Какие бензофеноны полученные в результате деструкции ткани характерны для диазепама
Для того чтобы активность ЦНС была сбалансированной, требуется наличие ингибирующих и возбуждающих механизмов. Спинномозговые и мозговые ингибирующие промежуточные нейроны в основном используют ГАМК в качестве медиатора, который снижает возбудимость клеток-мишеней через рецепторы ГАМКA. Связывание ГАМК с рецепторами приводит к открытию хлорного ионного канала, входа Cl — , гиперполяризации нейронов и снижению возбудимости.
Пентамерный комплекс субъединицы, образующий рецептор/ионный канал, содержит участок с высоким аффинитетом к бензодиазепинам вместе с участком, связывающим ГАМК. Объединение агонистов бензодиазепина аллостерически улучшает связывание ГАМК и его действие на канал. Типичным представителем бензодиазепинов является диазепам. У барбитуратов тоже имеются аллостерические участки связывания белка хлорного канала. Их действие заключается в повышении среднего времени открытия канала при стимуляции ГАМК.
Бензодиазепины характеризуются широким спектром действия: они вызывают седативное, снотворное, анксиолитическое, миорелаксирующее и противосудорожное действие и могут использоваться в качестве вводного наркоза. Особое значение при использовании бензодиазепинов имеет широкая граница безопасности. При терапевтических дозах они не влияют ни на управление дыхательным центром, ни на сердечно-сосудистую регуляцию. Благодаря этим благоприятным свойствам бензодиазепины доказали свою эффективность при различных показаниях.
В низкой дозе они успокаивают беспокойных или возбужденных пациентов и уменьшают тревогу даже в случае, если ее причины сохраняются. Бензодиазепины широко используется в качестве снотворных средств. В этом случае предпочтение отдается веществам, которые полностью выводятся за ночь (тетрациклические вещества, например, триазолам, бротизолам, алпразолам). При более длительной анксиолитической терапии следует выбирать вещества, которые медленно выводятся и обеспечивают постоянный уровень в крови (диазепам).
При психосоматических реакциях бензодиазепины оказывают успокаивающее действие. Поэтому он представляют особую ценность при сверхострых ста днях заболевания (инфаркт миокарда) или тяжелых травмах. Эпилептический статус служит показанием к парентеральному введению. Кроме того, бензодиазепины можно использовать и при длительном лечении некоторых форм эпилепсии, если потребуется, в сочетании с другими противосудорожными средствами. Быстро выводимые бензодиазепины подходят для в/в вводного наркоза.
Длительное применение бензодиазепинов вызывает изменения личности, характеризующиеся ослаблением реакции. При этом пациенты ведут себя безразлично и не способны адекватно реагировать. При приеме бензодиазепинов следует отказаться от выполнения любых задач, требующих быстрых и целенаправленных действий, и это не только управление транспортным средством.
а) Антагонист бензодиазепинов. Флумазенил обладает высоким аффинитетов к рецепторам бензодиазепина, но не действует как агонист. Следовательно, эти рецепторы остаются занятыми и недоступными для агонистов бензодиазепина. Флумазенил является специфическим антидотом и успешно используется для устранения токсичности или седации бензодиазепина. В случае введения флумазенила пациентам, страдающим от бензодиазепиновой зависимости, могут появиться симптомы отмены.
Флумазенил выводится относительно быстро (t1/2 1 ч). Поэтому необходимую дозу 0,2-1 мг в/в следует повторять соответствующее количество раз в случае, когда токсичность вызвана длительно действующими бензодиазепинами.
б) Фармакокинетика бензодиазепинов. Типичный путь метаболизма бензодиазепинов на примере диазепама показан на рисунке ниже: в первую очередь происходит удаление метиловой группы на атоме азота в положении 1 с параллельным или последующим гидроксилированием атома углерода в положении 3. В результате получается оксазепам. Эти промежуточные метаболиты биологически активны. Только после конъюгации гидроксильной группы (положение 3) с глюкуроновой кислотой вещество становится неактивным и, будучи гидрофильной молекулой, легко выводится почками. Метаболическое разрушение десметилдиазепама (нордиазепама) является самым медленным этапом (t1/2 30-100 ч).
Читайте также: В состав каких органов входит гладкая мышечная ткань
Данная последовательность метаболитов характерна для других бензодиазепинов, которые считаются предшественниками десметилдиазепама: празепама и хлордиазепоксида (первый бензодиазепин — Либриум). Аналогичная группа метаболитов наблюдается у бензодиазепинов, в которых группа -NO2 замещает атом хлора в фенольном кольце, а фенольный заместитель на 5-м атоме углерода несет атом фтора (фторазепам). За исключением оксазепама, все вещества являются длительно действующими. Оксазепам относится кбензодиазепинам, которые инактивируются в одной метаболической реакции Тем не менее его период полураспада составляет 8 ± 2 ч.
Вещества с коротким периодом полураспада получаются в результате введения дополнительного азотосодержащего кольца, несущего метиловую группу, которая быстро гидроксилируется. Мидазолам, бротизолам и триазолам относятся к этой группе тетрациклических бензодиазепинов. Последние два используются в качестве снотворных средств, тогда как мидазолам при в/в введении применяется для вводного наркоза.
Другой возможный путь получения веществ с промежуточной продолжительностью действия заключается в замене атома хлора в диазепаме на концевую группу-NO2 (быстро восстановленный до аминогруппы с немедленным ацетилированием) или на атом брома (который вызывает расщепление кольца в организме). В этих случаях биологическая инактивация опять же представлена одноэтапной реакцией.
в) Риск развития зависимости от антидепрессантов. Длительное регулярное использование бензодиазепинов приводит к развитию физической зависимости. У длительно действующих веществ, которые первые поступили в продажу, данная проблема была менее очевидно в сравнении с другими вызывающими зависимость препаратами из-за позднего появления симптомоd отмены (решающий критерий зависимости). К симптомам зависимости относятся беспокойство, раздражительность, повышенная возбудимость, тревога, бессонница, а в некоторых случаях или у чувствительных пациентов даже судороги.
Эти симптомы практически не отличаются от тех, которые считаются показаниями к применению бензодиазепинов. Реакции отмены у бензодиазепинов более вероятно встречаются после резкого прекращения длительного введения или приема избыточной дозы и более выражены у короткодействующих веществ, но также могут появиться после отмены терапевтических доз, вводимых не более чем 1-2 нед.
В таблице на рисунке ниже показаны периоды полувыведения отдельных бензодиазепинов. В данной группе препаратов особенно сложно найти соответствие между правильно выбранным t1/2 и фармакологической продолжительностью действия, т. к. они редко совпадают. Этот терапевтический опыт частично объясняется тем фактом, что кривые «доза—ответ» не зависят просто от концентрации, т. к. препараты неэффективны в диапазоне низких доз. Более того, реактивность органа-мишени может быстро измениться. К примеру, определенная доза снотворного вводится на ночь, когда считается, что головной мозг готов ко сну.
При введении такой же дозы утром после длительного восстанавливающего сна препарат не вызывает действия. Поэтому информация относительно t1/2 или продолжительности действия бензодиазепинов является лишь общей рекомендацией.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
5.5.25. Производные 1.4-бензодиазепина
Группа производных 1,4-бензодиазепина представлена разнообразными по структуре соединениями, обладающими широким спектром фармакологической активности и высокой эффективностью. С токсикологической точки зрения эта группа соединений представляет большой интерес для экспертов в связи с широкой распространенностью случаев передозировки. В настоящее время группа производных 1,4-бензодиазепина насчитывает порядка 100 широко распространенных представителей, структура которых весьма разнообразна. Свойства представителей группы напрямую связаны со структурой и весьма различны. В связи со сравнительно небольшой стоимостью, довольно широким спектром действия, высокой эффективностью и менее серьёзными побочными эффектами по сравнению с другими группами транквилизаторов, седативных веществ, нейролептиков производные 1,4-бензодиазепина доступны многим. Число отравлений этой группой веществ, особенно феназепамом, достигает высоких значений, что стимулирует поиск оптимальных методов анализа данной группы лекарственных средств.
Читайте также: Экстракт из животной ткани
Таблица 7. Основные представители производных 1,4-бензодиазепина
2. Физико-химические и химические свойства
Растворимость. Большинство 1,4-бенздиазепинов представляют собой бесцветные, хорошо кристаллизующиеся вещества. Практически нерастворимы в воде, растворимы в воде соли 1,4-бенздиазепинов, содержащих амино- (как у хлордиазепоксида) или карбоксильную группу в качестве заместителей. В органических растворителях растворимость зависит от структуры. Наиболее высокая растворимость наблюдается в диметилформамиде, диметилсульфоксиде.
Липофильность соединений определяется величиной коэффициента распределения (Кр) в системе вода — несмешивающийся в ней растворитель. Коэффициент распределения характеризует способность соединений проникать через биомембраны, а также определяет оптимальные условия экстракции соединений, из водной фазы в органический растворитель. Величины lg Кр производных 1,4-бенздиазепина в системе н-октан-фосфатный буфер (рН 7,4) следующие:
В электронных спектрах производных 1,4-бенздиазепина имеется 3 полосы поглощения с λmax в областях:
Две первые полосы соответствуют возбуждению ароматических хромофоров. Третью длинноволновую полосу относят к азометиновой связи, сопряженной с бензогруппой.
По характеру поглощения в УФ-области 1,4-бенздиазепины относятся к соединениям, абсорбция которых изменяется от величины значений рН:
— в кислой среде – за счет протонирования атома азота 1 (у хлордиазепоксида) и 4 (1,2-дигидропроизводных 1,4-бенздиазепина – нитразепам, оксазепам, диазепам);
— в щелочной среде в молекуле 1,2-дигидропроизводных 1,4-бенздиазепина наблюдается изменение хромофорной системы (увеличение сопряжения за счет лактим-лактамной таутомерии азометиновой связи в положения 1,2 — нитразепам, оксазепам).
Это свойство положено в основу идентификации соединений данной группы по электронным спектрам поглощения.
1,4-бензодиазепины являются слабыми основаниями. Основность соединений данного типа увеличивается при наличии основных заместителей. Так, хлордиазепоксид дает устойчивые соли с сильными кислотами, выступая в качестве однокислотного основания. При введении в ядро 1,4-бенздиазепинов нитро-, окси- и других групп основность соединений снижается.
1,2-дигидропроизводные 1,4-бенздиазепина (оксазепам, нитразепам) проявляют также слабокислые свойства за счет наличия в молекуле амидной группы.
В таблице представлены константы ионизации рКа1 и рКа2, характеризующие соответственно основность атома азота в четвертом положении и кислотность амидной группы (положение 1,2).
Таблица 8. Значение величин рКа производных 1,4-бенздиазепина:
Диазепам (сибазон) Оксазепам (нозепам) Нитразепам (эуноктин) Хлордиазепоксид (хлозепид)
Сопоставление величин рКа1 и рКа2 1,2-дигидропроизводных 1,4-бенздиазепина позволяет отметить передачу эффектов электронных смещений в молекуле. Электродонорные заместители, увеличивающие плотность электронов у атома азота в 4-ом положении, повышают основность, а электроноакцепторные заместители снижают ее. Введение заместителей в положения 3 и 1 снижает основность соединений, в основном, за счет стерического экранирования атома азота в 4-ом положении, затрудняющего его протонизацию. Кислотность амидной группы электроноакцепторные заместители увеличивают, а электронодонорные – уменьшают.
Гидролиз производных 1,4-бенздиазепина катализируется как кислотами, так и щелочами.
Кислотный гидролиз хлордиазепоксида (I), протекающий в мягких условиях, приводит к образованию 4-окси-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-онов (II). В более жестких условиях эти соединения гидролизуются до 2-аминобензофенонов (III), альфа-аминокислот (IV) и аминов (V).
Процесс кислотного гидролиза 1,2-дигидропроизводных 1,4-бензодиазепина протекает по следующей схеме:
Продуктами гидролиза являются аминобензофеноны (III) и аминохинолоны (IV), образующиеся из промежуточного соединения (II). В процессе щелочного гидролиза 1,2-дигидропроизводных 1,4-бензодиазепина образуются соли аминокислот, которые при взаимодействии с кислотами образуют бензофенон и производные глицина.
Читайте также: Ткань для пуха тик
3. Фармакокинетика производных 1,4-бензодиазепина.
Механизм всасывания — простая диффузия. Попадая в кровь, они на 80-95% связываются с белками плазмы, поэтому скорость абсорбции достаточно высокая (градиент концентрации направлен в кровь). Максимальная концентрация в крови при введении через рот достигается через 2-5 часов после введения терапевтических доз и через 4-8 часов – токсических доз препаратов. Далее концентрация их в крови сохраняется в течение 2-х часов на одном уровне, после чего начинает медленно снижаться.
Распределение производных 1,4-бензодиазепина по органам происходит в три стадии:
1-ая характеризуется падением концентрации в крови и накоплением в паренхиматозных органах;
на 2-ой стадии идет накопление соединений во всех органах. Предел накопления соединений в тканях определяется кажущимся объемом распределения (Vр);
3-я стадия, самая продолжительная по времени – характеризуется накоплением соединений в органах выделения (печени, почках), с одновременным уменьшением в остальных тканях органов.
Наибольшее содержание 1,4-бензодиазепинов в ЖКТ, тканях печени, почек.
Попадая в организм, производные 1,4-бензодиазепина подвергаются различным метаболическим превращениям, которые катализируются монооксигеназами печени, локализованными в микросомах.
1. В молекуле диазепама у атома азота в 1 положении
В метиламинной группе хлордиазепоксида
Восстановление нитрогруппы в молекуле нитразепама в седьмом положении углеродного атома (С7) до аминогруппы.
Синтез. Образование глюкуронидов 3-оксипроизводных 1,4-бенздиазепинов (оксазепам)
Метаболиты, образованные в результате процессов окисления и восстановления, фармакологически активны. Наибольшей активностью обладают метаболиты, полученные в процессе деалкилирования. Разрыв азепинового кольца при гидролизе 1,4-бенздиазепинов и образование глюкуронидов приводит к потере фармакологической активности. Наряду с основными соединениями продукты метаболизма обнаруживаются во всех тканях организма.
Выводятся производные 1,4-бенздиазепина, в основном, почками в виде основных соединений и метаболитов. Наличие в органах активных метаболитов производных 1,4-бенздиазепина снижает скорость элиминации. Время полувыведения (Т ½) при введении соединений через рот для:
хлордиазепоксида — 8-28 часов
Интервал Т 1/2 зависит от принятой дозы LD > 500 мг.
3. Химико-токсикологическое исследование на производные 1,4-бензодиазепина.
Объектами исследования при интоксикации могут быть:
— лекарственные препараты и их остатки;
— биожидкости (кровь — содержит в основном неизмененное соединение, моча — содержит как основное соединение, так и метаболит);
— секционный материал (печень, желудочно-кишечный тракт, почки – содержат основное нативное соединение совместно с метаболитами).
В настоящее время можно выделить два направления в анализе производннх 1,4-бенздиазепина:
I направление — по продуктам гидролиза — 2-аминобензофенонам;
II направление — по содержанию в объектах исследования неизмененных соединений (нативных) совместно с метаболитами.
Основное преимущество исследования производных 1,4-бенздиазепина по продуктам гидролиза — 2-аминобензофенонам – особенно при их получении в процессе деструкции ткани, состоит в том, что данный способ позволяет суммарно определить нативные соединения и ряд метаболитов. При правильном проведении анализа ему придается отрицательное судебно-химическое значение.
При положительном результате необходимо продолжать исследование во втором направлении (по нативному соединению и метаболитам), что позволит более точно установить природу яда (особенно при наличии хлордиазепоксида, диазепама, оксазепама, которые имеют ряд обоих метаболитов и гидролизуются до 2-амино-5-хлор-бензофенона).
СХЕМА ИССЛЕДОВАНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИНА
- Свежие записи
- Балкон в многоквартирном доме: является ли он общедомовым имуществом?
- Штраф за остекление балкона в 2022: что это и как избежать наказания
- Штраф за мусор с балкона: сколько заплатить за выбрасывание окурков
- Оформление балконного окна: выбираем шторы из органзы
- Как выбрать идеальные шторы для маленькой кухни с балконом