Кальцификация как патогенетическая основа атеросклероза
Сафошкина Е.В.
Процесс кальцификации характеризуется отложением фосфатов кальция (гидроксиапатитов, оксалатов кальция и октакальциевых фосфатов) в мягких тканях: в стенке кровеносных сосудов, миокарде, клапанном аппарате сердца, а также в почечной ткани, коже, сухожилиях [1]. Чрезвычайно опасный для жизни и весьма распространенный вид кальциноза связан с локализацией отложений фосфатов кальция в артериях и клапанах сердца. Этот вид патологии приводит к тяжелой патологии и высокой летальности [1]. Несмотря на многочисленные и всесторонние исследования клеточного и биохимического механизмов кальцификации, многие проблемы в этой области остаются невыясненными. Кальцификация коронарных сосудов встречается у большинства пациентов с ишемической болезнью сердца, а также у пациентов с разрывами крупных сосудов. В артериях кальцификация сочетается с формированием атеросклеротических бляшек, что увеличивает риск инфарктов, частоту развития эпизодов ишемии. Эти процессы в сосудах, пораженных атеросклерозом, ведут к еще большему повреждению их стенки, а также к повышению хрупкости стенки сосуда, что связано с риском разрыва атеросклеротической бляшки, тромбозом сосудов, а также расслоением сосудистой стенки [4]. Кальцификация коронарных артерий усугубляет ишемические процессы в миокарде, тем самым значительно повышая риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и смертности.
Первые попытки феноменологического объяснения наблюдаемых процессов привели к концепции, согласно которой кальцификация мягких тканей является дегенеративным процессом, приводящим к патологическому отложению фосфатов кальция в мягких тканях [3]. В последние годы общие представления о процессе кальцификации мягких тканей радикально изменились. В настоящее время принята концепция, согласно которой кальцификация мягких тканей является патологическим, регулируемым процессом, в котором участвуют клетки, а также биохимическая система, которая осуществляет регуляцию [3]. Иными словами, эктопическая кальцификация является сложным регулируемым клеточно-биохимическим процессом. Эта концепция открывает перспективу создания методов профилактики, а также, возможно, реверсирования процесса кальцификации [5].
В более поздних исследованиях, в частности, в обзоре L. Demer процессы кальцификации сосудистой стенки и клапанного аппарата рассматриваются в общем ключе процесса атеросклероза [10]. В частности, в кальцифицированном аортальном клапане человека происходит перемещение эластина, накопление липидов, воспалительные процессы, которые ведут к усилению процессов кальцификации. Существенным отличием позиции автора от других является предположение о наличии остеохондрогенной дифференцировки клеток клапанного аппарата вкупе с взаимным влиянием на процессы атеросклероза.
Согласно предлагаемой концепции, при повреждении атеросклерозом сосудистой стенки наблюдается нарушение дифференцировки сосудистой ткани и, следовательно, репаративных процессов. Дифференцировка клеточных элементов сосудистой ткани происходит в неполной степени, т.е. вместо зрелых клеток в поврежденную сосудистую ткань “приходят” менее дифференцированные предшественники, которые обладают свойствами клеток костной ткани [2]. Кроме того, мультипотентные мезенхимальные клетки, чувствительные к факторам роста, находятся как в участках ангиогенеза, так и в участках атеросклеротического повреждения артерий. Воспаление и макрофагальная инфильтрация усиливает остеогенную активность в очаге атеросклероза. Кристаллы кальция, взаимодействуя с макрофагами, усиливают выработку последними провоспалительных цитокинов, поддерживая положительную обратную связь между кальцификацией и прогрессированием воспаления. В некоторых случаях в такие участки формирования сосудистой ткани вовлекаются и “другие клетки”, в частности, предшественники нервной ткани. В некоторых публикациях показаны существенные различия в субпопуляциях клеток сосудистой ткани (в частности, их ответ на воздействие факторов роста и способность к дифференцировке) [8,9].
Повреждение сосудистой стенки с последующим нарушением дифференцировки клеточных элементов, вероятно, является составным компонентом в кальцификации сосудистой ткани. Это наглядно демонстрирует исследование на животных на примере эктопической кальцификации у крыс, у которых имелись атеросклеротические бляшки [7].
Во многих международных многоцентровых клинических исследованиях показано влияние липидснижающих препаратов на подавление клапанной кальцификации [11]. Антикальцификационное действие статинов находит объяснение в снижении уровня ЛПНП-ассоциированного белка (LRP5) – независимого активатора гена Wnt, включающим аккумуляцию в ядерном аппарате кардиомиоцита β-катенина, который является необходимым элементом для развития остеобластогенеза. Кроме того, в пользу указанного механизма свидетельствует эмбриональное происхождение аортального калапана из нервной трубки, указанный процесс также контролируется геном Wnt. L. Demer, Y. Tintut и K. Bostrom в своих обзорах указывают на возможность формирования клеток с характеристиками остеобластов из мезенхимальной ткани под воздействием различным факторов роста. Указанные процессы имеют большую вероятность развития в поврежденных атеросклерозом гладкомышечных клетках эндотелия, а также клапанном аппарате сердца [12]. Кроме того, процессы оссификации гистологическими методами обнаружены примерно у 60% пациентов после баллонной ангиопластики по поводу рестеноза аортального отверстия; примерно в 15% случаев атеросклеротические бляшки в сонных артериях и клапанном аппарате сердца имели признаки оссификации [2]. Гистологическими исследованиями подтверждено, что структуры, сходные с костной тканью, существуют внутри атеросклеротических образований, причем процессы, протекающие в них, сходны с процессами ремоделирования в обычной трабекулярной кости [6]. Несмотря на то, что механизмы кальцификации и атеросклероза перекликаются между собой, не всегда кальцификация протекает в присутствии атеросклеротических изменений [2]. Метаболические нарушения такие как сахарный диабет, уремия, гиперпаратиреоидизм, а также артериальная гипертония, связаны с процессами кальцификации, которые протекают даже в отсутствии атеросклероза [13].
Читайте также: При избытке витамина а происходит костная ткань
Примером, демонстрирующим сложность процессов про- и антикальцификации, многообразие регулирующих систем, работающих в равновесии друг с другом, может служить следующий клинический случай, к сожалению, не являющийся редкостью в повседневной практике врача-клинициста. При первичном обращении в декабре 2009 года у пациента К., 1927 года рождения, около 40 лет страдающего сахарным диабетом, компенсированного диетой, ишемической болезнью сердца (стенокардией напряжения, ФК I), пароксизмальной формой мерцательной аритмии, были отмечены гипергликемия натощак 10,3 ммоль/л, гиперхолестеринемия 7,7 ммоль/л, эхокардиографические признаки атеросклеротических изменений восходящего отдела аорты, кальциноз фиброзного кольца, гипертрофия левого желудочка с формированием сочетанного порока аортального клапана (умеренного стеноза устья аорты, недостаточности АК I-II степени), кальциноз створок АК, недостаточность МК II степени, в бульбусе с переходом на устье правой внутренней сонной артерии на передней стенке гиперэхогенная бляшка с нарушением целостности покрышки длиной 2 см, стенозировавшая просвет слева до 60%, справа в общей сонной артерии – стабильная бляшка с кальцинозом и стеноз 40-45%. С учетом дообследования было назначено следующее лечение: конкор 5 мг в сутки, диабетон 60 мг в сутки, крестор 10 мг в сутки с последующим динамическим наблюдением в течение 2-х лет. За это время удалось стабилизировать уровень гликемии до 4,8-5,3 ммоль/л, показатели общего холестерина были снижены до 3,5 ммоль/л. Контрольная эхокардиография не отметила дальнейшего прогрессирования кальциноза клапанного аппарата сердца. По данным ультрасонографии с допплер-анализом произошла стабилизация атеросклеротической бляшки левой сонной артерии, кроме того, зафиксировано уменьшение стеноза – слева до 40%, справа до 25-30%.
Безусловно, процессы кальцификации пока еще не до конца изучены. Рассмотренные выше механизмы могут являться ключом к разгадке этой проблемы. Появление возможности количественного определения некоторых медиаторов кальцификации, очевидно, будет способствовать более точному определению времени наступления кальцификации. Это в свою очередь позволит значительно расширить возможности превентивной терапии с учетом необходимых потребностей, пересмотреть лекарственную терапию в дополнение к уже используемым препаратам, а также создать новые, более эффективные с учетом современных представлений о процессах кальцификации в организме.
Кальцинаты мягких тканей на УЗИ
Нарушения минерализации мягких тканей и ультразвуковое исследование
На УЗИ мы нередко встречает кальцинаты мягких тканей и всегда возникает вопрос, чем это может быть обусловлено? Физиологическая биоминерализация представляет собой сложный многофакторный метаболический процесс, который в нормальных условиях ограничивается внеклеточным матриксом определенных структур тела, а именно костей, зубов, гипертрофированного роста пластинчатого хряща и кальцифицированного суставного хряща. Внутриклеточные и внеклеточные механизмы, лежащие в основе физиологической биоминерализации, основаны на сбалансированном взаимодействии между ингибиторами минерализации и пропагаторами.
В физиологических условиях концентрации кальция и неорганического фосфата (Pi) превышают их растворимость в большинстве тканей человека; это не приводит к минерализации мягких тканей, что позволяет предположить, что эти ткани обладают регулирующими механизмами, предотвращающими отложение минералов. Минерализующие ткани имеют регуляторные системы, которые могут модулировать эти механизмы для обеспечения кальцификации.
Когда эти регуляторные системы неадекватны, возникает эктопическая минерализация, то есть неадекватная биоминерализация в мягких тканях, которая вызывает спектр эктопических нарушений кальцификации, что мы и обнаруживаем, проводя УЗИ. Эктопические нарушения минерализации обычно классифицируют на основе механизма, посредством которого происходит минерализация, то есть метастатической или дистрофической кальцификации или эктопической оссификации:
- Метастатическая кальцификация вследствие гиперфосфатемии и / или гиперкальциемии
- Дистрофическая кальцификация, которая возникает в пораженной (метаболически нарушенной или мертвой) ткани при нормальном гомеостазе кальция и фосфата.
- Эктопическая или гетеротопическая оссификация, приводящее к истинному образованию кости.
Эктопические кальцификации (метастатические или дистрофические), как правило, состоят из солей фосфата кальция, включая гидроксиапатит, но могут также состоять из оксалатов кальция и фосфата октакальция, как видно из камней в почках, которые часто обнаруживаются на УЗИ.
Дистрофический кальциноз — изменения, при которых отсутствует нарушение системного минерального дисбаланса, но имеется нарушение метаболизма. Такое поражение обычно называется дистрофической кальцификацией. Часто на УЗИ мягких тканей обнаруживаются признаки изменения ткани и/или некроза. Дистрофическая минерализация обычно наблюдается в мягких тканях в результате травм, болезней и старения. Хотя большинство мягких тканей могут подвергаться кальцификации, кожа, почка, сухожилия и сердечно-сосудистые ткани особенно склонны к развитию этой патологии. Основное расположение на УЗИ — это кальцификация сухожилий в ротаторной манжете или в сухожилиях малой и средней ягодичной мышце.
Опухолевый кальциноз на УЗИ
Опухолевый кальциноз — чрезвычайно редкое доброкачественное состояние, которое характеризуется отложениями кристаллов гидроксиапатита кальция в околосуставных мягких тканях. Внекостная минерализация на УЗИ- несоответствующая биоминерализация в мягких тканях — часто встречается при физиологических процессах старения и нескольких распространенных расстройствах, которые могут быть связаны со значительной заболеваемостью и смертностью. Кроме того, патологическая минерализация наблюдается в нескольких редких генетических расстройствах, которые часто представляют опасные для жизни фенотипы. Эти расстройства классифицируются на основе механизмов, посредством которых происходит минерализация: метастатическая или дистрофическая кальцификация или эктопическая окостенение. Основные механизмы были тщательно изучены, что привело к нескольким гипотезам относительно этиологии минерализации во внеклеточном матриксе мягких тканей. Эти гипотезы включают внутриклеточные и внеклеточные механизмы, такие как образование матричных везикул, аберрантная остеогенная и хондрогенная передача сигналов, апоптоз и окислительный стресс. Хотя согласованность между различными результатами не всегда ясна, текущая информация привела к улучшению диагностики и ведения пациентов с эктопической минерализацией, таким образом переводя патогенетические знания практическую плоскость. Опухолевый кальциноз на УЗИ в основном располагается вокруг крупных суставов, таких как бедра, плечи и локти; это может также включать маленькие суставы руки и запястья. Существует несколько типов опухолевого кальциноза с различными клиническими характеристиками, но точная причина до сих пор неизвестна. Широкая резекция, по-видимому, приводит к хорошим клиническим результатам и низкой частоте местных рецидивов.
Читайте также: Что такое сократимость ткани
Синовиальная саркома на УЗИ
Название синовиальная саркома является неправильным. Это повреждение не имеет отношения к суставу или синовиальной оболочке. Это редкая злокачественная мезенхимальная опухоль неизвестной дифференцировки. Компоненты кровотечения часто присутствуют. Проявление этой опухоли на УЗИ неспецифично и может быть легко спутано с доброкачественными кистозными поражениями, такими как острый бурсит или организующая гематома. Другие особенности визуализации этого поражения будут обсуждаться далее.
УЗИ является важной техникой визуализации при первоначальной оценке отека мягких тканей. В большинстве случаев будет установлено, что припухлость является доброкачественной (например, в ганглиях, менисковых кистах или теносиновитах) или является невриномой, липомой или эластофибромой и устраняет ненужные дальнейшие визуальные исследования. При обнаружении кальцинатов, требуется наблюдение или дальнейшая дифференцировка патологии.
При опухолях мягких тканей в запястье, руке, пальцах, коже и подкожно-жировой клетчатке, а также при опухолях периферических нервов визуализация проведенная с применением УЗИ превосходит МРТ из-за небольшого поля зрения и превосходного анатомического изображения. Недостатком УЗИ является его неспецифичность в отношении гипоэхогенных солидных образований мягких тканей. В учреждениях, где нет компьютерной томографии или МРТ, специализирующейся на биопсии, УЗИ являются наиболее доступным и наименее трудоемким методом контроля для аспирации и биопсии и существенно помогает врачу проводить данные процедуры.
Кальцификация мягких тканей может быть обусловлена
а) Определение:
• Группа заболеваний, при которых отложения кристаллов могут проявляться изолированными объемными образованиями, имитирующими мягкотканные опухоли
1. Общая характеристика:
• Лучший диагностический критерий:
о Изменения в прилежащих костях и суставах, а также данные лабораторного анализа облегчают дифференциальную диагностику
2. Рекомендации по визуализации:
• Лучший метод визуализации:
о Для оценки обызвествленных объемных образований и сопутствующих изменений в прилежащих костях лучше использовать рентгенографию и КТ
о В некоторых случаях при сомнительных результатах вышеупомянутых исследований МРТ с контрастным усилением может облегчить дифференциальную диагностику с опухолями
(Слева) Рентгенография локтевого сустава в боковой проекции в области синовиальной сумки локтевого отростка определяется крупное мягкотканное объемное образование. В его структуре имеются рассеянные грубые кальцификаты. По виду и локализации образование соответствует подагрическому тофусу.
(Справа) При МРТ запястья в аксиальной плоскости на ППВИ в режиме FS визуализируется жидкость вокруг синовиального влагалища сухожилий ладонной поверхности кисти. Зона аморфной структуры может быть ошибочно расценена, как мягкотканное новообразование. Однако она соответствует скоплению кристаллов кальция пирофосфата дигидрата. 
(Слева) При КТ заднего отдела стопы на реконструкции в коронарной плоскости в глубоко расположенной мышце определяются гиперденсные точечные кальцинаты. Объемные образования отсутствуют.
(Справа) У этого же пациента при МРТ в коронарной плоскости на ППВИ в режиме FS в коротком сгибателе пальцев визуализируются гипоинтенсивные кальцификаты. В прилежащих отделах мышцы, фасции и подкожной жировой клетчатки также выявляется негомогенно гиперинтенсивный сигнал. МРТ позволяет подтвердить отсутствие объемных образований. При биопсии было выявлено, что эти изменения соответствуют отложению кристаллов кальция пирофосфата дигидрата. 
(Слева) При МРТ в сагиттальной плоскости в режиме STIR определяется выраженное утолщенное гипоинтенсивное сухожилие длинной малоберцовой мышцы. Такие изменения могут быть расценены, как проявление ксантофибромы, однако следует убедиться, что гипоинтенсивный сигнал не соответствует кальцификатам.
(Справа) Рентгенография в боковой проекции, этот же пациент: в области ожидаемого расположения сухожилия длинной малоберцовой мышцы визуализируется плотное гомогенное обызвествление, служащее при МРТ источником гипоинтенсивного сигнала. Обызвествление обусловлено отложением в сухожилии гидроксиапатита.
в) Дифференциальная диагностика болезней отложения кристаллов, симулирующей опухоль мягких тканей:
1. Подагра:
• Метаболическое заболевание, характеризующееся гиперурикемией
• Отложения мононатрия урата в мягких тканях = тофусы
• Стопы, кисти, лодыжки, локти, колени и позвоночник
• Рентгенография: объемное образование в мягких тканях юкстаартикулярной локализации ± кальцификаты:
о Признаки сопутствующей артропатии
• КТ: облегчает визуализацию кальцификатов в тофусах:
о Узурация прилежащих костей от давления
• МРТ: объемное образование с интенсивностью сигнала от средней до низкой на Т1 ВИ и Т2 ВИ:
о При чувствительных к жидкости последовательностях может характеризоваться гиперинтенсивным сигналом
о Вследствие интенсивного гомогенного или гетерогенного контрастирования может имитировать опухоль
Читайте также: Что входит в мозговую ткань
2. Болезнь отложения кристаллов кальция пирофосфата дигидрата:
• Также известна, кактофусная псевдоподагра
• Отложение кристаллов кальция пирофосфата дигидрата в мягких тканях сустава и вокруг него
• Имитирует опухоль, если проявляется обызвествленным объемным образованием в одном суставе
• Рентгенография: обызвествленное объемное образование с четким контуром ± узурация кости
• МРТ: объемное образование с интенсивностью сигнала от средней до низкой на Т1 ВИ и Т2 ВИ
3. Болезнь отложения гидроксиапатита:
• Также известна, как гидроксиапатитная артропатия, кальцифицирующий тендинит, кальцифицирующий бурсит
• Изолированные отложения кальцинатов в сухожилии, синовиальной сумке и периартикулярных мягких тканях:
о Чаще всего в плечевом и тазобедренном суставах
• Рентгенография: зернистые кальцификаты с четким контуром склонные к слиянию:
о ± форма хвоста кометы
• КТ: может выявляться выраженная узурация кости:
о Поражение проксимальных отелов плечевой кости (особенно области прикрепления большой грудной мышцы) и диафиза бедренной кости
о Крайне выражено поражение верхних шейных позвонков
о Отсутствие уровней жидкости
• МРТ: при всех последовательностях отложения кальция характеризуются гипоинтенсивным сигналом:
о В острой фазе наблюдается периферический отек
• Остеосцинтиграфия: повышенный уровень накопления РФП
(Слева) Рентгенография в боковой проекции: в области синовиальной сумки локтевого отростка определяется зона плотной минерализации, обусловленной болезнью отложения гидроксиапатита. Четкость контуров зоны минерализации и ее плотность свидетельствуют о длительности процесса в синовиальной сумке.
(Справа) При МРТ с контрастным усилением в коронарной плоскости на Т1ВИ в режиме FS в надостной мышце и ее сухожилии визуализируется гипоинтенсивная зона зернистой структуры. Выраженное контрастирование по периферии свидетельствует об интенсивном воспалительном процессе. Гипоинтенсивная зона соответствует отложению гидроксиапатита. 
(Слева) Рентгенография плечевого сустава в ПЗ проекции: определяется облаковидное обызвествление мягких тканей. Чаще всего такие изменения встречаются при кальцинозе, вызванном хронической почечной недостаточностью, однако в этом случае был выявлен опухолевый (идиопатический) кальциноз.
(Справа) Пациент, которому в течение длительного времени проводят гемодиализ. При КТ в аксиальной плоскости между лопаткой и ребрами визуализируется мультикистозное объемное образование. Кисты в различной степени обызвествлены. Такие изменения соответствуют кальцинозу при хронической почечной недостаточности. 
(Слева) При нативной КТ в аксиальной плоскости определяется обширное слоистое обызвествление мышц и фасций бедра. Также выявляются рассеянные уровни жидкостей. Этот тип отложения кальция, встречающийся при дерматомиозите, получил название «системный кальциноз».
(Справа) Рентгенография указательною пальца в боковой проекции: в поверхностных мягких тканях визуализируется узловое обызвествление. Этот тип отложения кальция, встречающийся при склеродермии, получил название «ограниченный кальциноз». Отложение кальция, обусловленное нарушением метаболизма, может проявляться сходной лучевой картиной.
4. Опухолевый (идиопатический) кальциноз:
• Наследственное заболевание, характеризующееся образованием болезненных, выраженно обызвествленных объемных образований вокруг сустава:
о Кристаллы гидроксиапатита кальция, аморфного карбоната кальция и фосфата кальция
о Нормокальциемия и гиперфосфатемия (реже выявляется нормальный уровень фосфатов)
• Аутосомно-доминантное заболевание с вариабельной экспрессивностью:
о Ранний дебют на 1 -2 десятилетиях жизни
о Чаще всего выявляется у пациентов африканского происхождения
• Чаще поражается разгибательная поверхность сустава:
о Тазобедренный сустав > локтевой сустав > плечевой сустав > стопа > запястье
• Рентгенография и КТ: крупные дольчатые аморфные и кистозные объемные образования периартикулярной локализации:
о Часто выявляются уровни жидкостей (седиментация):
— Гомогенное обызвествление свидетельствует о низкой метаболической активности
о Часто выявляется связь с синовиальной сумкой
о Реактивные изменения прилежащей кости возникают редко
• МРТ: гипоинтенсивный сигнал на Т1 ВИ, сигнал от гипоинтенсивного до гиперинтенсивного на Т2 ВИ
5. Кальциноз при хронической почечной недостаточности:
• Также известен, как метастатическое обызвествление, вторичный опухолевый кальциноз
• Дистрофическое и метаболическое обызвествление, обусловленное хронической почечной недостаточностью:
о Патологический уровень кальция и фосфатов в сыворотке крови
о Низкая скорость клубочковой фильтрации
о Пациенты, которым проводят гемодиализ
• Аналогичная лучевая картина, как и при опухолевом кальцинозе
6. Системный кальциноз:
• Слоистые отложения кальцинатов в мышцах, фасциях и подкожной клетчатке
• Встречается при полимиозите, дерматомиозите и реже при системной красной волчанке
7. Ограниченный кальциноз:
• Узловые отложения кальцинатов в дерме или подкожной клетчатке
• Встречается при заболеваниях соединительной ткани и метаболическом обызвествлении любой этиологии
г) Диагностическая памятка. Советы по интерпретации изображений:
• Данные лабораторного анализа и анамнеза позволяют сузить дифференциальный ряд
д) Список использованной литературы:
1. McKenzie G et al: Pictorial review: Non-neoplastic soft-tissue masses. Br J Radiol. 82(981):775-85, 2009
2. Kransdorf MJ et al: Masses that may mimic soft tissue tumors. In Kransdorf MJ et al: Imaging of Soft Tissue Tumors. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. 524-9, 2006
3. Olsen KM et al: Tumoral calcinosis: pearls, polemics, and alternative possibilities. Radiographics. 26(3):871-85, 2006
4. Flemming DJ et al: Osseous involvement in calcific tendinitis: a retrospective review of 50 cases. AIR Am J Roentgenol. 181(4):965-72, 2003
Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 28.5.2021
- Свежие записи
- Балкон в многоквартирном доме: является ли он общедомовым имуществом?
- Штраф за остекление балкона в 2022: что это и как избежать наказания
- Штраф за мусор с балкона: сколько заплатить за выбрасывание окурков
- Оформление балконного окна: выбираем шторы из органзы
- Как выбрать идеальные шторы для маленькой кухни с балконом