Сахароснижающие препараты в лечении метаболического синдрома
- КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: кардиология, ангиология, эндокринология, метаболический синдром, сахароснижающие препараты, артериальная гипертензия, инсулинорезистентность, ожирение, Метформин, Глюкофаж, сердечно-сосудистые заболевания
Метаболический синдром (МС) является серьезной медико-социальной проблемой. Распространенность этого синдрома в настоящее время достигла уровня эпидемии. Около 64% населения развитых стран страдают ожирением [2, 3].
МС может быть причиной угрожающих жизни сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и СД 2 типа. В связи с этим в мире проводится большое число научных исследований, направленных на поиск и разработку эффективных методов лечения и профилактики МС и его осложнений. Пристальное внимание уделяется изучению метаболических эффектов лекарственных препаратов, применяемых для лечения больных с МС, и их безопасности.
Одним из препаратов, зарекомендовавших себя в качестве профилактики СД 2 типа и ССЗ, является метформин. В настоящее время метформин – единственный бигуанид, рекомендованный для фармакотерапии больных СД 2 типа [4, 5]. Вопреки тому, что метформин применяется в лечебной практике в течение довольно длительного времени, детальные механизмы его действия остаются до конца не ясными. Первичный антигипергликемический эффект метформина вызван снижением синтеза глюкозы печенью, а также продукции свободных жирных кислот (СЖК), окисления жира и частично − усилением периферического захвата глюкозы [6, 7].
Антигипергликемические эффекты метформина − это результат воздействия препарата на чувствительность к инсулину на уровне печени, мышечной и жировой ткани [8]. Хотя преобладающим является влияние метформина на продукцию глюкозы печенью, именно комбинация его эффектов на уровне всех трех тканей, по-видимому, обусловливает благоприятный фармакологический профиль препарата. В ряде плацебоконтролируемых исследований показано, что инсулинозависимое поглощение глюкозы повышается на 20–30% под влиянием метформина [5, 6]. Метформин осуществляет антигипергликемическое действие, в основном снижая продукцию глюкозы печенью, которая в 2–3 раза повышена у больных c МС и СД 2 типа.
Исследования in vivo и in vitro показали, что этот механизм действия препарата связан с подавлением процессов глюконеогенеза и, в меньшей степени, гликогенолиза, что приводит к снижению на 25–30% уровня гликемии натощак [9]. Хорошо известно, что важным этапом обеспечения компенсации углеводного обмена является достижение нормогликемии натощак. Последствия повышенной гепатической продукции глюкозы в ночное время у больных с МС и СД типа 2 крайне неблагоприятны ввиду стимуляции процессов атерогенеза и развития резистентности к действию сахароснижающих препаратов в течение дня [10].
Метформин способствует подавлению глюконеогенеза из таких предшественников глюкозы, как лактат, пируват, глицерол и некоторых аминокислот, а также противодействует глюконеогенетическому действию глюкагона. В первую очередь это происходит вследствие торможения поступления перечисленных субстратов глюконеогенеза в гепатоциты и ингибирования его ключевых ферментов − пируваткарбоксилазы, фруктозо-1,6-бифосфатазы и глюкозо-6-фосфатазы [7]. Препарат, усиливая кровообращение в печени и ускоряя процесс превращения глюкозы в гликоген, увеличивает синтез гликогена в печени [11]. Наряду с этим, возрастает утилизация глюкозы скелетными мышцами и жировой тканью, что приводит к повышению чувствительности тканей к инсулину на 18–50%.
В мышечной и жировой ткани метформин повышает связывание инсулина с рецепторами, увеличивает их число и аффинность [12]. Кроме того, происходит активирование пострецепторных механизмов действия инсулина, в частности тирозинкиназы и фосфотирозин фосфатазы. Оказывая влияние на всасывание углеводов в желудочно-кишечном тракте, замедляя его скорость, а также снижая аппетит, метформин способствует уменьшению постпрандиальной гликемии. Кроме того, метформин значительно повышает утилизацию глюкозы в кишечнике, усиливая в нем анаэробный гликолиз, как в состоянии насыщения, так и натощак. Поэтому интестинальные эффекты метформина вносят существенный вклад в предотвращение постпрандиальных пиков гликемии, ассоциированных с риском преждевременной смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. В результате на фоне терапии метформином постпрандиальная гликемия снижается в среднем на 20–45%.
Повышая печеночную и периферическую чувствительность к эндогенному инсулину, метформин напрямую не влияет на секрецию инсулина. При этом на фоне уменьшения инсулинорезистентности снижается базальный уровень инсулина в сыворотке крови. Благодаря всем указанным эффектам метформина, происходит снижение уровня глюкозы без риска гипогликемических состояний, что является несомненным достоинством препарата. Наряду с этим, метформин обладает рядом других метаболических эффектов, включая и влияние на жировой обмен [11].
Лечение бигуанидами оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов плазмы в связи с гиполипидемическим и антиатерогенным действием. Метформин обладает способностью снижать на 10–30% окисление СЖК. Снижая концентрацию СЖК, он не только улучшает чувствительность к инсулину, но и способствует коррекции нарушенной секреции инсулина. Лечение метформином сопровождается снижением концентрации триглицеридов (ТГ) (на 10–20%) и, как следствие, снижением печеночного синтеза и повышением клиренса липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) [5, 6, 13].
Снижение поступления СЖК в печень, синтеза триглицеридов и повышение чувствительности к инсулину сопровождается уменьшением отложения жира в этом органе. Кроме того, уменьшение концентрации и окисления СЖК способствует улучшению профиля действия эндогенного инсулина.
Снижая уровень СЖК, метформин улучшает не только чувствительность тканей к инсулину, но и секрецию инсулина, а также обладает протективными эффектами в отношении липо- и глюкозотоксичности [12].
Наряду с хорошо известным антигипергликемическим действием метформин обладает целым рядом кардиопротективных эффектов. Первым крупным исследованием, подтвердившим кардиопротективную эффективность метформина (Глюкофажа) у больных СД 2 типа, явилось многоцентровое рандомизированное исследование UKPDS (UK Prospective Diabetes Study, 1998). Результаты исследования показали, что применение Глюкофажа, в отличие от лечения препаратами сульфонилмочевины, позволило достоверно снизить риск сосудистых осложнений на 40% [14].
В последнее время большое внимание уделяется активной профилактике СД 2 типа [15, 16]. В крупнейшем исследовании DPP (Diabetes Prevention Program, 2002) было показано, что терапия Глюкофажем может эффективно и безопасно предотвращать развитие СД 2 типа у пациентов с НТГ, особенно у пациентов с индексом массы тела (ИМТ) более 25 и имеющих высокий риск развития СД [17]. Так, у пациентов с НТГ и избыточной массой тела, получавших Глюкофаж в дозе 850 мг дважды в сутки, отмечалось снижение риска развития СД 2 типа на 31% по сравнению с группой пациентов, не получавших медикаментозной терапии.
В отличие от производных сульфонилмочевины, инсулина и тиазолидиндионов, метформин обладает уникальным действием − он может стабилизировать и даже снижать массу тела у лиц с ожирением [18], в т.ч. без СД 2 типа. Многими исследователями высказывается положение, что терапия метформином сопровождается снижением именно висцеро-абдоминального отложения жира.
В связи с этим целью нашего исследование являлось изучение влияния 24-недельной монотерапии метформином на суточный профиль артериального давления, углеводный и липидный обмены, уровень лептина, пролактина, альдостерона, кортизола, тиреотропного гормона, Т3, Т4 у больных с метаболическим синдромом и артериальной гипертензией 1 степени.
Материалы и методы
В исследование было включено 20 пациентов обоего пола в возрасте от 30 до 60 лет с МС с высоким нормальным давлением и с АГ 1 степени (САД 130–159 мм рт. ст. и/или ДАД 85–99 мм рт. ст.), которые находились на монотерапии Глюкофажем по 850 мг 2 раза в день на протяжении 24 недель. Средний возраст пациентов на момент включения в исследование составил 47,03 ± 8,75 года, ИМТ 33,53 ± 5,59 кг/м², длительность АГ 2,91 ± 0,92 года, систолическое АД клиническое (САД кл.) 143,30 ± 7,59 мм рт. ст., диастолическое АД клиническое (ДАД кл.) 87,93 ± 6,31 мм рт. ст., уровень глюкозы натощак – 5,58 ± 0,75 ммоль/л, уровень ОХС 5,53 ± 0,97 ммоль/л, ХС ЛПВП 1,27 ± 0,35ммоль/л, ХС ЛПНП 3,56 ± 1,05 ммоль/л, ТГ 1,98 ± 0,46 ммоль/л. Такой фактор риска ИБС, как курение, отмечался у 24 человек.
Диагностическими критериями МС являлись Рабочие критерии МС, разработанные экспертами Международной федерации диабета (International Diabetes Federation, 2005) [19].
Критериями, исключавшими участие пациентов в исследовании, явились: инсульт любой этиологии в анамнезе, стенозы магистральных артерий головного мозга, умеренная и тяжелая АГ, АГ эндокринного генеза (гиперальдостеронизм, феохромацитома, болезнь Иценко–Кушинга, гипоталамический синдром); реноваскулярная и почечно-паренхиматозная АГ; злокачественная и рефрактерная АГ; сердечная и дыхательная недостаточность; ИБС: инфаркт миокарда в анамнезе, стенокардия; нарушения ритма сердца (частая экстрасистолия, мерцательная аритмия); СД 1 типа; СД 2 типа; нарушение функции почек (уровень креатинина крови выше 130 мкмоль/л); заболевания печени (гепатит, цирроз) и/или исходное повышение уровней АСТ и АЛТ на 20% и более от верхней границы нормы; беременность, лактация; злоупотребление алкоголем.
Читайте также: Выкройка скандинавского гномика с размерами из ткани своими руками
В исследование включались пациенты, не получавшие ранее антигипертензивную, гиполипидемическую и гипогликемическую терапию, а также терапию, направленную на снижение веса.
Исходно и через 24 недели терапии всем пациентам проводили физикальный осмотр и антропометрическое обследование: измерение роста, массы тела, окружности талии и бедер, расчет ИМТ. Характер распределения жировой ткани оценивали по отношению объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ).
Проводили биохимическое исследование венозной крови (ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ, глюкоза, мочевая кислота). Для оценки толерантности к глюкозе использовался стандартный пероральный тест толерантности к глюкозе с определением уровней глюкозы, эндогенного инсулина и С-пептида. Измеряли АД клиническим методом Короткова и проводили СМАД.
Учитывая отсутствие нормальных значений содержания в крови лептина, была сформирована группа здоровых добровольцев из 20 человек (8 мужчин и 12 женщин), средний возраст которых составил 38,7 ± 7,9 лет, среднее значение ИМТ 22,7 ± 4,8 кг/м², средний уровень САД кл. 115 ± 6,3 мм рт. ст., средний уровень ДАД кл. 70 ± 5,8 мм рт. ст. Участникам данной группы проводилось определение уровня лептина в сыворотке крови, составившее 10,80 (6,52; 14,78) нг/мл. Полученные результаты принимались за норму.
Уровни инсулина и С-пептида определяли иммуноферментным методом с использованием наборов INSULIN и C-PEPTIDE на анализаторе IMMULITE (DPC, США). Обсчет результатов производили на IMMULITE 100 (США).
Уровень лептина определяли иммуноферментным методом с использованием наборов HUMAN LEPTIN (DSLabs, США) (N 10,80 (6,52; 14,78) нг/мл).
Уровень альдостерона, кортизола, ТТГ, Т3 и Т4 определяли радиоиммунным методом с использованием наборов фирмы Immunotech (Чехия) (N альдостерон 34–274 нг/мл, N кортизол 260–720 нмоль/л).
Уровень пролактина определяли электрохемилюминесцентным методом на анализаторе «Элесис 2010» (Roche, Австрия) (N пролактин: мужчины 86–324 мЕД/мл, женщины 102–496 мЕД/мл).
Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета компьютерных программ Statistica 6.0, предусматривающих возможность как параметрического, так и непараметрического анализа.
Результаты
У больных с АГ и МС на фоне терапии Глюкофажем в дозе 1700 мг/сут отмечалось снижение клинического АД: САД снизилось в среднем на 4% с 141,4 ± 7,4 мм рт. ст. до 136,1 ± 8,3 мм рт. ст. (р 0,05), но недостоверно. Целевых уровней АД менее 130/80 мм рт. ст. по САД достигли 8 (40%) пациентов, по ДАД 9 (45%) больных, по САД и ДАД 6 (30%) пациентов. Уровень АД менее 140/90 мм рт. ст. зафиксирован у 9 (45%), 10 (50%) и 8 (40%) больных соответственно.
По результатам СМАД на фоне 24-недельной монотерапии метформином в целом по группе обнаружено достоверное снижение среднесуточных значений АД. Так, САДmах и САДср. снизилось с 153,3 ± 11,5 мм рт. ст. до 146,0 ± 7,1 мм рт. ст. (р = 0,014) и с 129,1 ± 11,7 до 121,1 ± 15,2 мм рт. ст. (р = 0,020) соответственно. ДАДmах также снизилось достоверно с 99,8 ± 7,2 мм рт. ст. до 95,4 ± 6,1 мм рт. ст. (р = 0,039). Кроме того, отмечена достоверная динамика показателей «нагрузки давлением» САД: ИВ САД снизился с 40,4% до 19,1% (р = 0,036), ИП САД − с 77,0 мм рт. ст. до 23,3 мм рт. ст. (р = 0,043). ИВ ДАД снизился с 43,8% до 29,6%, а ИП ДАД – с 69,2 мм рт. ст. до 33,4 мм рт. ст., но недостоверно в обоих случаях (р > 0,05) (см. табл.).
Вариабельность среднесуточных АД и ЧСС на фоне монотерапии метформином значимо не менялась. После 24 недель монотерапии метформином наблюдается высокодостоверная динамика всех антропометрических показателей. Масса тела уменьшилась с 92,22 ± 17,2 кг до 88,00 ± 15,8 кг (р 0,05) (рис. 1). 24-недельная терапия привела к достоверному снижению уровня ОХС с 5,38 ± 0,75 ммоль/л до 4,97 ± 0,91 ммоль/л (р = 0,032) и уровня ТГ с 1,94 (1,74; 2,11) ммоль/л до 1,32 (1,12; 1,59) ммоль/л (р = 0,0004). Содержание ХС ЛПНП в сыворотке крови у пациентов с МС на фоне лечения достоверно не менялось, составляя 3,67 ± 0,97 ммоль/л до лечения и 3,46 ± 0,70 ммоль/л после лечения (р > 0,05). Отмечена тенденция к повышению уровня ХС ЛПВП с 1,26 ± 0,32 ммоль/л до 1,40 ± 0,29 ммоль/л (р = 0,063) (рис. 2). Исходно у 11 (55%) больных зафиксирован высокий уровень лептина по сравнению с контрольной группой, в которой он составил 10,80 (6,52; 14,78) нг/мл. Уровень лептина сыворотки крови в среднем по группе наблюдения − 17,27 (7,76; 23,96) нг/мл (р
Сахарный диабет 2 типа
Опубликовано в журнале:
Русский Медицинский Журнал, Том 19, No 12, 2011
А.В. Зилов, к.м.н., кафедра эндокринологии ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Широкая распространенность сахарного диабета 2 типа определяет чрезвычайно высокий спрос на препараты, предназначенные для его лечения. Рассмотрим, каковы основные направления воздействия различных групп гипогликемических ЛС на патогенетические аспекты заболевания, какие препараты занимают приоритетное место в клинической практике.
Сахарный (СД) — группа обменных заболеваний, характеризующихся гипергликемией, которые возникают в результате нарушения секреции инсулина, действия инсулина или при сочетании обоих факторов.
Во всех странах заболеваемость СД катастрофически растет, приобретая масштабы всемирной эпидемии. В РФ на 1 января 2010 г. зарегистрировано более 3 млн. больных СД, причем около 2,2 млн. из них страдают СД 2 типа. Распространенность заболевания в РФ и в мире увеличивается именно за счет СД 2 типа, в основе которого лежит как наличие резистентности к инсулину, так и нарушение его секреции. СД 2 типа (прежде всего инсулинорезистентность) является составной частью т.н. метаболического синдрома, включающего висцеральное ожирение, дислипидемию, артериальную гипертензию и ряд иных проявлений.
Метаболический синдром и СД 2 типа как одно из его проявлений являются ведущими причинами смертности в развитых странах. С 90-х годов прошлого века смертность от СД 2 типа неуклонно возрастает.
Задачи лечения
В основе развития клинических проявлений и осложнений СД лежат инсулинорезистентность, развивающаяся компенсаторная гиперинсулинемия и гипергликемия(в первую очередь постпрандиальная — после приема пищи). Развитие СД 2 типа претерпевает ряд последовательных этапов, финалом которых является стойкое снижение секреции инсулина. В связи с этим одной из основных целей терапии СД 2 типа является поддержание не только нормального уровня глюкозы в крови, но и сохранение резервных возможностей β-клеток поджелудочной железы (ПЖ). Поскольку нарушения углеводного обмена не единственные проявления СД, а гипергликемия и инсулинорезистентность приводят к нарушению всех видов обмена веществ, компенсация СД осуществляется в нескольких направлениях.
Первоочередной задачей в лечении СД является нормализация гликемии. Данное обстоятельство, безусловно, относится и к СД 2 типа. Крупнейшее проспективное клиническое исследование UKPDS (Англия) убедительно показало, что снижение гликемии предупреждает или задерживает развитие всех осложнений СД 2 типа.
Так, уменьшение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c — важнейшего лабораторного индикатора течения СД) на 0,9% приводит к снижению общей смертности на 21%, сердечнососудистой смертности — на 14%, нарушений микроциркуляторного русла — на 37%. Вместе с тем снижение HbA1c на 2 и 3% уменьшает риск смерти при СД 2 типа на 42 и 63% соответственно. Данное обстоятельство чрезвычайно важно, поскольку СД 2 типа представляет собой классическое сердечно-сосудистое заболевание. Риск развития сердечно-сосудистых катастроф или смерти от них при СД 2 сходен с таковым у лиц, страдающих коронарным атеросклерозом или уже перенесших инфаркт миокарда.
Еще недавно на начальных этапах СД 2 типа при отсутствии клинических симптомов и умеренной (до 8-10 ммоль/л) гипергликемии в качестве основы лечения рекомендовали диетотерапию. Однако спустя уже несколько месяцев после дебюта заболевания большинству больных требуется прием целевых ЛС. В связи с этим с 2006 г. в большинстве стран мира фармакотерапия стала назначаться пациентам с момента постановки диагноза СД 2 типа. Показанием к интенсификации лечения является недостижение целевых показателей гликемии, в частности сохранение гликемии натощак > 7 ммоль/л и/или HbA1c > 7,0%. Добавим, что спустя 3-4 года от начала СД 2 типа практически все больные нуждаются в медикаментозном лечении синдрома гипергликемии, а многие пациенты в использовании экзогенного инсулина.
Читайте также: Что сделать из ткани чтобы продать
На сегодняшний день в арсенале специалистов есть широкий выбор гипогликемических ЛС, воздействующих на самые разные механизмы развития гипергликемии при СД 2 типа (рис.).
Рисунок. Пути терапевтического воздействия на гипергликемию при СД 2 типа
Первая линия терапии
Первая линия медикаментозного лечения СД 2 последние несколько лет прочно закреплена за бигуанидами, а точнее — за метформином (Глюкофаж) — единственным представителем данной группы, применяемым в настоящее время. Метформин используется в лечении СД 2 типа с 1957 г., и сегодня по данному препарату накоплен колоссальный клинический и научный опыт. Метформин снижает продукцию глюкозы клетками печени, увеличивает утилизацию глюкозы периферическими тканями (прежде всего мышцами) и уменьшает постпрандиальную гликемию за счет активации анаэробного гликолиза в тонком кишечнике и замедления кишечной абсорбции (табл.).
Таблица. Снижение уровня HbA1c при применении различных групп ЛС
| Группа ЛС | Среднее снижение HbA1c |
| «Классические препараты» |
Одним из важнейших механизмов развития гипергликемии при СД 2 типа является увеличение продукции глюкозы печенью в ночное и раннее утреннее время, что приводит к повышению гликемии натощак. Основу этого процесса составляют инсулинорезистентность гепатоцитов, относительные гипоинсулинемия и гиперглюкагонемия. Назначение метформина приводитк блокаде ключевых ферментов глюконеогенеза и гликогенолиза и увеличению синтеза гликогена. Все вышеперечисленное приводит к снижению гликемии натощак.
До появления глитазонов бигуаниды являлись основными препаратами, воздействующими на инсулинорезистентность. Глюкофаж оказывает действие на инсулиновые рецепторы клеток, повышая их сродство к гормону, а также усиливает транслокацию транспортеров глюкозы, что увеличивает ее поглощение клетками печени, мышечной и жировой тканями. Снижение периферической инсулинорезистентности приводит к нормализации метаболизма и утилизации глюкозы мышцами, печенью и жировой тканью, предотвращает развитие гипергликемии и поздних осложнений СД 2 типа.
Антигипергликемический эффект Глюкофажа проявляется также за счет его действия в слизистой тонкого кишечника, где препарат активирует анаэробный гликолиз. Поступившая с пищей глюкоза активно превращается в лактат, который направляется в печень и включается в дальнейшие метаболические процессы. Подчеркнем, что такое превращение в лактат не имеет системного действия, и риск развития лактатацидозане возрастает. Другим механизмом действия метформина на гликемию, связанную с приемом пищи, является его влияние на глюкозные транспортеры и замедление скорости всасывания глюкозы.
Благоприятное влияние метформина на липидный профиль крови связано со снижением уровня триглицеридов (до 30-45%), свободных жирных кислот (на 10-17%), замедлением процессов липолиза. Клинические и метаболические действия Глюкофажа нашли выраженное подтверждение в исследовании UKPDS за почти весь 20-летний период наблюдений.
Особое место принадлежит метформину в профилактике развития СД 2 типа. Исследование DPP (программа профилактики диабета) выявило снижение развития заболевания на 31% в груп пе лиц, получавших Глюкофаж в дозе 850 мг 2 раза в сутки. Эффективность метформина как средства, предупреждающего переход нарушения толерантности к глюкозе в СД 2 типа, наиболее очевидна у пациентов с избыточной массой тела и в более молодой возрастной группе.
Глюкофаж является препаратом выбора для нормализации гликемии натощак у всех пациентов с СД 2 типа вне зависимости от массы тела. Лечение препаратом начинают с дозы 500 мг в ужин или на ночь, максимальная доза может составлять до 2,5-3 г/сут. в несколько приемов. В связи с накоплением лактата на фоне приема метформина препарат не рекомендуют назначать при тяжелой сердечнососудистой патологии, у лиц с гипоксией и при дисфункции печени. Вместе с тем за последние годы не отмечалось случаев фатального лактатацидоза при приеме метформина. Отметим, что, наряду с «обычными» формами метформина (Глюкофаж, Сиофор, Метфогамма и др.), недавно в России появилась пролонгированная форма этого ЛС — Глюкофаж Лонг (500 мг и 750 мг). В отличие от таблеток с обычной динамикой высвобождения Глюкофаж Лонг обеспечивает замедленный выход и равномерную концентрацию лекарственного вещества в крови в течение суток. Это позволяет применять препарат 1 раз в день.
Всасывание метформина из таблеток пролонгированного высвобождения не изменяется в зависимости от приема пищи.
Помимо фармакокинетических преимуществ, Глюкофаж Лонг характеризуется также более благоприятными показателями переносимости в сравнении с традиционнымметформином. В исследованиях было установлено, что 30-40% больных при приеме метформина в обычной форме жалуются на диспептические явления: диарею, метеоризм, боли в животе. Применение пролонгированного препарата позволяет минимизировать эти нежелательные явления.
Вторая линия
При неэффективности метформина, согласно принятым в РФ рекомендациям к лечению, в схему терапии СД 2 типа добавляются «базальный» инсулин (недорог, улучшает параметры липидного спектра, но требует самоконтроля и вызывает гипогликемию), производные сульфонилмочевины (ПСМ) или глиниды (дешевы, но способствуют прибавке веса и вызывают гипогликемию), пиоглитазон (дорог, но нет риска гипогликемий). Альтернативой такой терапии может служить назначение ингибиторов дипептидилпептидазы 4 типа (иДПП-4) или аналогов глюкагоноподобного пептида (аГПП-1).
Остановимся подробнее на вышеуказанных группах ЛС.
ПСМ подразделяются на 3 поколения:
- глибенкламид (Манинил);
- гликлазид (Диабетон МВ, Глидиаб МВ и др.), глипизид (Глибенез ретард);
- глимепирид (Амарил, Глемаз и др.).
ПСМ эффективно стимулируют секрецию инсулина, что приводит к быстрому гипогликемическому эффекту. Эти препараты симулируют выброс инсулина при любом исходном уровне гликемии, поэтому они наиболее часто вызывают развитие гипогликемий. Отрицательной стороной их действия является быстрое истощение инсулин-продуцирующей функции и достаточно скорый переход к инсулинотерапии. Более всего это касается ПСМ I поколения. При впервые выявленном СД 2 типа отмечается быстрое «ускользание» эффекта от ПСМ, что делает проблематичным долговременный контроль гликемии с их помощью в дебюте болезни.
Первая линия медикаментозного лечения СД 2 прочно закреплена за бигуанидами, а точнее — за метформином.
Отметим, что в комбинированной терапии СД 2 типа одной из наиболее предпочтительных является комбинация ПСМ и метформина, поскольку такой «тандем» улучшает как секрецию инсулина, так и его действие. В этой группе интерес представляет препарат Глюкованс, объединяющий в своем составе глибенкламид и метформин. Первый активный компонент в Глюковансе содержится в микронизированной форме, что обеспечивает более быстрое его высвобождение из препарата по сравнению со стандартными таблетками глибенкламида, более эффективное подавление постпрандиальной гипергликемии в первые 3 часа после еды и снижение риска развития гипогликемии. Наличие двух дозировок у Глюкованса (2,5 мг глибенкламида + 500 мг метформина и 5 мг глибенкламида + 500 мг метформина) обеспечивает удобство терапии и повышает приверженность пациентов к лечению.
В комбинированной терапии СД 2 типа одной из наиболее предпочтительных является комбинация ПСМ и метформина.
До недавнего времени ПСМ составляли первый ряд терапии СД 2 типа, в т.ч. и в дебюте заболевания. Теперь же появление нового класса препаратов (иДПП-4) с низким риском развития гипогликемий, отсутствием прибавки массы тела и потенциальной возможностью сохранения массы β-клеток ПЖ позволяет отсрочить назначение ПСМ на более позднее время.
Глиниды и ТЗД
Глиниды, представленные репаглинидом (НовоНорм) и натеглинидом (Старликс), — относительно новый класс сахароснижающих препаратов, механизм действия которых направлен на стимуляцию секреции инсулина β-клетками ПЖ. Действие данного класса ЛС направлено преимущественнона нормализацию постпрандиальной гликемии, однако сопряжено с достаточно высоким риском развития гипогликемий. Прием их нежелателен при дисфункции печени, они не изучены в отношении лекарственных взаимодействий. Один из факторов, лимитирующих прием данного класса ЛС, — необходимость приема препаратов непосредственно перед каждым приемом пищи, что может снизить комплаентность пациентов.
Среди тиазолидиндионов (ТЗД) в настоящее время в России зарегистрировано 2 ЛС — пиоглитазон (Актос, Диабнорм и др.) и росиглитазон (Авандия и др.). За 10-летний период клинического применения накопилось немало противоречивых данных по отношению к данному классу препаратов. Так, в рекомендациях Американской диабетической ассоциации отмечается увеличение риска инфаркта миокарда при приеме пиоглитазона. Сходные данные получены и при исследовании ADOPT, где, несмотря на лучшие показатели гликемии, пациенты, принимавшие росиглитазон, имели большую смертность или частоту инфаркта, чем больные, получавшие метформин или глибенкламид. В то же время недавние исследования, в частности RECORD, выявили отсутствие потенциальной угрозы при добавлении к метформину росиглитазона в сравнении с ПСМ или другими препаратами.
В целом на сегодняшний день у медицинских специалистов сформировалось неблагоприятное отношение к росиглитазону, что привело к прекращению его использования в 2010 г. в странах ЕС и резкому ограничению применения в США. Для ТЗД в целом характерны такие побочные эффекты, как увеличение массы тела у больных СД 2 типа, повышение риска переломов и развитие ХСН. В связи с этим не случайно, что ТЗД (прежде всего пиоглитазон) целесообразней отнести к линии «резервной терапии» СД 2 типа.
В нынешнем десятилетии в терапии СД 2 типа все больше будут использоваться новые классы препаратов.
Одной из таких групп являются ингибиторы дипептидилпептидазы 4 типа (иДПП-4). Основное действие иДПП-4 сводится к повышению активности инкретиновых гормонов, секретирующихся в кишечнике и отвечающих за 60- 70% инсулиновой секреции. Основным инкретиновым гормоном является глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), который обладает разносторонним воздействием на ПЖ и другие органы: стимулирует секрецию инсулина при высоких значениях гликемии (при этом стимуляция секреции инсулина прекращается при нормогликемии), снижает секрецию глюкагона α-клетками ПЖ, влияет на чувство насыщения, ограничивает количество потребляемой пищи, скорость опорожнения желудка и массу тела, положительно влияет на сердечно-сосудистую систему. В экспериментальных работах показано, что ГПП-1 потенциально способен сохранять массу β-клеток.
Однако в организме человека ГПП-1 разрушается через 2 минуты посредством фермента ДПП-4. Для продления действия эндогенного ГПП-1 и поддержания его физиологического уровня и были синтезированы иДПП-4. В настоящий момент в РФ зарегистрированы три препарата данной группы: вилдаглиптин (Галвус), его комбинация с метформином (Галвус Мет), ситаглиптин (Янувия) и саксаглиптин (Онглиза). Действие иДПП-4 проявляется только в ответ на повышение уровня сахара в крови, поэтому риск гипогликемии при применении данной группы ЛС минимален. Благодаря глюкозозависимому механизму действия иДПП-4 повышают инсулиновую секрецию только в ответ на гипергликемию, а значит, нейтральны в отношении массы тела.
Простота применения, безопасность, потенциальная возможность сохранения массы β-клеток и достаточная сахароснижающая эффективность позволяют рекомендовать эту группу препаратов в качестве первой линии терапии в дебюте СД 2 типа при уровне HbA1c 6,5-7,5%.
Другим интересным и перспективным классом препаратов следует считать аналоги ГПП-1 — эксенатид (Баета) и лираглутид (Виктоза). Данные препараты синтезированы таким образом, что являютсяустойчивыми к разрушающему действию ДПП-4. Концентрация ГПП-1 при лечении этими препаратами достигает фармакологического уровня (т.е. существенно выше, чем при лечении ингибиторами ДПП-4), поэтому и сахароснижающая эффективность этих препаратов выше. Как и ингибиторы ДПП-4, аналоги ГПП-1 оказывают глюкозозависимую стимуляцию секреции инсулина, следовательно, риск гипогликемии при лечении этими препаратами минимален. Кроме того, отмечается положительное влияние этих препаратов на массу и функцию β-клеток ПЖ. Несомненным преимуществом терапии аГПП-1 является потеря массы тела у лиц с ожирением. Препараты вводятся подкожно (эксенатид 2 раза в сутки, лираглутид 1 раз в сутки). Однако препараты данного класса в целом характеризуются не очень хорошей переносимостью: они вызывают, прежде всего, развитие диспепсических явлений, которые, правда, носят преходящий характер. Более выраженный сахароснижающий эффект аГПП-1, связанный с созданием фармакологических концентраций ГПП-1 в организме, предполагает начало приема этих препаратов на более поздних сроках заболевания, хотя зарегистрированы они в качестве «первой линии».
Препараты «резерва»
К данной категории ЛС сегодня относится ингибитор α-глюкозидаз акарбоза (Глюкобай), уменьшающий всасывание углеводов в проксимальной части тонкого кишечника и способствующий снижению постпрандиальной гликемии. Акарбоза наименее эффективна по силе сахароснижающего действия, вызывает диспепсию. В то же время данное ЛС нейтрально в отношении веса. Кроме того, есть данные о благоприятном сердечно-сосудистом действии акарбозы (исследование STOP-NIDDM). С учетом трех базовых составляющих — эффективность, цена и побочное действие, данный класс препаратов рекомендован в качестве резервной группы лечения СД 2 типа.
Таким образом, исходя из имеющихся клинических данных, опыта назначений, анализа регистров больных, схема терапии СД 2 типа выглядит следующим образом:
✓ для достижения целевых параметров гликемии (HbA1c 7,6%) назначается комбинированное лечение. Идеальным является комбинация препаратов, улучшающих как секрецию инсулина, так и его действие. В связи с этим понятно широкое использование комбинаций метформина с ПСМ;
✓ третьим шагом терапии может (и, видимо, должно) быть подключение инсулинов (прежде всего «базальных») к комбинации пероральных гипогликемических ЛС. Впрочем, возможны и различные комбинации пероральных сахароснижающих препаратов.
Таурин — естественный метаболит серусодержащих аминокислот, который жизненно необходим для нормального обмена веществ.
Вспомогательная фармакотерапия
Для повышения эффективности базовых гипогликемических ЛС в комплексную терапию СД 2 типа нередко включают препараты, оптимизирующие метаболические процессы. В патогенезе СД важная роль принадлежит активации процессов свободно-радикального окисления, которые вызывают повреждение мембран β-клеток ПЖ.
Это определяет целесообразность применения с целью вторичной профилактики заболевания антиоксидантов.
Механизм и степень антиоксидантного действия различных лекарственных веществ зависят от того, в какой среде или структуре они реализуют свое действие. Так, аскорбиновая кислота обладает наибольшей растворимостью в полярных растворителях и реализует антиоксидантный эффект в плазме, межклеточной жидкости и на внеклеточном уровне. Плазматический слой клеточной мембраны, состоящий из фосфолипидов, может быть защищен жирорастворимыми витаминами A (токоферол) и E (ретинол). Что касается защиты внутриклеточных структур, то она осуществляется соединениями, которые могут растворяться как в воде, так и в жирах, поскольку сначала они должны проникнуть через клеточную мембрану и лишь затем раствориться в цитозоле. К таким веществам относят тиоктовую кислоту (Тиогамма, Эспа-липон и др.). Отметим, что, благодаря высокому протекторному эффекту в отношении мембран нейронов, препараты тиоктовой кислоты широко применяются при диабетической полинейропатии. Применение соединений витаминной и минеральной природы при СД продиктовано и тем, что пациенты с этим заболеванием должны соблюдать диету, которая приводит к увеличению потребности в эссенциальных соединениях. В особенности это относится к витаминам B1(тиамину) и B6(пиридоксин), которые играют важную роль в обмене углеводов в нервной ткани, улучшении кровотока в органах-мишенях (сосуды нижних конечностей, мозга, сетчатка, сердце и др.), цинку и хрому, необходимым для образования активной формы инсулина, а также к упомянутым витаминным антиоксидантам.
Возвращаясь к тиамину, подчеркнем, что его применение особенно важно в лечении больных с «диабетической стопой», у которых этот витамин вызывает улучшение состояния и повышение качества жизни за счет нейропротекторного действия. В последние годы с этой целью тиамин активно назначается в жирорастворимой форме (бенфотиамин). Эта модификация витамина B1, входящая в состав комплексных препаратов Бенфогамма 150 и Мильгамма композитум, в силу ряда фармакокинетических преимуществ увеличивает накопление тиамина в клетках и повышает его эффективность. Кроме этого, за счет активации транскетолазы (эндогенного фермента, обезвреживающего продукты конечного гликирования) Мильгамма композитум может применяться не только для лечения, но и для профилактики развития осложнений сахарного диабета.
Перечисленные эссенциальные соединения могут применяться больными как порознь, так и в составе комплексных ЛС. Примером последних могут служить препараты Компливит Диабет, Селмевит, сочетающие в своем составе витамины A, E, C, группы B, липоевую кислоту, цинк, хром и другие биологически активные компоненты. Особое место среди метаболических препаратов занимает Дибикор, который содержит таурин — естественный метаболит серусодержащих аминокислот. Цель применения Дибикора состоит в устранении дефицита таурина.
В отличие от других препаратов, которые в основном относятся к ксенобитикам, таурин жизненно необходим для нормального обмена веществ. Недостаточность его в питании приводит к кардиопатии, ретинопатии, уменьшению желчеотделения, поражению сосудов, нарушению со стороны иммунной системы. Дефицит потребления таурина, который наблюдается у жителей нашей страны, становится более выраженным при СД. При терапии Дибикором повышается чувствительность рецепторов к инсулину, снижается инсулинорезистентность, концентрация глюкозы в плазме крови.
Препарат нормализует не только углеводный, но и липидный обмен: снижает уровень «плохих» липидов — триглицеридов, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и повышает концентрацию «хороших» липидов — липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Дибикор положительно влияет на фосфолипидный состав мембран клеток, обмен Ca 2+ и K + , на фоне его применения нормализуется артериальное давление. Обладая свойствами тормозного нейромедиатора, таурин снижает сопутствующие тревожно-депрессивные расстройства у больных СД. При систематическом применении Дибикор повышает эффективность базовых гипогликемических, гипохолестеринемических и гипотензивных ЛС, способствует улучшению общего состояния больных и переносимости ими физических нагрузок. Таким образом, препарат действует на разные стороны метаболического синдрома, частью которого является СД 2 типа. Практически не имеет побочных эффектов.
Фармакотерапия Сахарного Диабета 2 типа
- Свежие записи
- Балкон в многоквартирном доме: является ли он общедомовым имуществом?
- Штраф за остекление балкона в 2022: что это и как избежать наказания
- Штраф за мусор с балкона: сколько заплатить за выбрасывание окурков
- Оформление балконного окна: выбираем шторы из органзы
- Как выбрать идеальные шторы для маленькой кухни с балконом