Морфологические изменения костной ткани при использовании бисфосфонатов в стоматологии реферат

Казанский медицинский журнал, 2017. Выпуск 1, Страницы 91-95
Бисфосфонатные остеонекрозы челюстей: современное состояние проблемы

Спевак Елена Михайловна1, Цымбал Андрей Николаевич2

1Ставропольский государственный медицинский университет, г. Ставрополь, Россия
2Ставропольский краевой клинический консультативно-диагностический центр, г. Ставрополь, Россия

Адрес для переписки: Спевак Елена Михайловна, cymbal.elena @mai.ru

В статье представлен обзор литературы по современному состоянию проблемы бисфосфонатных остеонекрозов челюстей. В России и за рубежом появляются многочисленные сообщения об атипичном поражении челюстных костей, связанном с приёмом препаратов на основе фосфора или аналогов его соединений, в частности бисфосфонатов. Эта проблема актуальна: если раньше осложнения бисфосфонатотерапии были ограничены единичными клиническими наблюдениями, то теперь их частота, по сведениям разных авторов, достигает 8–27%. Бисфосфонатный остеонекроз челюстей характеризуется уникальными этиопатогенетическими, клиническими и диагностическими особенностями, отличающими его от других воспалительных, дистрофических, а также ятрогенных заболеваний орофациальной области, поэтому целесообразно его обособление в самостоятельную нозологию, требующую комплексного изучения. Согласно современным данным, бисфосфонатный остеонекроз челюстей — осложнение антирезорбтивной терапии, характеризующееся омертвением и оголением участка кости, которое сохраняется более 8 нед, с последующим прогрессированием процесса, при условии отсутствия лучевой терапии на область головы в анамнезе. Бисфосфонаты относятся к антирезорбтивным веществам, являются мощными ингибиторами разрушения костной ткани, повсеместно применяются для лечения метастатического поражения костей скелета, множественной миеломы, гиперкальциемии у онкологических больных. Однако развитие осложнения в виде остеонекроза челюстей значительно снижает положительный эффект терапии и крайне тягостно переносится пациентами. Сопутствующие остеонекрозу гнойно-воспалительные процессы околочелюстных тканей, появление стойких свищевых ходов на коже и в полости рта, риск возникновения патологического перелома челюсти ухудшают качество жизни пациентов. Приведённый в статье анализ известных на сегодня данных о бисфосфонатных остеонекрозах челюстей должен привлечь внимание стоматологов-хирургов, челюстно-лицевых хирургов, эндокринологов, онкологов к этой проблеме.

Бисфосфонатный остеонекроз челюстей (БОНЧ) — осложнение антирезорбтивной терапии, характеризующееся омертвением и оголением участка кости, которое сохраняется более 8 нед, с последующим прогрессированием процесса, при условии отсутствия проведения лучевой терапии на область головы в анамнезе [31].

В литературе данная патология впервые описана R.E. Marx в 2003 г. [23]. С этого времени появляются данные об атипичном поражении челюстных костей у пациентов, принимающих бисфосфонаты, с частотой от 8 до 27% [18, 27, 28, 33].

Бисфосфонаты (БФ) — класс препаратов, предотвращающих потерю костной массы, используемых в онкологии для лечения костных метастазов, миеломы, а также вторичной гиперкальциемии у больных со злокачественными новообразованиями. Их применяют также при остеопорозе, болезни Педжета, педиатрическом несовершенном остеогенезе и других болезнях, вызывающих хрупкость костей [36].

БФ — мощные ингибиторы костной резорбции, аналоги пирофосфата, отличающиеся от него центральным атомом углерода вместо атома кислорода (Р–С–Р- вместо Р–О–Р-связи) [7]. Классификация БФ на основе замещения азота в боковой цепи в настоящее время наиболее распространена [1].

1) незамещённые БФ (клодроновая кислота, этидронат натрия, тилудронат динатрия);
2) аминобисфосфонаты:
2.1) с одним атомом азота (памидроновая кислота, алендроновая кислота, ибандроновая кислота);
2.2) с азотсодержащими основными гетероциклическими соединениями (ризедроновая кислота, золедроновая кислота).
БФ проникают в костную ткань, концентрируются вокруг остеокластов, создавая при этом высокую концентрацию в лакунах резорбции, связываются с минеральным матриксом кости. Миграция остеокластов замедляется, а их резорбтивная способность снижается. Также БФ вызывают апоптоз остеокластов в зоне костной резорбции [35].

Особую группу больных, которым показана антирезорбтивная терапия, представляют онкологические пациенты с выявленными костными метастазами. На фоне приёма БФ количество метастазов снижается, повышается прочность костной ткани, уходит болевой синдром, уменьшается риск патологических переломов, снижается уровень гиперкальциемии [3]. Однако возникновение осложнения в виде БОНЧ значительно снижает положительный эффект терапии и крайне тягостно переносится пациентами.

В основе патогенеза заболевания, по сообщениям ряда авторов, лежат подавление БФ дифференцировки остеокластов из моноцитов, увеличенный апоптоз остеокластов, стимуляция остеокласт-подавляющего фактора и снижение активности остеокласта, а также антиангиогенные свойства фосфора [24]. В результате возникает глубокая супрессия метаболизма костной ткани, что может привести к её омертвению и значительно, а порой и необратимо сокращает шансы на восстановление. Таким образом, за счёт повышения прочности кость теряет способность к регенерации. Однако большинство авторов сходятся во мнении, что пусковым механизмом процесса является также инфицирование кости микрофлорой рта при малейшей травме (Marx R.E., 2003; Calvo de Mora J., 2006; Ruggiero S.L., 2014) [13, 24, 31]. Наиболее часто это происходит при удалении зубов и хирургических вмешательствах во рту [21], повреждении слизистой оболочки нерационально изготовленными съёмными протезами и искусственными коронками [20], оголением кости в результате заболеваний пародонта [22].

Читайте также: Как правильно выбрать ткань для обивки дивана

На данный момент наиболее распространена классификация БОНЧ, предложенная Американской ассоциацией хирургов-стоматологов и челюстно-лицевых хирургов (American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons, 2009):

0-я стадия — возможно отсутствие обнажения некротизированной кости при наличии таких неспецифических симптомов, как зубная боль без одонтогенной причины; ноющая боль в области нижней челюсти, иногда иррадиирующая в область височно-нижнечелюстного сустава; боль в области верхнечелюстной пазухи, которая может быть связана с воспалением и истончением её стенки; подвижность зубов с интактным пародонтом; свищевые ходы, не имеющие одонтогенной причины;
1-я стадия — обнажение участка некротизированной кости без признаков воспаления и боли;
2-я стадия — обнажение участка некротизированной кости, сопровождающееся болью и явлениями воспаления;
3-я стадия — обнажение участка некротизированной кости с признаками воспаления, а также один признак или более из следующих: обнажение альвеолярной кости, наличие патологического перелома, свищевой ход на коже, наличие ороантрального или ороназального сообщения.

В описании типичной картины БОНЧ авторы сходятся в том, что чаще всего единым достоверным клиническим признаком бывает наличие во рту незаживающего некроза слизистой оболочки с участком обнажённой кости от желтоватого или зеленоватого до тёмно-коричневого цвета [6]. Нижняя челюсть страдает чаще, чем верхняя, ещё реже встречается сочетанное повреждение челюстей [24].

У одних больных процесс остеонекроза протекает с выраженной воспалительной реакцией, сопровождающейся абсцедированием и формированием внутри- и внеротовых свищевых ходов [5], у других жалобы сводятся только к участку оголённой кости во рту и невозможностью по этой причине протезирования [13]. Особую категорию составляют пациенты, у которых воспалительные процессы, осложняющие остеонекроз, принимают вялотекущую форму с частыми обострениями, не имеющими тенденции к стойкому излечению [6].

Отмечают большую вариабельность рентгенологических признаков поражения челюстей: большая протяжённость, не имеющая чётких границ зон деструкции, многоочаговость с различной локализацией, чередование зон остеосклероза и остеопороза («мыльная пена»), отсутствие демаркационной линии по краям процесса, наличие рентгенологического патологического перелома челюсти, вовлечение в процесс стенок гайморовых пазух, бугров верхней челюсти, крылонёбных отростков основной кости, секвестрация [32]. Не оставляет сомнений необходимость применения у данных пациентов высокотехнологичных методик обследования с минимальной лучевой нагрузкой — магнитно-резонансной томографии, конусно-лучевой компьютерной томографии и ультразвукового исследования [34].

Состояние иммунитета у больных с БОНЧ подвержено влиянию множества факторов. H. Miyazaki в 2012 г. сделал предположение о ведущей роли лейкопении в возникновении БОНЧ у онкологических больных [26]. Возникновение остеонекроза челюстей у них может быть связано с лекарственно-индуцированной иммунной дисфункцией и повышенной сенсибилизацией к микрофлоре рта [19]. Н.А. Заславская в 2014 г отметила при БОНЧ снижение факторов местного и общего иммунитета (как клеточного, так и гуморального звеньев) на фоне химио- и лучевой терапии [2].

В описании гистологической картины операционного материала, полученного по поводу БОНЧ, встречается описание как асептического некроза [2], так и некроза с выраженным воспалительным характером изменений в тканях челюсти за счёт инфильтрации лимфоцитами и гранулоцитами [25]. Типичные гистологические результаты представляют собой картину нежизнеспособной кости с окружающими её колониями бактерий и воспалительным клеточным инфильтратом [9].

В настоящее время можно выделить два основных подхода к лечению БОНЧ: консервативный и хирургический. Консервативная терапия [8] предусматривает, прежде всего, назначение пациентам курсовой антибактериальной, симптоматической терапии, ежедневной обработки очагов поражения костной ткани растворами антисептиков, а также тщательное соблюдение гигиены рта. К хирургическим методам относятся кюретаж лунок удалённых зубов, секвестрэктомия, резекция челюсти, в том числе паллиативное лечение — вскрытие и дренирование гнойных очагов, выполнение иммобилизации при патологических переломах челюстей [12].

Некоторые авторы в комплексном лечении БОНЧ с успехом используют крайневысокочастотнуютерапию [4], озонотерапию [29], эрбиевый лазер [17]. В литературе описаны работы по применению трансплантации костного мозга и стволовых клеток в очаги некроза [14], использованию обогащённой тромбоцитарной плазмы [11] и гипербарической оксигенации [30], добавлению токоферола и пентоксифиллина к стандартной схеме антибиотикотерапии [16], а также терипаратида — рекомбинантного человеческого паратиреоидного гормона [10].

Читайте также: Флизелиновая основа у ткани что это

В профилактике данной патологии основной упор сделан на санацию рта и попытку предотвратить необходимость лечения и удаления зубов во время последующего приёма БФ [25].

Неинвазивные биохимические методы диагностики и мониторирования скелетных нарушений, основанные на определении соотношения и интенсивности процессов образования и разрушения костной ткани, в последнее время стали набирать популярность в связи с простотой и доступностью [15]. Преимущественно специфичными и точными являются маркёры, определяемые в сыворотке крови больного натощак [9]. Остеокальцин, аминотерминальный пропептид проколлагена I типа, костно-специфическая щелочная фосфатаза относятся к одним из наиболее доступных и распространённых показателей костеобразования, а С-концевой телопептид — β CrossLaps (CTX) и тартрат-резистентная кислая фосфатаза — к маркёрам костной резорбции.

В вопросах клиники, диагностики и лечения БОНЧ остаётся много неясного, а с увеличением онкологической заболеваемости можно утверждать, что количество пациентов с подобной патологией будет расти. На настоящий момент не разработаны эффективные меры профилактики и прогнозирования клинического течения БОНЧ. Не утверждены нормативная база и алгоритм совместного ведения пациентов врачами различных специальностей, а также весьма слабо действует преемственность между онкологами, эндокринологами и стоматологами, в результате чего возникает ситуация, когда пациент ставится перед фактом уже развившегося осложнения. Не утверждено единой эффективной методики лечения, потому что многое в вопросах патогенеза остеонекроза до сих пор остаётся неясным.

В целом, несмотря на большее количество сообщений об отдельных аспектах патогенеза, клиники, диагностики, лечения и профилактики БОНЧ и огромный пройденный путь исследований, это заболевание для учёных и клиницистов остаётся на сегодняшний день актуальнейшей проблемой и требует дальнейшего изучения.

Бисфосфонатный остеонекроз челюстей

Общее

Бисфосфонаты — это неорганические фосфаты, структурно аналогичные неорганическим пирофосфатам с тропностью к твердому фосфату кальция. Неблагоприятный эффект препаратов бисфосфоната был впервые описан в 2003 году Marx, Migliorati и Pogrel, однако, связь фосфора с остеонекрозом впервые была установлена в ХIX веке у работников спичечной промышленности.

Бисфосфонаты снижают убыль костной ткани и применяются для устранения боли, улучшения качества жизни, они отдаляют или устраняют такие осложнения, как переломы у пациентов с литическими метастазами, при опосредованной злокачественными опухолями гиперкальциемии, множественной миеломе, остеопорозе и болезни Педжета. Учитывая распространенность этих заболеваний, бисфосфонаты являются одними из самых назначаемых препаратов в мире, особенно у пациентов с высокой заболеваемостью рака и частыми костными метастазами. Бисфосфонаты устойчивы к ферментативной деградации, поэтому высокие их концентрации остаются в кости в течение длительного периода времени. Механизм действия основан на их способности к ингибированию резорбции кости: они увеличивают апоптоз остеокластов, одновременно ингибируя апоптоз остеоцитов и остеобластов. Добавление аминового радикала увеличивает активность бисфосфонатных препаратов. Только при использовании более нового поколения бисфосфонатных препаратов — аминобензофосфонаты (алендронат, ибандронат, ризедронат, памидронат, золедронат) были описаны побочные эффекты, такие, как остеонекроз челюстей.

Остеонекроз челюстей (далее- ОНЧ) был определен Американским обществом исследований костей и минералов как, дословно, «область оголенной кости в челюстно-лицевой области, в которой не произошло заживление в течение восьми недель после идентификации специалистом в области здравоохранения, у пациента, который был подвергнут воздействию бисфосфонатов, при этом он не получал лучевой терапии в черепно-лицевой области».

Распространенность ОНЧ варьирует, и, как сообщается, составляет 1-10% у пациентов, получающих внутривенно бисфосфонаты при лечении рака. В тоже время распространенность ОНЧ, связанного с остеопорозом, у пациентов, получающих оральные бисфосфонаты, составляет, по разным источникам, менее 1 на 100 000 пациентов в год (0,0004-0,04%). В ⅔ случаев поражается нижняя челюсть, в ¼ — верхняя, а в остальных случаях — обе кости. Сообщается, что ОНЧ проявляется через 6-60 месяцев после начала лечения бисфосфонатами. Событиями, которые чаще всего предшествовали ОНЧ, были экстракция зубов, дентальные имплантаты, нижнечелюстные экзостозы, периодонтальные заболевания, местная травма от плохо прилегающих зубных протезов. Сообщалось о потенциальных факторах риска, включающих плохое здоровье полости рта, употребление алкоголя и табака, преклонный возраст, диабет, иммуносупрессия, а также стадия опухолевого процесса.

Читайте также: Аденоидная ткань второй степени

Основополагающая патофизиология бисфосфонатного остеонекроза остается не до конца изученной. Бисфосфонаты ингибируют пролиферацию эндотелия, прерывают внутрикостную циркуляцию и костный кровоток, способствуя развитию остеонекроза. Остается непонятным, имеют ли пациенты, получающие внутривенные бисфосфонаты, больший риск, чем те, которые получают оральные бисфосфонаты. Так же остается непонятным, имеется ли тропность бифосфонатов к челюстям. Считается, что кости подвержены постоянной травме (например, инвазивные стоматологические процедуры в челюстях), при этом регенерация их замедлена, это все может привести к некрозу. Возможен спонтанный ОНЧ, триггерными событиями являются удаление зубов или другие хирургические вмешательства в полости рта в 61.5% случаев.

Оральную флору, такую как Actinomyces israelii, часто обнаруживают в образцах биопсии ОНЧ. Колонизация Actinomyces была обнаружена во всех случаях биопсии в исследованиях Estilo et al, и Hansen et al. Actinomyces был обнаружен в месте непосредственного контакта кости и окружающего ее воспалительного инфильтрата. Однако, хоть и некоторые поражения ответили на терапию антибиотиками, неясно, являются ли микроорганизмы причинами ОНЧ или случайно найденными в биоптате.

В качестве возможных механизмов для ОНЧ также были предложены токсические эффекты бисфосфонатов на мягкие ткани полости рта и последующее их изъязвление, и прямые токсические эффекты бисфосфонатов на кость. В качестве альтернативы, множественные факторы риска могут способствовать ОНЧ, в том числе ослабленное костное ремоделирование, воздействие жевательных мышц, инфицирование альвеол удаленных зубов.

Гистопатологическая картина ОНЧ является непостоянной. Образцы, полученные из участков разрушенной кости, характеризуются обширным некрозом. Грибковая контаминация обычно присутствует. Образцы из областей, которые граничат с участками ОНЧ, характеризуются гиперваскулярной волокнистой тканью и воспалительной инфильтрацией, заполняющей большие межтрабекулярные пространства, что делает картину подобной на хронический остеомиелит.

Тактика при ОНЧ многоуровневая и включает в себя оценку зубов до начала внутривенного введения биcфосфонатов, повышение грамотности пациентов и поддержание хорошей гигиены полости рта. Превентивные меры применяются во время бисфосфонатного лечения, при этом эндодонтическая и периодонтальная терапия должна предшествовать удалению зубов и с предотвращением установки зубных имплантатов. Лечение установленного ОНЧ включает пероральное противомикробное полоскание и системную антибактериальную терапию. Области некроза кости, которые являются источником воспаления мягких тканей, должны быть устранены в пределах жизнеспособных тканей, но более радикальное хирургическое лечение должно быть отложено. Роль гипербарической оксигенации неясна, и необходимость прекращения лечения бисфосфонатами у этих больных является поводом для дискуссий.

Диагностика

Диагноз ОНЧ в первую очередь клинический. Хотя есть необходимость исключить другие процессы, будь то неопластическая инфильтрация кости и остеомиелит, биопсия кости обычно не выполняется, поскольку может привести к еще большему повреждению и прогрессированию ОНЧ. Появление ОНЧ, по данным рентгенографии, КТ и МРТ, не отличается специфичностью. Визуализация может сыграть роль в определении тяжести заболевания, уместная в ранней диагностике ОНЧ, при дифференциальном диагнозе между метастазами в челюсти и ОНЧ, исключая другие заболевания челюсти, также может играть роль в диагностике переломов челюстей.

Американская Ассоциация Челюстно-лицевых хирургов указала, что для постановки клинического диагноза пациенты должны соответствовать трем критериям:

настоящее или предыдущее лечением бисфосфонатами;
оголенная, некротизированная кость в челюстно-лицевой области, которая сохраняется в течении более 8 недель;
в анамнезе отсутствует лучевая терапия.

Хотя рентгенографические данные не являются частью диагностических критериев, они предоставляют ценную информацию клиницисту. Рентгенологические данные бисфосфонатного остеонекроза челюсти не являются специфичными и могут быть обнаружены при других состояниях, таких, как остеомиелит, остеорадионекроз и метастазы рака. КТ очень полезна для возможности увидеть и характеризовать поражение, в обнаружении вовлечения кортикального слоя, в то время как МРТ следует оставить резервным для пациентов, которые имеют поражение с отеком мягких тканей, поскольку изменения мягких тканей лучше обнаруживаются на МРТ.

Рентгенография, КТ: остеолизис, склеротические поражения, периостальная реакция, уменьшение объема костномозгового пространства, вовлечение нижнечелюстного канала, переломы, образование секвестров.

В заключении, бисфосфонатный остеонекроз челюсти является хорошо описанным клиническим состоянием с последовательными рентгенографическими находками; однако они неспецифичны для этого заболевания. Для рентгенолога важно распознать это состояние, поскольку визуализация может быть использована для раннего обнаружения ОНЧ у пациентов, восприимчивых к этому заболеванию, что означает лучший прогноз из-за раннего лечения ОНЧ, избежание биопсии и меньшей необходимости хирургического вмешательства

Свежие записи
- Балкон в многоквартирном доме: является ли он общедомовым имуществом?
- Штраф за остекление балкона в 2022: что это и как избежать наказания
- Штраф за мусор с балкона: сколько заплатить за выбрасывание окурков
- Оформление балконного окна: выбираем шторы из органзы
- Как выбрать идеальные шторы для маленькой кухни с балконом