Метаболически активная ткань при онкологии что это значит

Роль метаболического синдрома в патогенезе рака молочной железы и возможности его коррекции

Российский научный центр рентгенорадиологии, г.Москва

Рак молочной железы (РМЖ) – наиболее распространенный вид опухолей, встречающихся среди женского населения Европы, Америки и некоторых стран Азии [4,5,8-10,12]. В течение последних 20 лет в мире, а также в России наметилась устойчивая тенденция к росту заболеваемости этим видом рака, особенно в городах и мегаполисах [7-9,12]. Начиная с 1985 г. РМЖ занимает 1-е место среди онкологических заболеваний у женщин (частота встречаемости – 31,2%) [4,5,8-10].

Известно, что развитие опухоли связано с нарушением роста и дифференцировки клеток и злокачественным их перерождением. Во многих случаях такие нарушения обусловлены мутациями или резким повышением активности клеточных онкогенов – нормальных генов, которые участвуют в регуляции клеточного цикла, передаче сигналов и других процессах жизнедеятельности клеток. В 10% случаев заболевание передается из поколения в поколение и обусловлено наличием врожденных мутаций в генах предрасположенности BRCA1 или BRCA2 (BReast CАncer) [1,8,9,13,14].

Развитие и биологические характеристики рака молочной железы во многом определяются метаболизмом эстрогенов. К наиболее значимым проявлениям действия эстрогенов относят активацию пролиферации, ингибирование процессов апоптоза, а так же стимуляцию выработки факторов роста. Вышеперечисленные эффекты могут обуславливать развитие пролиферативных гиперпластических процессов и рака в эстроген-зависимых тканях.

В настоящее время при определении прогноза заболевания и выбора наиболее адекватной тактики лечения больных раком молочной железы основываются на ряде факторов, определяющих как особенности организма (возраст, состояние менструальной функции), так и биологические характеристики самой опухоли (размер опухоли, наличие метастазов в регионарные лимфоузлы, тип опухолевого роста, гистологическая принадлежность, степень злокачественности, инвазия кровеносных и лимфатических сосудов, уровень экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона и др.). Однако результаты лечения далеко не всегда являются удовлетворительными. И в настоящее время ведется поиск новых, более информативных параметров, позволяющих адекватно учитывать молекулярные механизмы развития опухолевого процесса.

Несмотря на значительные достижения молекулярной биологии и генетики последнего десятилетия в диагностике, лечении и профилактике рака молочной железы тема остается актуальной. Железистый компонент молочной железы является гормонозависимой мишенью по отношению к яичниковым гормонам, особенно эстрогенам и его метаболитам [3,11].

В настоящее время в отечественной литературе уделяется мало внимания роли метаболитов эстрогенов в генезе гормонозависимых опухолей репродуктивных органов у женщин. Более того, практически отсутствуют исследования, касающиеся попыток их коррекции. Вместе с тем, современная фармакологическая индустрия выделила ряд соединений, активно участвующих в регуляции эстрогенных метаболитов [2,3,15]. Одним из таких препаратов, корректирующий соотношение 2 -ОНЕ1 к 16α-ОНЕ1 является индинол — фитонутриент, содержащийся в овощах семейства крестоцветных, обладающий противоопухолевой активностью. В биохимических исследованиях установлено, что Индинол препятствует образованию 16 α-гидроксистерона, блокирует проведение сигналов в опухолевые клетки, которые побуждают ее к активному делению, и обладает свойством индуцировать в опухолевых клетках процессы апоптоза [3,15].

Для нас было важным на основе современных методологий, на одном клиническом материале обозначить роль метаболического синдрома и убедиться в реальной значимости влияния Индинола на уровень экспрессии метаболитов эстрогенов, что позволит существенно расширить представление о подходах к предупреждению и лечению опухолей молочной железы.

Цель исследования: Изучить роль метаболического синдрома у больных раком молочной железы, оценить изменение экспрессии метаболитов эстрогенов (16α-ОН и 2-ОН) и возможности их коррекции.

Материалы и методы

В основу работы легли результаты наблюдений за 86 больными РМЖ I–IV стадий и 50 пациентками с фиброзно-кистозной мастопатией, находящихся на лечении в ФГУ РНЦРР в период с 2006 по 2009 г. Средний возраст больных РМЖ составил 47,3±4,1 года, в контрольной группе этот показатель был равен 49,6±2,5 года. Распределение по стадиям пациенток со злокачественными новообразованиями молочной железы было следующим: I стадия РМЖ диагностирована у 31 (36,04%), II – у 40 (46,5%), III – у 15(17,4%) больных. В план лечения входили различные варианты хирургических вмешательств: секторальная резекция молочной железы; радикальная резекция молочной железы с регионарной лимфаденэктомией (ЛАЭ); радикальная резекция молочной железы с регионарной ЛАЭ и одномоментной пластикой торакодорзальным лоскутом и фрагментом большой грудной мышцы; мастэктомия по Маддену; подкожная мастэктомия (одно- или двусторонняя) с одномоментным аломаммопротезированием. Гистологическое и иммуногистохимическое исследования биопсийного и операционного материалов проводили в отделении патоморфологии ФГУ РНЦРР.

Молекулярно-генетическое исследование проводилось с использованием метода полимеразной цепной реакции (ПЦР). Основные этапы исследования включили в себя: подготовку материала и выделение из него ДНК, аплификацию и детекцию продуктов ПЦР.

Для количественного определения соотношения метаболитов эстрогенов в моче (2 гидроксиэстрон/16α-гидроксиэстрон) в настоящей работе использован иммуноферментный набор ESTRAMET 2/16 ELISA.

Читайте также: Как сделать стяжку ткани при шитье

Использовалась утренняя моча 40 мг с добавлением 50 мг аскорбиновой кислоты (лучше всего для хранения образца), затем образец мочи подписывался и помещался в заморозку при -20°С и ниже. Образцы в таком состоянии могут храниться в замороженном состоянии несколько месяцев без потери метаболитов.

Принцип методики: тест ESTRAMET 2/16α ELISA основан на конкурентном методе твердофазного иммуноферментного анализа (рис.1).

С помощью набора ESTRAMET 2/16 определялась индивидуальная концентрация 2-гидроксиэстрона (2ОНЕ1) и 16α-гидроксиэстрон (16αОНЕ1) в моче. В методе используются антитела, связанные с твердой фазой (лунки микропланшета) и антиген (метаболит эстрогена), конъюгированный с ферментом. Во время инкубации связывание конъюгированного с ферментом антигена с иммабилизованными в лунках микропланшета антителами ингибируется добавленными в лунки свободным антигеном, присутствующим в стандартных образцах. Так как число сайтов связанных с антителами, иммобилизованными в лунке, ограничено, то активность фермента, связавшегося с твердой фазой (в лунке) снижается в присутствии свободного антигена. После промывки лунок добавляется субстрат, в результате его взаимодействия с ферментом появляется цветное окрашивание (рис 2).

Рис. 1. Метод твердофазного иммуноферментного анализа

Рис. 2. Цветное окрашивание лунок при взаимодействии субстрата с ферментом

Интенсивность окрашивания обратно пропорциональна концентрации свободного антигена. Моноклональные антитела к метаболитам эстрогена иммобилизованы непосредственно в лунках микропланшета. Метаболиты эстрогена конъюгированы со щелочной фосфатазой.

2ОНЕ1 и 16α-ОНЕ1 в моче обнаруживаются в форме 3-глюкуронида и 3- или 3,16α–глюкуронидов, соответственно. Для глюкуронидов требуется удаление сахаров перед тестированием, для распознавания моноклональными антителами. Для высвобождения эстрогенов от глюкуроновой кислоты и от сульфата используют смесь β-глюкуронидазы и арилсульфатазы, выделенных из улитки Helix pomatia. В ходе анализа при подготовке образцов, аликвоту мочи разводят в соотношении 1:20 буфером, содержащим ферменты и инкубируют до полного расщепления. Затем смесь ферментов нейтрализуется, и полученный раствор используется непосредственно для анализа.

Значения уровня метаболитов эстрогенов в моче у «здоровых» женщин, по данным литературы: 16α-ОН -0,6-10 нг/мл; 2-ОН -1-20 нг/мл; 2-ОН/16α-ОН (в популяции «здоровых» женщин) – 0,6-6. Среднее значение соотношения 2-ОН/16α-ОН для здоровых женщин — 2.

Результаты и обсуждение. В нашей работе мы оценили индекс массы тела больных раком молочной железы в сравнении с контрольной группой. Как видно из табл. 1 в группе больных раком молочной железы всего у 14 пациенток (16,3%) нормальный индекс массы тела, у 44 больных (51,2%) он повышенный и у 28 (32,5%) индекс массы тела превышает 30 кг/м 2 . При этом в контрольной группе повышенный индекс массы отмечен лишь у 10 женщин, что составило 20,0% и только в 24,0% наблюдений индекс массы тела превышал 30 кг/м 2 . Из 50 женщин контрольной группы у 28 (56,0%) индекс массы тела был в пределах нормы.

Таблица 1. Индекс массы тела у больных раком молочной железы и контрольной группы (абс/%).

Таким образом, ожирение, являясь патогенетическим субстратом продукции эстрона в постменопаузе, становится как бы маркером гиперэстрогении. Кроме того, жировая ткань является источником ряда значимых с онкологической точки зрения цитокинов: фактора некроза опухолей-α (ФНО-α) и интерлейкина 6. Многие исследователи рассматривают ФНО-α как медиатор инсулинорезистентности. Количество интерлейкина-6, продукция которого сосредоточена в абдоминальной жировой ткани, значительно увеличивается с развитием ожирения.

Следующим этапом наших исследований стало изучение уровня продукции 2 – гидроксиэстрона, 16а-гидроксиэстрона и их соотношений.

Как видно из приведенных данных, средний уровень метаболита 2-ОН в группе больных раком молочной железы (7,80 нг/мл) в 3,2 раза ниже, чем в контрольной группе (25,08 нг/мл). В то же время, средний уровень метаболита 16α-ОН оказался выше, чем в контрольной группе (18,63 нг/мл и 12,00 нг/мл соответственно) в 1,6 раза. Соотношение метаболитов в группах также демонстрировало существенные, статистически достоверные (Р 2 ) в группе контроля

Обращает на себя внимание то, что в группе больных с низким индексом массы тела (отсутствие клинически выраженных проявлений метаболического синдрома) отмечен низкий (0,8) коэффициент соотношения метаболитов. Иными словами, при раке молочной железы участие «агрессивных» метаболитов в формировании баланса гормонов представляется более значительным у пациенток и без ожирения. Отчетливо прослеживается и следующая тенденция: по мере нарастания индекса массы тела снижается соотношение метаболитов, о чем свидетельствует более высокий уровень экспрессии 16а-ОН. В то же время, в группе контроля соотношение этих двух метаболитов при различных ИМТ подвержено меньшим колебаниям. Однако следует особо отметить, что при индексе массы тела >30 в группе контроля зафиксировано падение коэффициента ниже 2. О чем это свидетельствует? Без преувеличения можно констатировать, что любое увеличение индекса массы тела свидетельствует о формировании целого комплекса метаболических нарушений, а повышенная экспрессия 16аОН – один из факторов. Иными словами, низкий коэффициент соотношения метаболитов при высоком индексе массы тела может служить признаком высокого риска развития в будущем опухолей репродуктивных органов.

Читайте также: Ушиб мягких тканей предплечья карта вызова скорой медицинской помощи

Особое значение в рамках настоящего исследования имеет анализ данных об уровнях метаболитов при различных вариантах рака молочной железы (гормонозависимый и гормононезависимый варианты). В нашем исследовании у 42 больных имелся гормонозависимый и у 44 – гормононезависимый рак молочной железы. Следует заранее оговорить, что определение варианта рака молочной железы выполнялось с помощью иммуногистохимического исследования.

Таблица 3. Средний уровень и соотношение метаболитов эстрогенов 2-ОН/16α-ОН в зависимости от варианта рака молочной железы

Примечание: *- статистически достоверные отличия между группами, р 2 ) коэффициент соответствует 2,24, при ИМТ>30 кг/м 2 он снижается до 1,99.

5. При всех вариантах рака молочной железы проявляется эффект корректирующего действия Индинола наиболее выраженный по истечении 6 месяцев приема.

Список использованных источников:

1. Ашрафян Л.А., Киселев В.И. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез). — М., 2007; с. 103–27.

2. Ашрафян Л.А., Киселев В.И., Муйжнек Е.Л. Патогенетическая профилактика рака репродуктивных органов. — М., 2009; с. 123–30.

3. Боженко В.К. Молекулярные маркеры рака молочной железы// Клин маммология. 2005;1:51–7.

4. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2008г. – М., 2010.

5. Злокачественные новообразования в России в 2008 году (заболеваемость и смертность)/ Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой — М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий», 2010.

6. Карпухин А.В., Поспехова Н.И.,Любченко Л.Н. и др. Частоты олигонуклеотидных полиморфизмов и мутаций в гене BRCA1 при наследственно обусловленном раке молочной железы и/или яичников// ДАН 2002;383(5).

7. Любченко Л.Н. Генодиагностика наследственной предрасположенности к раку молочной железы и разработка системы индивидуального прогнозирования развития, течения и профилактики заболевания: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — М., 2002.

8. Моисеенко В.М. “Естественная история” роста рака молочной железы// Практикующая онкология 2002;3(1):6–14.

9. Рожкова Н.И. Современные системы и методы обследования молочной железы// Клин. маммол 2005;(1):66–97.

10. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ. — М.:РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2001.

11. Auborn K.J., Fan S., Rosen E.M. et a. Indole-3-carbinol is a negative regulator of estrogen// J Nutr, 2003, 133, 2470S-2475S.

12. Klijn J.G.M. et al.// Breast Cancer Res Treat 1998; 50(3). Special issue p. 227 (abstr4). 21st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium.

13. Seal S., Barfoot R., Jayatilake H. et al. Evaluation of Fanconi Anemia in familial breast cancer// BCLC Familial cancer 2003;2:212–3.

14. Szabo C., Neuhausen S., Devilee P.et al. BRCA1 founder mutations: population genetics and genome evolution// BCLC Familial Cancer 2003;2:177–8.

15. Wormke M., Castro-Rivera E., Chen I., Safe S. Estrogen and aryl hydrocarbon receptor expression and crosstalk in human Ishikawa endometrial cancer cells// J Steroid Biochem Mol Biol, 2000, 72(5), 197-207.

Метаболически активная ткань при онкологии что это значит

Исследование «всего тела» заключается в сканировании пациента от уха до верхней трети бедра. Т.е. в область исследования будут включены голова (частично, от козелка уха, без захвата головного мозга), шея, органы грудной полости, брюшной полости, малого таза и костная система (без верхних и нижних конечностей).
Сканирование нижних конечностей проводится за дополнительную плату.

Вопрос №2. Что такое радиофармпрепарат?

Радиофармпрепарат (РФП) – это соединение, состоящее из специального вещества и радионуклида (изотопа, радионуклидной метки). Специальное вещество отвечает за то, в каком органе накопится РФП, а радионуклидная метка позволяет врачу-диагносту увидеть это накопление на изображении.

В настоящее время для производства РФП используется очень широкий спектр как специальных веществ, так и радионуклидных меток. Во всем мире самым часто используемым у онкологических больных соединением специального вещества и радионуклидной метки является 18 F-фтордезоксиглюкоза ( 18 F-ФДГ). В данном соединении 18 F выполняет функцию радионуклидной метки, ФДГ – специального вещества.

Вопрос №3. Что такое физиологическое накопление РФП?

Физиологическое накопление (гиперфиксация) РФП – это повышенное накопление РФП, определяющееся в различных органах и системах в норме.

Физиологическое накопление наблюдается при исследованиях со всеми РФП: 18 F-ФДГ, 11 С-холином, 11 С-метионином, 68 Ga-ПСМА и т.д. В зависимости от типа РФП меняется лишь местоположение физиологической гиперфиксации. Например, при ПЭТ и ПЭТ/КТ с самой часто используемой 18 F-ФДГ физиологическое накопление РФП определяется в коре головного мозга, ротоглотке, носоглотке, мышцах гортаноглотки, миокарде левого желудочка, чашечно-лоханочных системах почек, фрагментарно по ходу петель толстой кишки, мочевом пузыре.

Читайте также: Состав ткани спортивной одежды


Физиологическое накопление 18 F-ФДГ в коре головного мозга.


Физиологическое накопление 18 F-ФДГ в ротоглотке.


Физиологическое накопление 18 F-ФДГ в мышцах гортаноглотки.


Физиологическое накопление 18 F-ФДГ в миокарде левого желудочка.


Физиологическое накопление 18 F-ФДГ в чашечно-лоханочных системах почек.


Физиологическое накопление 18 F-ФДГ по ходу петель толстой кишки.


Физиологическое накопление 18 F-ФДГ в мочевом пузыре.

Вопрос №4. Что такое патологическое накопление РФП?

Патологическое накопление РФП – это повышенное накопление РФП в органах и тканях, регистрирующееся при заболеваниях, чаще всего в злокачественных опухолях.

Данные ПЭТ/КТ с 68 Ga-DOTA-TATE у пациента с нейроэндокринной опухолью тощей кишки. В проекции злокачественной опухоли, расположенной в тощей кишке, определяется очаг патологической гиперфиксации РФП.


Данные ПЭТ/КТ с 11 С-холином у пациента с раком предстательной железы. Состояние после простатэктомии. В костях скелета визуализируются множественные очаги патологического накопления РФП (метастазы).


Данные ПЭТ/КТ с 68 Ga-ПСМА у пациента с местным рецидивом рака предстательной железы. Состояние после лучевой терапии. В левых отделах предстательной железы определяется очаг патологического накопления РФП.

Вопрос №5. Что такое метаболически активное и метаболически неактивное образование?

Метаболически неактивное образование – это образование, которое не накопило РФП. Чаще всего отсутствие повышенного накопления РФП в опухоли свидетельствует о ее доброкачественной природе.

Данные ПЭТ/КТ с 18 F-ФДГ у пациента с метаболически неактивным образованием правого легкого (доброкачественная опухоль — гамартома).

Метаболически активное образование – это образование, в котором накопился РФП в повышенном количестве. Повышенное накопление РФП в опухоли чаще всего свидетельствует о ее злокачественном характере.

Данные ПЭТ/КТ с 11 С-метионином у больного с метаболически активным образованием корня левого легкого (типичный карциноид).

Вопрос №6. Что такое SUV?

SUV (Standardized Uptake Value, стандартизированный уровень захвата) – это величина, отражающая интенсивность накопления РФП в зоне интереса, например, в опухоли.

Показатель SUV рассчитывается программным комплексом автоматически и измеряется в различных единицах. В нашем Центре, как и в большинстве отечественных и зарубежных медицинских учреждений, где проводится позитронная эмиссионная томография, в качестве единиц измерения показателя SUV принято использовать г/мл (g/ml).

Данные ПЭТ/КТ с 18 F-ФДГ. Оконтуривание метаболически активной злокачественной опухоли левого легкого для измерения показателя SUV. В данном случае величина SUV в опухоли определяется на уровне 13,52 g/ml.

Вопрос №7. Для чего используется величина SUV?

Величина SUV в основном используется для оценки ответа злокачественной опухоли на проведенное лечение. Важно подчеркнуть, что в ряде клинических ситуаций показатель SUV в опухоли является единственным критерием, позволяющим оперативно получить информацию о чувствительности образования к только что начатой терапии.

Если опухоль чувствительна к лечению, то уровень SUV в ней при повторном ПЭТ-исследовании будет снижаться, если нечувствительна или малочувствительна (резистентна, устойчива) – значение SUV останется без изменений или увеличится. Следует помнить, что своевременная диагностика устойчивости опухоли к лечению позволит скорректировать план лечения, а в некоторых случаях и радикально его изменить.

Как уже было сказано выше, для оценки эффективности терапии врач-радиолог оценивает динамику показателя SUV до и после лечения.

Существует четыре варианта метаболического ответа опухоли на проведенное лечение:

Частичный метаболический ответ – устанавливается при уменьшении значения SUV в опухоли на 25% и более;
Полный метаболический ответ – заключается в отсутствии повышенного накопления РФП в опухоли;
Метаболическое прогрессирование – устанавливается при увеличении SUV на 25% и более и/или при появлении новых очагов патологической гиперфиксации РФП;
Метаболическая стабилизация – регистрируется при отсутствии достоверных (менее 25%) изменений показателя SUV в опухоли.


а	б	в

Результаты ПЭТ с 18 F-ФДГ у пациента с диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой до лечения (а), после 2 курса ПХТ (б) и через 13 месяцев после окончания терапии (в).

а – до лечения в средостении визуализируется массивное метаболически активное образование с уровнем SUV=12,6;
б – после 4 курса ПХТ отмечается значительное уменьшение метаболического объема опухоли и снижение показателя SUV до 3,4 (достигнут частичный метаболический ответ, т.е. опухоль чувствительна к выбранной ПХТ);
в – через 13 месяцев после окончания ПХТ очагов патологической гиперфиксации РФП в проекции органов средостения не обнаружено (достигнут полный метаболический ответ).

Свежие записи
- Балкон в многоквартирном доме: является ли он общедомовым имуществом?
- Штраф за остекление балкона в 2022: что это и как избежать наказания
- Штраф за мусор с балкона: сколько заплатить за выбрасывание окурков
- Оформление балконного окна: выбираем шторы из органзы
- Как выбрать идеальные шторы для маленькой кухни с балконом