.
34. Speer M. Y., McKee M. D., Guldberg R. E. et al. Inactivation of the osteopontin gene enhances vascular calcification of matrix gla protein-deficient mice: evidence for osteopontin as an inducible inhibitor of vascular calcification in vivo // J Exp Med. 2002; 196: 1047–1055.
35. Sprague S. M., Llach F., Amdahl M. et al. Paricalcitol versus calcitriol in the treatment of secondary hyperparathyroidism // Kidney Int. 2003, 63: 1483–1490.
36. Sterz R., Frye С., Khan S. et al. Paricalcitol treatment in CKD patients with secondary hyperparathyroidism associated with better health outcomes when compared with no vitamin D receptor (VDR) activator treatment. Abstract#Poster No. 257, National Kidney Foundation, Spring Clinical Meeting Orlando, Florida, April 14–16, 2010.
37. Tan X., Li Y., Liu Y. Paricalcitol attenuates renal interstitial fibrosis in obstructive nephropathy // J Am Soc Nephrol. 2006, Dec; 17 (12): 3382–3393.
38. Teng M., Wolf M., Lowrie E., Ofsthun N., Lazarus J. M., Thadhani R. Survival of patients undergoing hemodialysis with paricalcitol or calcitriol therapy // N Engl J Med. 2003, 349: 446–456.
39. Thadhani R. A. J., Achinger S., Shivalingappa V. et al. Paricalcitol and cardiac structure and function in animals and humans [abstract no. TH-FC155] // J Am Soc Nephrol. 2006; 17: 21A.
40. Wu-Wong J. R., Nakane M., Ma J. et al. Effects of vitamin D analogs on gene expression profiling in human coronary artery smooth muscle cells // Atherosclerosis. 2006; 186: 20–28.
41. Xiang W., Kong J., Chen S. et al. Cardiac hypertrophy in vitamin D receptor knockout mice: role of systemic and cardiac renin-angiotensin systems // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005; 288: 125–132.
42. Zeeuw D., Agarval R., Amdahl M. et al. Selective vitamin D receptor activation with paricalcitol for reduction of albuminuriain patients with type 2 diabetes (VITAL study): a randomized controlled trial. www.thelancet.com. Published online November 4, 2010 DOI:10.1016/S0140–6736(10)61032-X.

Читайте также: Виды пластики костной ткани

Н. А. Михайлова, кандидат медицинских наук, доцент