а) Гормон роста стимулирует рост костей и хрящей. Несмотря на то, что соматотропин увеличивает поступление белка и рост практически всех тканей, данная способность наиболее выражена применительно к росту скелета. Это является итогом:
(1) увеличения поступления белков в клетки хрящевой и костной тканей, стимулирующего их рост;
(2) увеличения скорости репродукции этих клеток;
(3) специфического эффекта преобразования хондроцитов в остеогенные клетки, вызывающего разрастание костной ткани.
Существуют два способа роста кости. Во-первых, для трубчатых костей под влиянием гормона роста возможен рост в длину со стороны эпифизарного хряща. Поначалу это опосредовано разрастанием хрящевой ткани с последующим замещением ее костной тканью, что и обеспечивает рост кости в длину. По мере взросления хрящевая эпифизарная ткань полностью замещается костной, и рост костей в длину прекращается.
Другой способ связан с функцией остеобластов, обеспечивающих разрастание новой кости со стороны периоста или костных полостей на смену старой. Одновременно остеокласты «убирают» старую кость. Если скорость разрастания новой кости больше скорости рассасывания старой, толщина кости возрастает. Гормон роста существенно больше стимулирует функцию остеобластов, поэтому кости способны утолщаться под влиянием гормона роста в течение всей жизни. Это особенно справедливо для губчатых костей. Например, рост челюстных костей может стимулироваться даже у взрослых, становясь причиной того, что подбородок и нижние зубы начинают выдаваться вперед; сходным образом утолщение костей черепа приводит к разрастанию надбровных дуг.
Сравнение массы тела крысы, которой ежедневно вводили гормон роста, с массой тела контрольной крысы (крысы из одного помета)
б) Гормон роста осуществляет многие свои влияния через посредника, названного соматомедином (или инсулиноподобным фактором роста). Если гормон роста добавлять непосредственно к хондроцитам, культивируемым вне организма, то обнаружить пролиферацию или рост культуры невозможно. Если же его вводить интактным животным, то можно наблюдать пролиферацию и рост тех же клеток.
В итоге обнаружено, что под влиянием гормона роста в печени (в незначительных количествах — и в некоторых других тканях) образуются мелкие своеобразные белки, названные соматомединами, которые могут стимулировать все проявления роста костей. Во многом влияния соматомедина подобны влияниям инсулина на процессы роста, поэтому соматомедины еще называют инсулиноподобными факторами роста.
Были выделены четыре соматомедина. В дальнейшем, однако, оказалось, что наиболее важным из них является соматомедин С (также называемый ИФР-I). Молекулярная масса соматомедина С составляет около 7500, его концентрация в крови напрямую связана со скоростью секреции гормона роста.
Пигмеи Африки отличаются врожденной неспособностью к синтезу существенного количества соматомедина С. Даже если концентрация гормона роста у них в крови нормальна или повышена, количество соматомедина С остается сниженным, что, несомненно, является причиной их низкого роста. Другие виды карликовости (например, Леви-Лорана) также опосредованы этой причиной.
Предположительно большинство, если не все влияния соматотропина на рост опосредованы скорее соматомедином С и прочими соматомединами, чем прямым влиянием гормона роста на кости и другие ткани. Тем не менее, в экспериментах было показано, что инъекция соматотропина непосредственно в эпифизарные хрящи или кости животных приводила к специфическому росту этих структур, и количество гормона роста, потребовавшееся для этого, было ничтожно мало. Дискуссионны некоторые другие аспекты соматомединовой концепции. Одно из объяснений специфического влияния соматотропина на рост может быть связано с возможностью локального увеличения продукции соматомедина С под влиянием гормона роста. Возможно также, что гормон роста непосредственно влияет на рост некоторых тканей, а соматомединовый механизм является дополнительным, но не всегда необходимым.
в) Действие гормона роста непродолжительно, но пролонгируется влиянием соматомедина С. Гормон роста образует слабые связи с белками плазмы крови, поэтому он быстро поступает из крови в ткани, его период полувыведения составляет менее 20 мин. Напротив, соматомедин С прочно связан с белком-носителем, который подобно соматомедину С продуцируется под влиянием гормона роста, поэтому соматомедин С медленно покидает кровь (период его полувыведения превышает 20 ч), что существенно продляет эффекты соматотропина, обеспечивающие рост, как это показано на рисунке ниже.
Типичные среднесуточные колебания секреции гормона роста, демонстрирующие особенно мощные влияния физических нагрузок, а также высокий уровень секреции, сопровождающий первые несколько часов глубокого сна
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Читайте также: Деревянные штампы для ткани своими руками
Гормон роста в современной клинической практике
Рекомбинантные препараты гормона роста человека используются в клинической эндокринологической практике с 1985 г. Согласно материалам международного научного общества по изучению гормона роста, в настоящее время около 100 тыс. детей во всем мире лечатся рекомбинантным гормоном роста. До этого, начиная с 1958 г., во всех странах использовались исключительно препараты соматотропного гормона (СТГ), полученные экстрактным путем из гипофизов трупов человека. В связи с особенностями приготовления иметь в наличии достаточное количество такого препарата не представлялось возможным. Кроме того, в ходе лечения было показано, что подобная терапия сопряжена с риском развития смертельно опасного недуга, поражающего центральную нервную систему – летальной формы подострого губчатого энцефалита, болезни Крейтцфельдта–Якоба. В связи с этим с 1985 г. использование экстрактных препаратов гормона роста было запрещено.
Современные генно-инженерные технологии производства рекомбинантных препаратов СТГ позволяют получать препарат в значительно большем количестве. Количество производимого препарата достаточно не только для удовлетворения потребности пациентов с дефицитом СТГ, но и позволяет значительно расширить диапазон применения гормона роста для ростостимулирующей терапии при различных вариантах низкорослости, при этом полностью исключается развитие болезни Крейтцфельдта–Якоба.
Секреция СТГ гипофизом имеет пульсирующий характер с выраженным суточным ритмом. Основное количество СТГ секретируется в ночное время, в начале глубокого сна, что особенно выражено в детстве. Регуляция секреции СТГ осуществляется посредством СТГ-рилизинг гормона (СТГ-РГ) и СТГ-ингибирующего фактора (соматостатин). Их эффекты опосредуются гипоталамическими нейротрансмиттерами, которые оказывают либо стимулирующее (a-адренергические, серотонинергические, дофаминергические рецепторные системы), либо ингибирующее (a-адренергические и серотонинергические антагонисты, b-адренергические агонисты) влияние на секрецию СТГ (1).
Стимулирующие секрецию СТГ эффекты оказывают тиреоидные и половые гормоны, вазопрессин, АКТГ, меланоцитостимулирующий гормон. Глюкокортикостероиды оказывают как стимулирующее (при острой нагрузке высокими дозами), так и тормозящее (при длительном хроническом избытке гормона) влияние на секрецию СТГ.
СТГ является основным гормоном, стимулирующим линейный рост тела. Он способствует удлинению костей, росту и дифференцировке внутренних органов, развитию мышечной ткани. Основные эффекты СТГ на уровне костной ткани состоят в стимуляции роста хряща и синтеза белка, индуцировании митоза клеток. Ростостимулирующие воздействия СТГ опосредуются через инсулиноподобные факторы роста (ИФР-1, ИФР-2), которые синтезируются под влиянием СТГ главным образом в печени.
Влияние СТГ на углеводный и жировой обмен может осуществляться в два этапа: «острого» и «запаздывающего» эффектов. «Острые» эффекты состоят в инсулиноподобном действии (стимуляция гликогенеза в печени, синтез белка в печени и мышцах, утилизация глюкозы в жировой и мышечной ткани), «запаздывающие» эффекты проявляются противоположным действием (стимуляция гликогенолиза, липолиза и торможение утилизации глюкозы тканями).
Гипофизарная карликовость – заболевание, обусловленное врожденной или приобретенной недостаточностью секреции гормона роста (1). Другие названия этого состояния – соматотропная недостаточность, гипофизарный нанизм. Достижения современной медицины позволяют полностью вылечить карликовость путем заместительной терапии при своевременно начатом лечении, при сохранении первичной причины низкорослости – соматотропной недостаточности. В условиях адекватной заместительной терапии и достижении нормального роста пациента более правильным будет постановка диагноза «соматотропная недостаточность».
В последние годы на фоне развития фундаментальных наук (молекулярная генетика, генная инженерия, иммунология и др.) достигнуты значительные успехи в понимании этиологии и патогенеза соматотропной недостаточности.
С внедрением новых технологий рекомбинантного синтеза гормона роста человека коренным образом изменилась судьба людей, страдающих гипофизарной карликовостью: современная диагностика и лечение позволяют им достичь нормального роста. В НИИ детской эндокринологии ЭНЦ накоплен двадцатилетний опыт диагностики и лечения более трех тысяч пациентов с соматотропной недостаточностью.
Различают следующие варианты дефицита СТГ:
- врожденный:
- СТГ-дефицит, обусловленный генетическими причинами;
- органический дефицит СТГ (результат патологии развития ЦНС);
- идиопатический СТГ-дефицит при отсутствии какой-либо специфической органической патологии гипоталамо-гипофизарной области;
- приобретенный (рост опухолей головного мозга и их лечение (хирургическое и радиологическое), травмы черепа, нейроинфекции).
Врожденный дефицит гормона роста развивается вследствие первичного нарушения секреции СТГ на уровне гипофиза или гипоталамуса, не способного адекватно стимулировать соматотрофы аденогипофиза. Приобретенная соматотропная недостаточность является чаще всего следствием операций в гипоталамо-гипофизарной области, реже – воспалительных заболеваний этой области.
Нанизм (низкорослость) классифицируют также и на основании уровня нарушений регуляции секреции и действия СТГ: гипоталамический (дефицит биосинтеза и секреции СТГ-рилизинг гормона (СТГ-РГ, соматолиберин)); гипофизарный (первичная патология гипофиза);
тканевой, обусловленный повышением резистентности тканей к действию СТГ (патология рецепторов к СТГ на уровне тканей-мишеней).
Читайте также: Как покрасить ткань в фиолетов цвет
Может наблюдаться изолированная соматотропная недостаточность (25%) и множественный дефицит гормонов гипофиза (75%) (при выпадении функции и других гормонов гипофиза). В случаях множественного дефицита гормонов гипофиза наиболее часто встречается сочетание соматотропной недостаточности с вторичными гипотиреозом и гипогонадизмом; реже – СТГ-дефицита с вторичным гипотиреозом и с недостаточной секрецией пролактина, что обусловлено врожденной патологией, вызванной аномалией генов Рit-1 или Prop-1. Реже (10%) снижается или отсутствует секреция адренокортикотропного гормона (АКТГ). Доля больных с пангипопитуитаризмом – полное «выпадение» всех гормонов гипофиза – не превышает 10% всех случаев соматотропной недостаточности.
Частота нанизма в популяции, обусловленного дефицитом СТГ, составляет 1 : 15 000. Наиболее распространенная форма – идиопатическая (65-75%). Вместе с тем по мере совершенствования диагностических методов и использования их в клинической практике (генетические исследования, компьютерная и магнитно-резонансная томография головного мозга) доля детей с идиопатическим дефицитом СТГ уменьшается, в то время как частота выявления патологии, связанной с органическими изменениями в гипоталамо-гипофизарной области, возрастает.
Дети с соматотропной недостаточностью отличаются существенным отставанием в росте, задержкой скорости роста и костного созревания при сохранении нормальных пропорций тела. Вследствие недоразвития костей лицевого черепа, для пациентов характерно «кукольное» лицо: мелкие черты лица, широкий выступающий лоб и запавшая переносица. Также обращают на себя внимание тонкие волосы и высокий голос. Нередко наблюдается избыток веса, сочетающийся с нарушением «состава тела»: избыточное развитие жировой и недостаточное развитие мышечной ткани. Для детей с ранним проявлением дефицита роста (до 1 года жизни) ожирение не характерно. У мальчиков, как правило, отмечается микропенис (1). При изолированной соматотропной недостаточности наблюдается задержка полового развития.
При пангипопитуитаризме к клинической симптоматике, представленной выше, присоединяются симптомы выпадения других гормонов гипофиза (тиреотропного гормона – ТТГ, АКТГ, лютеинизирующего гормона – ЛГ, фолликулостимулирующего гормона – ФСГ, вазопрессина).
Однократное определение СТГ в крови для диагностики соматотропной недостаточности не имеет существенного диагностического значения вследствие эпизодического характера секреции СТГ и из-за возможности получения крайне низких (нулевых) базальных значений СТГ даже у здоровых детей. В связи с этим используется определение пика выброса СТГ на фоне стимуляции, исследование ИФР-1 и его связывающего белка в крови. Провокационные тесты основаны на способности различных фармакологических препаратов стимулировать секрецию и выброс СТГ соматотрофами.
Помимо стимулированных уровней СТГ, диагностическое значение в выявлении соматотропной недостаточности у детей имеет уровень ИФР-1 (соматомедина С). Концентрация ИФР-1 в сыворотке крови не подвержена таким резким пиковым колебаниям, как СТГ, в связи с чем возможно его однократное определение. Снижение уровня ИФР-1 в сыворотке крови косвенно свидетельствует о наличии СТГ-дефицита и необходимости проведения СТГ-стимуляционных тестов.
В современной клинической практике наиболее широко используются пробы с инсулином, клонидином, СТГ-РГ, аргинином, леводопой. Любой из перечисленных выше стимуляторов способствует значительному выбросу (свыше 10 нг/мл) гормона роста у 75-90% здоровых детей. Тотальная соматотропная недостаточность диагностируется в случае пика выброса СТГ на фоне стимуляции менее 7 нг/мл, частичный дефицит – при пике выброса СТГ от 7 до 10 нг/мл (2, 3, 6).
При лечении гипофизарного нанизма у детей отмечается четкий дозозависимый эффект, особенно выраженный в первый год лечения. Рекомендуемой стандартной расчетной дозой гормона роста при терапии дефицита СТГ является 0,033 мг/кг/сутки. Препарат вводится подкожно в плечи и бедра однократно ежедневно в вечернее время (20.00-22.00) (4). Доза титруется по весу и уровню ИФР-1 в сыворотке 1 раз в 6 месяцев.
Критерием эффективности терапии является увеличение скорости роста (от имевшейся до начала лечения) в несколько раз. Максимальная скорость роста отмечается в первый год лечения (по данным разных авторов, средняя скорость роста составляет от 8 до 13 см/год – так называемые «догоняющие» темпы роста), затем она постепенно замедляется (5).
Опыт НИИ детской эндокринологии ЭНЦ по лечению детей с гипофизарным нанизмом генно-инженерными препаратами гормона роста и зарубежный опыт различных эндокринологических клиник свидетельствуют о высокой эффективности заместительной терапии рекомбинантными препаратами гормона роста человека (рГР). При рано начатом и регулярном лечении возможно достижение нормальных, генетически запрограммированных величин роста.
Помимо увеличения линейного роста, в процессе терапии СТГ возникают определенные изменения в гормональном, метаболическом, психическом статусе пациентов. Гормон роста оказывает влияние на все виды метаболизма: белковый, жировой, углеводный, минеральный. Метаболические эффекты проявляются в первую очередь увеличением мышечной массы и мышечной силы, активизацией липолиза и уменьшением объема жировой ткани. В крови снижаются уровни липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), увеличиваются в пределах нормы уровни щелочной фосфатазы, фосфора, мочевины, свободных жирных кислот. Под влиянием СТГ происходит улучшение почечного кровотока, повышение сердечного выброса, увеличение всасываемости кальция в кишечнике и минерализация костей. Повышается жизненный тонус пациентов, значительно улучшается качество жизни.
Читайте также: Чем обработать шелковую ткань
Лечение рГР не вызывает быстрого прогрессирования костного созревания. Терапию рГР проводят до момента закрытия зон роста или достижения его социально-приемлемой величины. Клиническим ориентиром служит скорость роста не менее 2 см в год (6).
В соответствии с распоряжением Правительства РФ от 31.12.2008 г. №2053-Р, дети с доказанным гипофизарным нанизмом подлежат бесплатному обеспечению рГР, входящим в перечень централизованно закупаемых за счет средств федерального бюджета лекарственных средств.
Гормон роста синтезируется в течение всей жизни. Для взрослого человека он необходим как анаболический гормон, препятствующий процессам старения, улучшающий сократительную функцию сердца, функцию печени, почек, повышающий минеральную плотность костной ткани и мышечный тонус. Поэтому в настоящее время заместительная терапия гормоном роста при доказанной соматотропной недостаточности показана на протяжении всей жизни. После закрытия зон роста гормон роста применяется в метаболической дозе, которая в 7-10 раз меньше ростостимулирующей и составляет 0,0033 мг/кг/сут. (5).
Первый отечественный опыт использования заместительной терапии при закрытых зонах роста у взрослых с соматотропной недостаточностью, полученный в ЭНЦ, показал безопасность и высокую метаболическую эффективность такого лечения.
Термин идиопатическая низкорослость применим к детям, чей рост значительно отстает от возрастной нормы (ниже двух стандартных отклонений, 2SD) по неизвестной или наследственной причине. Это гетерогенная группа детей, низкий рост которых не может быть объяснен наличием какой-либо патологии и отвечает следующим минимальным критериям:
- нормальные для гестационного возраста размеры тела (рост, вес) при рождении;
- нормальные пропорции тела;
- отсутствие каких-либо нарушений со стороны эндокринной системы;
- отсутствие хронических органических, психических заболеваний или серьезных эмоциональных расстройств;
- полноценное питание;
- сниженная или нормальная скорость роста.
Идиопатическая низкорослость может быть подразделена на три категории:
- семейная (наличие низкорослых родителей);
- конституциональная (временное отставание роста и скелетного созревания при отсутствии явных физических аномалий, которые могли бы быть причиной такого отставания). Конституциональная низкорослость может быть результатом наследования определенной модели роста или встречаться спорадически;
- вызванная прочими причинами идиопатическая низкорослость.
Конституциональная задержка роста и пубертата, так же как семейная низкорослость, укладываются в понятие вариантов нормального роста. Дети от родителей с низким ростом, как правило, за счет генетически запрограммированных потенций роста низкорослы в той же степени, что и их родители. Ребенок от родителей, в анамнезе которых имеется задержка роста и пубертата, с большой степенью вероятности унаследуют этот характер развития.
Дети с конституциональной задержкой роста и пубертата имеют нормальный рост и вес при рождении, нормальные темпы роста до 1-2 лет. В старшем возрасте скорость роста снижается, кривая ее динамики находится ниже 3 перцентили или параллельна ей. Костный возраст, как правило, соответствует возрасту роста, скорость роста составляет не менее 5 см/год. Стимулированная секреция СТГ нормальная – более 10 нг/мл, интегрированная суточная секреция СТГ, как правило, снижена. Пубертат нормальный, но задержан во времени на сроки отставания костного возраста и наступает при достижении костного созревания у мальчиков 11,5-12 лет, у девочек – 10,5-11 лет. Сроки достижения конечного роста сдвинуты во времени, конечный рост обычно нормальный без гормональной терапии.
В настоящее время накапливается опыт использования рГР у детей с идиопатической низкорослостью. Применяемые дозы рГР обычно выше заместительных доз, используемых при соматотропной недостаточности, и в среднем составляют 0,045 мг/кг/сут. Результаты опубликованных исследований свидетельствуют, что терапия рГР у детей с идиопатической низкорослостью является эффективной в увеличении краткосрочных темпов роста: она способна увеличить SDS роста и скорость роста. SDS (standard deviation score) – коэффициент стандартного отклонения роста, показывает, сколько стандартных отклонений (SD) составляет разница между средним арифметическим (для данного пола и возраста) и измеренным значением роста. Низкорослость диагностируют при стойком снижении коэффициента
- Свежие записи
- Балкон в многоквартирном доме: является ли он общедомовым имуществом?
- Штраф за остекление балкона в 2022: что это и как избежать наказания
- Штраф за мусор с балкона: сколько заплатить за выбрасывание окурков
- Оформление балконного окна: выбираем шторы из органзы
- Как выбрать идеальные шторы для маленькой кухни с балконом