Действие инсулина на клетки-мишени начинается после его связывания со специфическими димерными мембранными рецепторами (рис. 6.22), при этом внутриклеточный домен рецептора обладает тирозинкиназной активностью. Инсулин-рецепторный комплекс не только передает сигнал внутрь клетки, но и частично путем эндоцитоза поступит внутрь клетки к лизо-сомам. Под влиянием лизосомальной протеазы инсулин отщепляется от рецептора, при этом последний либо разрушается, либо возвращается к мембране и вновь встраивается в нее. Многократное перемещение рецептора от мембраны к лизосомам и обратно к мембране носит название рециклизация рецептора. Процесс рециклизации важен для регуляции колич-ства инсулиновых рецепторов, в частности обеспечения обратной зависимости между концентрацией инсулина и количеством мембранных рецепторов к нему.
Образование инсулин-рецепторного комплекса активирует тирозинкиназу, запускающую процессы фосфорилирования внутриклеточных белков. Происходящее при этом аутофосфорилирование рецептора ведет к усилению первичного сигнала. Инсулин-рецепторный комплекс вызывает активирование фосфолипазы С, образование вторичных посредников инозитолтрифосфата и диацилглицерола, активацию протеинкиназы С, ингибирование цАМФ. Участие нескольких систем вторичных посредников объясняет многообразие и различия эффектов инсулина в разных тканях.
Рис. 6.22. Схема механизма действия инсулина на клетку-мишень.
Инсулин оказывает влияние на все виды обмена веществ, способствует анаболическим процессам, увеличивая синтез гликогена, жиров и белков, тормозя эффекты многочисленных контринсулярных гормонов (глюкагона, катехоламинов, глюкокортикоидов и соматотропина). Все эффекты инсулина по скорости их реализации подразделяют на 4 группы: очень быстрые (через несколько секунд) — гиперполяризация мембран клеток (за исключением гепатоцитов), повышение проницаемости для глюкозы, активация Na-K-АТФазы, входа К+ и откачивания Na , подавление Са-насоса и задержка Са2+; быстрые эффекты (в течение нес кольких минут) — активация и торможение различных ферментов, подавляющих катаболизм и усиливающих анаболические процессы; медленные процессы (в течение нескольких часов) — повышенное поглощение амиминокислот, изменение синтеза РНК и белков-ферментов; очень медленные эффекты (от часов до суток) — активация митогенеза и размножения клеток.
Важнейшим эффектом инсулина в организме является увеличение в 20—50 раз транспорта глюкозы через мембраны мышечных и жировых клеток путем облегченной диффузии по градиенту концентрации с помощью чувствительных к гормон) мембранных белковых переносчиков, называемых ГЛЮТ. В мембранах разных видов клеток выявлены 6 типов ГЛЮТ (рис. 6.23), но только один из них — ГЛЮТ-4 — является инсулинозависимым и находится в мембранах клеток скелетных мышц, миокарда, жировой ткани.
Инсулин влияет на угле водный обмен, что проявляется:
1) активацией утилизации глюкозы клетками,
2) усилением процессов фосфорилирования;
3) подавлением распад; и стимуляцией синтеза гликогена;
4) угнетением глюконеогенеза;
5) активацией процессов гликолиза;
6) гипогликемией.
Действие инсулина на белковый обмен состоит в: 1) повышении проницаемости мембран для аминоокислот; 2) усилении синтеза иРНК; 3) активации в печени синтеза aминокислот; 4) повышении синтеза и подавлении распада белка.
Рис. 6.23. Схема транспорта глюкозы через клеточные мембраны. Переносчики имеют общее название ГЛЮТ-1, 2, 3, 4, 5, 6. Только ГЛЮТ-4 является инсулинозависимым.
Основные эффекты инсулина на липидный обмен:
• стимуляция синтеза свободных жирных кислот из глюкозы;
• стимуляция синтеза липопротеиновой липазы в клетках эндотелия сосудов и благодаря этому активация гидролиза связанных с липо-протеинами крови триглицеридов и поступления жирных кислот в клетки жировой ткани;
• стимуляция синтеза триглицеридов;
• подавление распада жира;
• активация окисления кетоновых тел в печени.
Благодаря влиянию на клеточную мембрану инсулин поддерживает высокую внутриклеточную концентрацию ионов калия, что необходимо для обеспечения нормальной в возбудимости клеток.
Широкий спектр метаболических эффектов инсулина в организме свидетельствует о том, что гормон необходим для осуществления функционирования всех тканей, оргаганов и физиологических систем, реализации эмоциональных и поведенческих актов, поддержания гомеостазиса, осуществления механизмов приспособления и защиты организма от неблагоприятных факторов среды.
Недостаток инсулина (относительный дефицит по сравнению с уровнем контринсулярных гормонов, прежде всего глюкагона) приводит к сахарному диабету. Избыток инсулина в крови, например при передозировке, вызывает гипогликемию с резкими нарушениями функций центральной нервной системы, использующей глюкозу как основной источник энергии независимо от инсулина.
УЗ «Могилевская городская больница скорой медицинской помощи»
Тема 2. Действие инсулина
Для существования организму нужна энергия.
Основным источником энергии для клеток организма является глюкоза. Глюкоза образуется при всасывании углеводов, которые человек получает с пищей.
Когда человек не ест, нормальный уровень глюкозы крови поддерживается за счет использования запасов углеводов, которые есть в организме (гликоген печени) и синтеза глюкозы из белков. Часто спрашивают, если человек не ест, почему у него повышается глюкоза крови, откуда она берется. Ответ: из гликогена печени и распада белков. Однако запасов гликогена мало (примерно 90 грамм), а синтезировать глюкозу из белка организму крайне невыгодно, поэтому при голодании организм начинает «экономить» глюкозу и отключает ее поступление в часть органов. Т.е. при голодании глюкоза поступает только в критически важные органы (мозг, сосуды, почки, нервы).
Не пропускает глюкозу в ткани при голодании инсулин. Образно говоря, на клетках некоторых органов «висит замок», который открывается инсулином. Когда инсулин открывает замок, глюкоза поступает в клетку. Эти ткани являются инсулинозависимыми, глюкоза может попасть в них только тогда, когда инсулин «даст разрешение». Инсулинозависимыми тканями являются мышцы, жировая ткань.
Читайте также: Ткани все шкапина 11
Но в некоторые органы глюкоза попадает без инсулина, там нет замков, дверь для глюкозы всегда открыта. Эти органы называются инсулинНЕзависимыми. Смысл действия инсулина: есть еда, можем прокормить всех, инсулин открывает двери в клетки для глюкозы. Нет еды, значит, будем кормить только самые важные органы, инсулин закрывает двери для глюкозы в менее важных органах (можно оставить «голодными» мышцы и жир, но мозг нельзя).
Но что происходит, когда нет инсулина или он дефектный? Тогда глюкоза из углеводов пищи попадает в кровь, но не может поступить в ткани. Даже если уровень глюкозы в крови высокий, инсулинозависимые ткани голодают, дверь для глюкозы в клетке закрыта на замок, ключа нет или он сломан («голод среди изобилия»).
И в то же время в инсулинНЕзависимые ткани глюкоза поступает в излишних количествах. А что излишне, то нездорово. Глюкоза начинает связываться с белками этих тканей и повреждать их. Именно из-за этого при диабете и происходит повреждение органов-мишеней (нервов, сосудов, почек и др.).
Как происходит секреция инсулина в норме?
Минимальное количество инсулина в организме вырабатывается всегда (это называется базальная секреция инсулина). Когда человек поел, всасываются углеводы, в кровь поступает глюкоза, происходит выброс инсулина (это называется пищевой или прандиальный пик), двери открываются, глюкоза идет в клетку.
В норме секреция инсулина в ответ на прием пищи происходит в 2 фазы: первую быструю фазу (1-3 минуты) и вторую медленную (до 25-30 минут).
При сахарном диабете сначала нарушается первая (быстрая) фаза.
ИНСУЛИН
Инсулин (лат. insula остров, островок) — гормон поджелудочной железы; относится к группе белковопептидных гормонов.
В 1900 г. Л. В. Соболев доказал, что островки Лангерганса поджелудочной железы (см.) являются местом образования вещества, регулирующего углеводный обмен в организме. В 1921 г. Ф. Бантинг и Бест (С. Н. Best) получили экстракт из островковой ткани поджелудочной железы, содержащий инсулин. В 1925 г. Инсулин был получен в кристаллическом виде. В 1955 г. Сенгер (F. Sanger) изучил аминокислотную последовательность и установил структуру Инсулина крупного рогатого скота и свиней.
Относительная молекулярная масса мономера Инсулин — ок. 6000. Молекула Инсулина содержит 51 аминокислоту и состоит из двух цепей; цепь с N-концевым глицином называется А-цепью и состоит из 21 аминокислоты, вторая — B-цепь — состоит из 30 аминокислот. А- и B-цепи соединены дисульфидной связью, целостность к-рой играет большую роль в сохранении биол, активности молекулы И. (формулу см. ниже).
Наиболее близок по аминокислотному составу к И. человека И. свиньи, молекула к-рого отличается всего лишь на одну аминокислоту в B-цепи (вместо треонина в 30-м положении находится аланин).
Биосинтез инсулина, регуляция секреции инсулина
Инсулин синтезируется в базофильных инсулоцитах (бета-клетках) островков Лангерганса поджелудочной железы из своего предшественника — проинсулина. Впервые проинсулин был обнаружен Стайнером (D. F. Steiner) в конце 60-х гг. Проинсулин — одноцепочечный полипептид с относительной мол. массой ок. 10 000, содержит более 80 аминокислот. Проинсулин представляет собой молекулу П., как бы замкнутую пептидом, который был назван соединяющим, или C-пептидом; этот пептид делает молекулу И. биологически неактивной. По иммунологической характеристике проинсулин близок к И. Проинсулин синтезируется на рибосомах инсулоцитов, затем по цистернам цитоплазматической сети молекула проинсулина передвигается к пластинчатому комплексу (комплекс Гольджи), от к-рого отделяются вновь образованные секреторные гранулы, содержащие проинсулин. В секреторных гранулах под действием ферментов от проинсулина отделяется С-пептид и образуется И. Процесс ферментативного превращения проинсулина протекает в. несколько стадий, в результате которых образуется инсулин, промежуточные формы про-инсулина и С-пептид. Все эти вещества обладают разной биол, и иммунной активностью и могут участвовать в регуляции различных видов обмена веществ. Нарушение процессов превращения проинсулина в И. приводит к изменению соотношения этих веществ, появлению анормальных форм И. ив результате этого — к сдвигу в регуляции обмена веществ.
Поступление гормонов в кровь регулируется несколькими механизмами, одним из которых для И. (пусковым сигналом) является повышение содержания глюкозы в крови (см. Гипергликемия); важная роль в регуляции поступления И. принадлежит микроэлементам, гормонам жел.-киш. тракта (в основном секретину), аминокислотам, а также ц. н. с. (см. Гормоны).
Превращение инсулина в организме
При выходе в русло крови часть И. образует комплексы с белками плазмы крови — так наз. связанный инсулин, другая часть остается в форме свободного инсулина. Л. К. Старосельцева и сотр. (1972) установили, что существуют две формы связанного И.: одна форма — комплекс И. с трансферрином, другая — комплекс И. с одним из компонентов альфа-глобулинов сыворотки крови. Свободный и связанный И. отличны друг от друга по биол., иммунным и физ.-хим. свойствам, а также по влиянию на жировую и мышечную ткани, которые являются органами-мишенями и называются инсулинчувствительным и тканями. Свободный И. реагирует с антителами к кристаллическому П., стимулирует поглощение глюкозы мышечной и в какой-то степени жировой тканью. Связанный И. не реагирует с антителами к кристаллическому П., стимулирует поглощение глюкозы жировой тканью и практически не влияет на этот процесс в мышечной ткани. Связанный И. отличается от свободного скоростью метаболизма, поведением в электрофоретическом поле, при гельфильтрации и диализе.
Читайте также: Самые красивые кружевные ткани
При экстракции сыворотки крови солянокислым этанолом было получено вещество, по биол, эффектам подобное И. Однако это вещество не реагировало с антителами, полученными к кристаллическому Инсулину, и поэтому было названо «неподавляемая инсулиноподобная активность плазмы», или «инсулиноподобное вещество». Изучению инсулиноподобной активности придается большое значение; «неподавляемая инсулиноподобная активность плазмы» многими авторами рассматривается как одна из форм И. Благодаря процессам связывания И. с белками сыворотки крови обеспечивается его доставка к тканям. Кроме того, связанный И. является как бы формой хранения гормона в крови и создает резерв активного И. в русле крови. Определенное соотношение свободного и связанного И. обеспечивает нормальную жизнедеятельность организма.
Количество И., циркулирующего в русле крови, определяется не только скоростью секреции, но и скоростью его метаболизма в периферических тканях и органах. Наиболее активно процессы метаболизма И. протекают в печени. Существует несколько предположений о механизме этих процессов в печени; установлено, что имеются два этапа — восстановление дисульфидных мостиков в молекуле инсулина и протеолиз с образованием биологически неактивных пептидных фрагментов и аминокислот. Существует несколько инсулининактивирующих и инсулиндеградирующих ферментных систем, участвующих в метаболизме И. К ним относятся инсулининактивирующая ферментная система [протеиндисульфидная редуктаза (глютатион)] и инсулиндеградирующая ферментная система, к-рая представлена тремя типами протеолитических ферментов. В результате действия протеиндисульфидной редуктазы происходит восстановление — S— S-мостиков и образование А- и B-цепей И. с последующим протеолизом их до отдельных пептидов и аминокислот. Помимо печени, метаболизм И. происходит в мышечной и жировой тканях, почках, плаценте. Скорость процессов метаболизма может служить контролем за уровнем активного И. и играет большую роль в патогенезе сахарного диабета. Период биол, полураспада И. человека — ок. 30 мин.
Биологическое действие инсулина
Инсулин является универсальным анаболическим гормоном. Один из наиболее ярких эффектов И. — его гипогликемическое действие. И. оказывает влияние на все виды обмена веществ: стимулирует транспорт веществ через клеточные мембраны, способствует утилизации глюкозы и образованию гликогена, ингибирует глюконеогенез (см. Гликолиз), тормозит липолиз и активирует липогенез (см. Жировой обмен), повышает интенсивность синтеза белка. И., обеспечивая нормальное окисление глюкозы в цикле Кребса (легкие, мышцы, почки, печень), способствует образованию макроэргических соединений (в частности, АТФ) и поддержанию энергетического баланса клеток. И, необходим для роста и развития организма (действует в синергизме с соматотропный гормоном гипофиза).
Все биол, эффекты И. самостоятельны и независимы друг от друга, однако в физиологических условиях конечный эффект И. складывается из непосредственной стимуляции биосинтетических процессов и одновременного снабжения клеток «строительным» материалом (напр., аминокислотами) и энергией (глюкозой). Многообразные эффекты И. реализуются путем взаимодействия его с рецепторами клеточных мембран и передачи сигнала (информации) в клетку к соответствующим ферментным системам.
Физиологическим антагонистом Инсулина в регуляции углеводного обмена и обеспечении оптимального для жизнедеятельности организма уровня глюкозы в крови является глюкагон (см.), а также некоторые другие гормоны (щитовидной железы, надпочечников, соматотропный гормон).
Нарушения в синтезе и секреции инсулина могут быть разного характера и иметь различное происхождение. Так, недостаточность секреции И. приводит к гипергликемии и развитию сахарного диабета (см. Диабет сахарный, этиология и патогенез). Избыточное образование И. наблюдается, напр., при гормонально-активной опухоли, исходящей из бета-клеток панкреатических островков (см. Инсулома), и выражается клинически симптомами гиперинсулинизма (см.).
Методы определения инсулина
Методы определения инсулина условно можно разделить на биологические и радиоиммунные. Биол, методы основаны на стимуляции поглощения глюкозы инсулинчувствительными тканями под действием И. Для биол, метода используется диафрагмальная мышца и эпидидимальная жировая ткань, получаемая от крыс чистых линий. Кристаллический И. или исследуемая сыворотка крови человека и препараты диафрагмальной мышцы или эпидидималыюй жировой ткани (лучше изолированные жировые клетки, полученные из эпидидимальной жировой ткани) в буферном р-ре, содержащем определенную концентрацию глюкозы, помещаются в инкубатор. По степени поглощения глюкозы тканью и соответственно убыли ее из инкубируемой среды рассчитывают содержание И. в крови, используя при этом стандартную кривую.
Свободная форма И. усиливает поглощение глюкозы в основном на диафрагмальной мышце, с к-рой практически не реагирует связанная форма И., поэтому, используя диафрагмальный метод, можно определить количество свободного И. Поглощение глюкозы эпидидимальной жировой тканью стимулируется в основном связанной формой И.; но с жировой тканью частично может реагировать и свободный И., поэтому данные, полученные при инкубации с жировой тканью, можно называть общей инсулинной активностью. Физиол, уровни свободного и связанного И. колеблются в очень широких пределах, что, видимо, связано с индивидуальным типом гормональной регуляции обменных процессов, и могут в среднем составлять в норме 150—200 мкед/мл свободного И. и 250—400 мкед/мл связанного И.
Читайте также: Что такое pan в составе ткани
Радиоиммунный метод определения И. основан на конкуренции меченого и немеченого И. в реакции с антителом к И. в анализируемой пробе. Количество радиоактивного И., связанного с антителами, будет обратно пропорционально концентрации И. в анализируемой пробе. Наиболее удачным вариантом радиоиммунного метода оказался метод двойных антител, который условно (схематически) можно представить следующим образом. Антитела против И. получают на морских свинках (так наз. антитела первого порядка) и соединяют их с меченым И. (1251). Полученный комплекс повторно соединяют с антителами второго порядка (полученными от кролика). Это обеспечивает стабильность комплекса и возможность реакции замещения меченого И. на немеченый. В результате этой реакции немеченый И. связывается с антителами, а меченый И. переходит в свободный р-р.
Многочисленные модификации этого метода основаны на этапе отделения меченого И. от комплекса с немеченым И. Метод двойных антител положен в основу приготовления готовых наборов для радиоиммунного метода определения И. (фирмами Англии и Франции).
Препараты инсулина
Для медицинских целей Инсулин получают из поджелудочной железы крупного рогатого скота, свиней и китов. Активность И. определяют биол, путем (по способности понижать содержание сахара в крови у здоровых кроликов). За единицу действия (ЕД), или интернациональную единицу (ИЕ), принимают активность 0,04082 мг кристаллического инсулина (стандарта). И. легко соединяется с двухвалентными металлами, особенно с цинком, кобальтом, кадмием, и может образовывать комплексы с полипептидами, в частности с протамином. Это свойство было использовано при создании препаратов И. пролонгированного действия.
По длительности действия различают три типа препаратов И. Препаратом короткого действия (ок. 6 час.) является инсулин отечественного производства (И. крупного рогатого скота и свиней). Препарат средней продолжительности действия (10—12 час.) — суспензия цинк-инсулина аморфного — отечественный препарат, аналогичный зарубежному препарату семиленте. К препаратам длительного действия относятся протамин-цинк-инсулин для инъекций (16—20 час. действия), суспензия инсулин-протамина (18— 24 час.), суспензия цинк-инсулина (до 24 час.), суспензия цинк-инсулина кристаллического (до 30—36 час. действия).
Фармакологическую характеристику наиболее употребляемых препаратов И. и формы их выпуска — см. Гормональные препараты, таблица.
Показания и противопоказания
И. является специфическим противодиабетическим средством и применяется в основном при сахарном диабете; абсолютным показанием является наличие кетоацидоза и диабетической комы. Выбор препарата и его дозировка зависят от формы и тяжести течения болезни, возраста и общего состояния больного. Подбор доз и лечение И. проводится под контролем содержания сахара в крови и в моче и наблюдением за состоянием больного. Передозировка И. грозит резким падением содержания сахара в крови, гипогликемической комой. Конкретные показания к применению тех или иных препаратов И. при сахарном диабете у взрослых и детей — см. Диабет сахарный, лечение.
Препараты И. применяются для лечения некоторых психических болезней. В СССР инсулиношоковое лечение шизофрении было применено в 1936 г. А. С. Кронфельдом и Э. Я. Штернбергом. С появлением нейролептиков лечение И. стало методом выбора — см. Шизофрения.
В небольших дозах И. иногда назначают при общем истощении, фурункулезе, рвоте беременных, гепатитах и др.
Все препараты И. пролонгированного действия вводят только под кожу (или внутримышечно). Внутривенно (напр., при диабетической коме) можно вводить только р-р инсулина кристаллического для инъекций. Нельзя вводить суспензии цинк-инсулина (и другие препараты И. пролонгированного действия) в одном шприце с р-ром инсулина для инъекций; в случае необходимости вводят р-р инсулина для инъекций отдельным шприцем.
Противопоказание — аллергия к Инсулину; относительные противопоказания — заболевания, протекающие с гипогликемией. Необходима осторожность при лечении И. больных, у которых наблюдаются коронарная недостаточность и нарушения мозгового кровообращения.
Библиография: Биохимия гормонов и гормональной регуляции, под ред. Н. А. Юдаева, с. 93, М., 1976; Ньюсхолм Э.И Старт К. Регуляция метаболизма, пер. с англ., с. 387 и др., М., 1977; Проблемы медицинской энзимологии, под ред. G. Р. Мардашева, с. 40, М., 1970, библиогр.; Руководство по клинической эндокринологии, под ред. В. Г. Баранова, Л., 1977; Сахарный диабет, под ред. В. Р. Клячко, с. 130, М., 1974; Старосельцева Л. К. Различные формы инсулина в организме и их биологическое значение, в кн.: Совр. вопр, эндокрин., под ред. H. А. Юдаева, в. 4, с. 123, М., 1972; Юдаев Н. А. Биохимия гормональной регуляции обмена веществ, Вестн. АН СССР, № 11, с. 29, 1974; Banting F. G., а. Вest С. H. Internal secretion of pancreas, J. Lab. clin. Med., v. 7, p. 251, 1922; Cerasi E. a. Luft R. Diabetes mellitus — a disorder of cellular information transmission, Horm. metaboi. Res., v. 4, p. 246, 1970, bibliogr.; Insulin, ed. by R. Luft, Gentofte, 1976; Steiner D. F. a, o. Proinsulin and the biosynthesis of insulin, Recent Progr. Hormone Res., v. 25, p. 207, 1969, bibliogr.
В. С. Ильин, Л. К. Старосельцева
- Свежие записи
- Балкон в многоквартирном доме: является ли он общедомовым имуществом?
- Штраф за остекление балкона в 2022: что это и как избежать наказания
- Штраф за мусор с балкона: сколько заплатить за выбрасывание окурков
- Оформление балконного окна: выбираем шторы из органзы
- Как выбрать идеальные шторы для маленькой кухни с балконом