Механизмы воздействия магния и пиридоксина на структуру и свойства соединительной ткани как основание для магнезиальной терапии дисплазий соединительной ткани
О.А. Громова 1 , И.Ю. Торшин 1 , Е.Ю. Егорова 1,2
Соединительная ткань — структурная поддержка, своего рода «экзоскелет» любой ткани организма, в любом возрасте. Соединительная ткань начинает развиваться в эмбриональном периоде из мезинхимы и в, последующем, формирует опорный каркас (фасции, связки и костную ткань), кожные покровы ребенка. Поэтому, нарушения структуры соединительной ткани, обусловленные нутрициальными и генетическими факторами, будут способствовать развитию многочисленных заболеваний у детей. Эти нарушения, известные также как недифференцированная дисплазия соединительной ткани (нДСТ), особенно опасны в детском возрасте, когда происходит интенсивный рост всех тканей организма. Как показывают результаты фундаментальных и клинических исследований, обеспеченность и магнием, и пиридоксином важна для нормального роста и поддержания физиологического состояния тканей в процессе роста и развития детского организма. В настоящей статье результаты проведенного нами анализа молекулярных механизмов воздействия магния на структуру соединительной ткани. Использование фенотипических маркеров нДСТ с учетом разбираемых механизмов позволяет осуществлять рациональную терапию нДСТ посредством современных препаратов магния.
Molecular mechanisms of magnesium and pyridoxine in the structure of connective tissue: the basis for magnesium therapy of connective tissue dysplasias
OA Gromova, IY Torshin, EY Egorova
Connective tissue is a structural support, a sort of «exoskeleton» for any tissue of the body. In embryonic period, the connective tissue starts to develop from mesenchyme and, subsequently, differentiates into fascia, ligaments, bone and the skin. Apparentlly, any disruption of the structure of connective tissue, caused either by nutritional or genetic factors, will contribute to the development of numerous diseases in children. These disruptions, collectively called as “undifferentiated connective tissue dysplasia” (uCTD), are especially dangerous in childhood, the period of the rapid growth of all body tissues. As indicate the results of basic and clinical research, adequate nutritional support with magnesium and pyridoxine is important for normal growth and maintenance of the physiological state of the connective tissue. In this paper we present the results of analysis of the molecular mechanisms of magnesium and pyridoxine influence on the structure of connective tissue. Using phenotypic markers of uCTD along with the information on these molecular mechanisms allows to conduct rational therapy of uCTD by modern pharmaceutical forms of magnesium.
Keywords: magnesium deficit, connecting tissue dysplasia, extracellular matrix, bioinformatics.
В аналитическом отчете академика РАМН Баранова А.А. (2010) указано, что в последние годы (2000-2010) педиатры отмечают уменьшение детей относящихся к 1 группе здоровья и увеличивающуюся инвалидизацию детского населения России [1]. Эти отклонения прямо указывают на несовершенство существующих профилактических стратегий и, во многом, обусловлены неполноценным развитием соединительной ткани, называемым «дефицитом соединительной ткани» или «недифференцированной дисплазией соединительной ткани» (нДСТ).
Дисплазия соединительной ткани – нутрициально и генетически детерминированное состояние, обусловленное нарушениями метаболизма соединительной ткани в эмбриональном и постнатальном периодах и характеризующееся аномалиями структуры компонентов внеклеточного матрикса (волокон и основного вещества гелеобразной среды) с прогредиентными морфо-функциональными изменениями различных систем и органов [2].
Следует отметить очевидность широкого популяционного распространения ДСТ у детей и подростков. Недифференцированная ДСТ встречается в России гораздо чаще: 20% в когорте около 3000 подростков и лиц молодого возраста (по данным проф. Нечаевой Г.И., 1980-2010) [2]; 8,5% в выборке из 400 человек [3]. Данных распространенности нДСТ по другим странам не имеется и российские исследователи являются лидерами в области диагностики, фундаментальных молекулярных исследований и терапии нДСТ.
На сегодняшний день установлено, что диспластико-зависимые морфо-функциональные изменения систем органов существенным образом сказываются на течение сопутствующих заболеваний, определяя затяжное течение и хронизацию острых процессов, меньшую эффективность традиционных схем лечения, более длительный период реконвалисценции и т.д. [2,4].
Значение магния в педиатрической практике трудно переоценить. В настоящее время в педиатрии наблюдается подъем исследовательского интереса к клиническим приложениям магния. Терапевтические роли магния (Mg) в лечении сердечно-сосудистых, обменных, мышечно-тетанических и неврологических нарушений у детей основаны на фундаментальной роли, которую играет гомеостаз магния в организме человека [5,6]. Как показали результаты проведенного нами систематического анализа взаимодействий между магнием и метаболизмом соединительной ткани, на фоне дефицита магния диспластические процессы в соединительной ткани будут неизбежно обострятся [7]. В настоящей работе подробно рассматриваются основы диагностики нДСТ, молекулярно-биологические механизмы обеспечивающие функционирование соединительной ткани и роли магния с пиридоксином в поддержке этих молекулярных механизмов.
Клинико-морфологические особенности ДСТ
В зависимости от особенностей этиологического фактора выделяют дифференцированные и недифференцированные формы ДСТ. К дифференцированным (синдромным) ДСТ относят болезни монофакторного характера с установленным генным дефектом, известным типом наследования и, как правило, с выраженной и четко очерченной клинической симптоматикой. Классическим примером синдромных ДСТ являются синдромы Марфана и Элерса-Данло, несовершенный остеогенез и некоторые другие редкие генетические синдромы.
Недифференцированные формы ДСТ имеют полигенно-мультифакториальную природу, т.е. в их возникновении играют роль как полиморфизмы или мутации большого числа генов в различных сочетаниях, так и воздействие разнообразных факторов внешней среды. Клинические проявления недифференцированной ДСТ не укладываются ни в одну из известных дифференцированных наследственных болезней, хотя иногда могут их напоминать. Принято выделять марфаноидный, элерсоподобный и MASS-подобный фенотип (по первым буквам наиболее частых фенотипических признаков ДСТ – англ. «Mitral valve», «Aorta», «Skeleton», «Skin»), предполагая единую генетическую сущность данных состояний.
Имеющиеся на настоящий момент данные свидетельствуют, что частота встречаемости ДСТ зависит от возраста обследованных лиц. Признаки нДСТ проявляются в течение жизни: в период новорожденности выявление признаков нДСТ минимально; в возрасте 4-5 лет начинают формироваться пролапсы клапанов сердца, в 10-12 лет – торако-диафрагмальный синдром (деформации грудной клетки и позвоночника), плоскостопие, миопия, в подростковом и молодом возрасте — сосудистый синдром [8].
Критическим периодом является подростковый возраст, когда прирост количества разбираемых ниже признаков дисморфогенеза соединительной ткани максимально [9].
Фенотипические проявления ДСТ условно можно разделить на группы в зависимости от органов и систем, вовлеченных в диспластический процесс. Ниже, приводятся основные морфологические признаки нДСТ 8. Хотя перечисленные ниже признаки, будучи отдельно взятыми, не являются строго специфичными для ДСТ, анализ совокупности этих признаков является основой диагностики ДСТ у ребенка.
Костно-суставные изменения
Астенический тип конституции
Долихостеномелия
Арахнодактилия
Деформации грудной клетки (воронкообразные и килевидные)
Деформации позвоночника (сколиоз, синдром прямой спины, гиперкифоз, гиперлордоз, спондилолистез)
Деформации черепа (акроцефалия, арковидное небо, микрогнатия, скученность зубов)
Деформации конечностей (вальгусная, варусная)
Деформации стопы (плоскостопие, полая стопа и др.)
Гипермобильность суставов
Изменения кожи и мышц
Растяжимая кожа
Тонкая кожа
Вялая кожа
Заживление в виде «папиросной бумаги»
Келлоидные рубцы
Геморрагические проявления (экхимозы, петехии)
Мышечная гипотония и/или гипотрофия
Грыжи
Признаки ДСТ органа зрения
Миопия
Плоская роговица
Подвывих (вывих) хрусталика
Признаки ДСТ сердечно-сосудистой системы
Пролапсы клапанов
Миксоматозная дегенерация клапанных структур
Дилятация фиброзных колец
Расширение корня аорты
Аневризмы межпредсердной, межжелудочковой перегородки
Расширение и аневризмы сосудов (аорта, легочная артерия, церебральные артерии)
Варикозное расширение вен, флебопатии
Нарушения сосудистого гемостаза, тромбоцитопатии,
Признаки ДСТ бронхолегочной системы
Трахеобронхомаляция, трахеобронхомегалия
Трахеобронхиальная дискинезия
Бронхоэктазы
Апикальные буллы и первичный спонтанный пневмоторакс
Признаки ДСТ пищеварительной системы
Моторно-тонические нарушения (рефлюксы)
Нарушения фиксации органов (гастроптоз, колоноптоз)
Изменения размеров и длины полых органов (мегаколон, долихосигма и др.)
Признаки ДСТ мочевыделительной системы
Нефроптоз, рефлюксы
Особенностью диспластического фенотипа является частое сочетание ДСТ с пороками развития и/или малыми аномалиями развития (МАР) со стороны различных органов и систем. Попытки расценить порочное развитие органов или малые аномалии развития как признаки ДСТ приводят к гипердиагностике ДСТ и дезориентируют исследователей и практических врачей (табл. 1).
Малые аномалии развитияу детей [10].
| Голова: | Область рта и ротовой полости: |
| Аномальный рисунок роста волос | Расщепление язычка |
| Орбительная область: | Аберрантные уздечки преддверия рта |
| Эпикантные складки | Микродентия |
| Монголоидный разрез глаз | Аномально растущие зубы |
| Антимонголоидный разрез глаз | Шея: |
| Короткие глазные щели | Крыловидная шея |
| Дистопия наружных углов глаза | Кисти: |
| Гипотелоризм умеренный | Рудиментарная полидактилия |
| Гипертелоризм умеренный | Аномальная дерматоглифика |
| Птоз легкий | Клинодактилия мизинцев |
| Ушные раковины: | Укорочение 4—5 пальцев |
| Примитивная форма | Гипоплазия терминальных фаланг |
| Дарвинов бугорок | Стопы: |
| Аномальная форма завитка | Синдактилия 2—3 пальцев |
| Оттопыренные | Сандалевидные щели |
| Отсутствие козелка | Короткий 1 палец |
| Расщепление мочки | Наложение пальцев (4-5) |
| Отсутствие мочки | Утолщенные ногти |
| Аурикулярные ямки | Кожные покровы: |
| Нос и фильтр: | Гиперпигментации кожи и невусы |
| Гипоплазия крыльев носа | Монголоидные пятна (у белой расы) |
| Уплощенный фильтр | Депигментации кожи |
| Выступающий фильтр | Добавочные соски или ареолы |
В настоящее, в номенклатуре болезней ВОЗ недифференцированные варианты ДСТ еще не выделены в отдельную рубрику, что несомненно затрудняет работу практического врача. Однако, при внимательной работе с классификацией МКБ можно найти соответствующий код для любого проявления ДСТ (I 34.1 Пролапс митрального клапана, I 71.2 Аневризма и расслоение аорты, I 83 Варикозное расширение вен нижних конечностей, М35.7 Гипермобильный синдром и многие другие).
Диагностика ДСТ и последующее обследование ребенка включает следующие этапы: сбор анамнеза; физикальное и лабораторно-инструментальные обследование; генеалогический анамнез. Тщательно собранный анамнез обеспечивает получение важной информации о манифестации, темпах прогрессирования ДСТ, наличии факторов риска, признаках поражения того или иного органа или системы.
Обследование детей и подростков с ДСТ проводятся в строгой последовательности, в соответствии со следующими задачами: