Несовершенный остеогенез — группа наследственных заболеваний, предрасполагающих к переломам костей, даже вследствие небольшой травмы, и к скелетным нарушениям. Обнаружен значительный размах степени клинических проявлений, от летальной перинатальной формы до легкого увеличения частоты переломов.
Около 90% больных имеют мутации в двух генах, COL1A1 и COL1A2, кодирующих цепи коллагена I типа, основного белка костей. Клиническая гетерогенность, по крайней мере частично, может объясняться локусной и аллельной гетерогенностью; фенотипы изменяются в зависимости от того, какая цепь проколлагена I типа затронута, а также от типа и положения мутации в локусе.
Кроме того, при некоторых формах имеется другая область локусов первичных мутаций. Общая встречаемость всех форм болезни почти 1 на 15 000.
Нормальная структура коллагена в связи с несовершенным остеогенезом
Чтобы понимать патогенез несовершенного остеогенеза, нужно знать основные характеристики коллагена I типа в норме. Коллаген I типа — основной структурный белок костных и других волокнистых тканей. Молекула проколлагена I типа формируется из двух proаl(I) цепей (кодируемых в хромосоме 17 геном COL1A1) и одной аналогичной, но отличающейся цепи proа2(1) (кодируемой в хромосоме 7 геном COL1A2).
Белки, формирующиеся из субъединиц, подобные коллагену, часто подвергаются мутациям, которые повреждают связывание субъединиц, изменяя их точки взаимодействия. Тройная спираль коллагена формируется 338 последовательно расположенными повторами Gly-X-Y; в позиции X часто оказывается пролин, а в позиции Y — гидроксипро-лин или гидроксилизин.
Глицин, самая маленькая из аминокислот, — единственный достаточно компактный остаток, способный занять осевое положение внутри спирали, поэтому мутации, заменяющие какие-либо остатки на глицин, разрушительно действуют на третичную структуру белка.
Несколько особенностей созревания проколлагена играют особую роль в патофизиологии несовершенного остеогенеза. Во-первых, сборка отдельных proa цепей в тример начинается с карбоксильного конца, и образование тройной спирали продолжается по направлению к аминовому концу.
Следовательно, мутации, изменяющие остатки в карбоксильном конце тримера, более разрушительные, поскольку они создают помехи на более ранних этапах формирования тройной спирали. Во-вторых, посттрансляционная модификация (например, гидроксилирование пролина или лизина; гликозилирование) проколлагена продолжается в частях цепи, не собравшихся в тройную спираль.
Таким образом, если сборка спирали снижается вследствие мутаций, несобранные части дефектных цепей избыточно модифицируются, что замедляет их переход во внеклеточное пространство.
Избыточная модификация также может создавать помехи образованию коллагеновых фибрилл. В результате всех этих аномалий число молекул коллагена уменьшается, при этом многие из них аномальны. В костях аномальные цепи и их уменьшенное количество приводят к нарушению минерализации фибрилл коллагена.
Молекулярные аномалии коллагена при несовершенном остеогенезе
У больных с несовершенным остеогенезом обнаружено более 800 различных мутаций, влияющих на синтез или структуру коллагена I типа. Клиническая гетерогенность болезни отражает даже большую гетерогенность на молекулярном уровне. Мутации входят в два общих класса, уменьшающих синтез проколлагена I типа и изменяющих структуру собранных молекул. Теперь стало возможным в известной мере предсказывать фенотип, вызываемый специфическим типом молекулярного дефекта.
Тип I несовершенного остеогенеза: снижение синтеза коллагена I типа. Большинство индивидуумов с несовершенным остеогенезом I типа имеют мутации, приводящие к синтезу клетками примерно половины нормального количества проколлагена I типа. Наиболее часто это результат мутаций, образующих преждевременный стоп-кодон в одном аллеле COL1A1, которые делают мРНК этого аллеля очень неустойчивой.
Поскольку молекулы проколлагена I типа для формирования должны иметь две pro-альфа-l(I) цепи, недостаток половины количества мРНК приводит к синтезу половины нормального количества молекул проколлагена I типа, хотя эти молекулы нормальны. Миссенс-мутации вызывают более легкую форму несовершенного остеогенеза, если заменяемая аминокислота располагается в аминовом конце молекулы, поскольку замены в этой позиции менее разрушительны для сборки цепи коллагена.
Тип II, III и IV несовершенного остеогенеза: структурно дефектные коллагены. Фенотипы несовершенного остеогенеза II, III и IV типов вызваны мутациями, приводящими к структурно аномальной pro-альфа-l цепи; замены в pro-альфа-2 цепи оказывают сравнимый эффект. Чаще всего эти пациенты имеют в тройной спирали замены глицина более крупным остатком.
Специфика повреждения коллагена, позиция замены, природа заменяющего остатка — все это крайне важные фенотипические детерминанты, тем не менее возможно сделать некоторые обобщения о влиянии на фенотип специфических аминокислотных замен. Например, замены в pro-альфа-l (I) цепи более распространены у пациентов с несовершенным остеогенезом III и IV типа и чаще летальны. В обеих цепях замена глицина (нейтральный остаток) на аспартат (кислый остаток) обычно очень разрушительна и гораздо чаще связана с тяжелым фенотипом (типа II).
Иногда специфическая замена оказывается связанной с более чем одним фенотипом, что, вероятно, отражает влияние мощных генов-модификаторов данного моногенного заболевания.
Новые формы несовершенного остеогенеза, не вызванные мутациями коллагена. В течение последних нескольких лет выделены три дополнительных формы несовершенного остеогенеза (тип V, VI и VII), не связанных с мутациями в гене коллагена I типа. Мутантные гены не найдены, хотя локус несовершенного остеогенеза VII типа картирован на коротком плече хромосомы 3 и наследуется как рецессивный признак. Другие формы наследуются доминантно и имеют отличающиеся клинические характеристики или патологию костей, но все они похожи на несовершенный остеогенез IV типа.
Генетика несовершенного остеогенеза
Большинство мутаций в гене коллагена I типа, вызывающих несовершенный остеогенез, действуют доминантно, но есть и несколько рецессивных. По крайней мере некоторые механизмы возникновения различных типов наследования при разных мутациях в одной молекуле обнаружены при изучении биохимических дефектов. В целом эта болезнь иллюстрирует генетические сложности, возникающие, когда мутации изменяют структурные белки, особенно сформированные из многочисленных различных субъединиц.
Сравнительно мягкий фенотип и доминантное наследование несовершенного остеогенеза I типа объясняется тем, что хотя синтезируется только половина необходимого количества молекул, они нормального строения. Более серьезные последствия синтеза структурно дефектных pro-альфа-l (I) цепей (по сравнению с отсутствием синтеза любых цепей) частично отражают стехиометрию коллагена I типа, содержащего две proal цепи и одну pro-альфа-2 цепь.
Соответственно если половина pro-альфа-1 (I) цепей аномальна, три из четырех молекул содержат по крайней мере одну аномальную цепь; в отличие от этого, если дефектна половина pro-альфа-2(I) цепей, будет затронута только одна из двух молекул. Таким образом, мутации типа миссенс-аллеля proal (I) (pro-альфа-lM) — доминантные отрицательные аллели, поскольку они нарушают как pro-альфа-l, так и pro-альфа-2 цепи.
Другими словами, эффект мутантного аллеля увеличивается из-за полимерной природы молекулы коллагена. Следовательно, при доминантно наследуемых болезнях типа несовершенного остеогенеза лучше иметь мутацию, приводящую к полному отсутствию продукта гена, чем к синтезу аномального продукта.
Хотя мутации, приводящие к структурным аномалиям pro-альфа-2 цепей, лишь вдвое уменьшают число нормальных молекул коллагена I типа (против трех четвертей при структурно аномальных цепях pro-альфа-l), это уменьшение, тем не менее, достаточно, в случае некоторых мутаций, чтобы вызвать тяжелый перинатальный летальный фенотип.
Большинство младенцев со II типом несовершенного остеогенеза, перинатальной летальной формой, имеют новую доминантную мутацию, и, следовательно, вероятность повторения в семье очень низкая. В отдельных случаях, тем не менее, несовершенным остеогенезом II поражается более одного сибса. Такие повторения обычно вызваны родительским мозаицизмом. Достоверно документированных случаев аутосомно-рецессивных форм несовершенного остеогенеза II типа не представлено, но описано несколько примеров рецессивного наследования несовершенного остеогенеза III типа.
Лечение и пренатальная диагностика несовершенного остеогенеза
Если молекулярный дефект у пациента может быть определен, возрастающие знания соответствия между генотипом и фенотипом несовершенного остеогенеза дают возможность в известной мере предсказывать течение болезни.
Кроме того, установление факта, что дефект наследуется от больного родителя (аутосомно-доминантного), здорового родителя (с половым мозаицизмом), двух здоровых гетерозиготных родителей (аутосомно-рецессивных) или как новая мутация, позволяет рассчитать точный риск повторения.
Пренатальная диагностика при несовершенном остеогенезе II типа (перинатальная летальная форма) может выполняться обследованием черепа и длины конечностей при УЗИ во II триместре беременности. При беременности с высоким риском для пренатальной диагностики необходим анализ коллагена, который синтезируют клетки, культивированные из биоптатов ворсин хориона, или прямой анализ мутации, заранее идентифицированной в семье.
Хотя лечение несовершенного остеогенеза ограничено общими медицинскими и хирургическими мерами, эта ситуация изменяется из-за открытия, что лекарства класса бифосфонатов, уменьшая резорбцию костной ткани, могут увеличивать костную плотность у некоторых больных. Более существенный вопрос, уменьшают ли бифосфонаты частоту и тяжесть переломов при несовершенном остеогенезе, исследуется, но такая перспектива выглядит многообещающей.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Современный подход к диагностике и лечению детей с несовершенным остеогенезом
- Авторы:Бурцев М.Е. 1 ,2 , Фролов А.В. 1 ,2 , Логвинов А.Н. 1 ,2 , Ильин Д.О. 1 , Королев А.В. 1 ,2
- Учреждения:
- Европейская клиника спортивной травматологии и ортопедии (ECSTO)
- ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»
- Выпуск: Том 7, № 2 (2019)
- Страницы: 87-102
- Раздел: Обзоры литературы
- URL:https://journals.eco-vector.com/turner/article/view/10780
- DOI:https://doi.org/10.17816/PTORS7287-102
Полный текст
Аннотация
Несовершенный остеогенез — наследственная дисплазия соединительной ткани, для которой характерны хрупкость костей и деформации конечностей. Помимо основного аутосомно-доминантного пути наследования обнаружены аутосомно-рецессивные и Х-связанные формы. В 85 % случаев мутации возникают в генах COL1A1 и COL1A2, что приводит к количественным и качественным изменениям синтеза коллагена 1-го типа. В остальных случая заболевание развивается в результате мутации в генах белков, участвующих в посттрансляционной модификации, присоединении шаперона, фолдинге и сшивании коллагена. Выявление новых механизмов развития несовершенного остеогенеза привело к расширению классификации Sillence, созданию генетической классификации, включающей все известные типы несовершенного остеогенеза, которых на данный момент насчитывается восемнадцать. Лечение пациентов с НО остается симптоматическим и является сложной задачей, требующей комплексного мультидисциплинарного подхода. Основное направление лекарственной терапии заключается в применении бисфосфонатов, которые повышают минеральную плотность кости. В данной статье представлены и другие группы препаратов, эффективность которых пока изучается. Хирургическое лечение переломов и деформаций конечностей улучшает качество жизни пациентов, хотя и сопровождается частыми осложнениями. Остается множество вопросов относительно выбора между телескопическими и нетелескопическими фиксаторами. Реабилитационная терапия играет огромную роль в восстановлении двигательной активности пациентов после переломов и операций.
Ключевые слова
Полный текст
Введение
Несовершенный остеогенез (НО), или болезнь Лобштейна – Вролика, — это фенотипически и генотипически гетерогенная наследственная дисплазия соединительной ткани [1]. Встречается у 1 : 10 000–1 : 20 000 новорожденных. В основном болезнь наследуется по аутосомно-доминантному пути, но выявлены редкие аутосомно-рецессивные и связанные с Х-хромосомой формы заболевания. В 85 % случаев заболевание возникает в результате мутации в генах COL1A1 и COL1A2, отвечающих за синтез коллагена 1-го типа, в остальных случаях оно развивается из-за мутаций в генах белков, отвечающих за регуляцию синтеза коллагена, формирование коллагеновых волокон и функционирование остеобластов. Основные скелетные проявления — частые переломы, прогрессирующие деформации длинных костей, ребер и позвоночника, нарушение роста, гиперэластичность суставов, мышечная слабость [2]. К основным внескелетным проявлениям относятся несовершенный дентиногенез, измененный цвет склер, кондуктивные или нейросенсорные нарушения слуха [3]. Среди редких проявлений системного характера заболевания можно назвать изменения со стороны сердечно-сосудистой (расширение корня аорты, клапанные нарушения) и дыхательной систем [4].
Читайте также: Как запяливать ткань в раму
Этиология и патогенез
Заболевание развивается в результате нарушения синтеза коллагена 1-го типа. Коллаген 1-го типа — основной белок межклеточного вещества в костях, коже и связках [1, 5, 6]. Он составляет примерно треть всего белка в организме [7]. Представляет собой тройную спираль, состоящую из двух pro-α1-цепей и одной pro-α2-цепи, которые синтезируются из генов COL1A1 и COL1A2соответственно.
В результате мутаций измененная α-цепь медленнее проходит процесс фолдинга, из-за этого ферменты, осуществляющие посттрансляционную модификацию, дольше взаимодействуют с α-цепью и нарушают ее структуру [8]. Эти изменения ведут к нарушению экзоцитоза и сшивания молекул коллагена в фибриллы, что может приводить к включению механизма апоптоза [3, 6]. В результате этих изменений формируются аномальные коллагеновые волокна, из-за которых нарушается архитектоника костной ткани. Вероятно, эти процессы влияют и на ремоделирование кости. У пациентов с тяжелыми формами НО количество остеокластов и остеобластов увеличивается, что свидетельствует об ускорении процессов ремоделирования кости [9].
Приблизительно в 85–90 % случаях НО обусловлен аутосомно-доминантными мутациями в генах COL1A1 и COL1A2 [1, 3, 5, 7]. Эти мутации вызывают количественные и качественные изменения коллагена 1-го типа [6]. Количественные дефекты обусловлены формированием нулевой аллели, при этом структура коллагена не изменяется, а его количество снижается вдвое, течение заболевания в этом случае легкое [1, 6, 7]. Качественные дефекты вызваны заменой глицина на аминокислоту большего размера, что влечет за собой нарушение процесса формирования тройной спирали и структурные изменения молекулы проколлагена 1-го типа [3, 6].
За последние 15 лет в результате изучения генома больных НО были установлены новые причины развития заболевания: мутации в генах белков, участвующих в посттрансляционной модификации, присоединении шаперона, фолдинге и сшивании коллагена. Обнаружение новых генов значительно улучшило понимание клеточного и биологического патогенеза развития НО [9]. У больных НО также найдены изменения и в процессе формирования костной ткани, которые связаны не с коллагеном, а с нарушением минерализации кости, дифференцировки и функционирования остеобластов. Были выявлены аутосомно-рецессивные, X-связанные и дополнительные аутосомно-доминантные пути наследования. В 2000 г. была обнаружена первая, не связанная с синтезом коллагена мутация в гене IFITM5 с аутосомно-доминантным путем наследования [5, 10, 11], для которой характерны образование гипертрофической костной мозоли и оссификация межкостной мембраны. В 2006 г. R. Morello et al. описали первую мутацию с аутосомно-рецессивным путем наследования в гене CRTAP [12]. На данный момент известно 18 генов, мутации в которых приводят к фенотипическим проявлениям НО. Нарушение посттрансляционной модификации коллагена, дефект гидроксилирования вызывают гены CRAPT, LEPRE1, PPIB; нарушение формирования костной ткани и минерализации — IFITM5, SERPINF1; дефект отщепления терминального пропептида — BMP1; нарушение взаимодействия с шаперонами и сшивания коллагена — SERPINH1, FKBP10, PLOD2; нарушение дифференцировки и функционирования остеобластов — SP7, TMEM38B, WNT1, CREB3L1, SPARC, MBNPS2. Обнаружено более 1500 мутаций, все они занесены в базу данных вариабельности НО.
Классификация
Первая классификация НО была предложена D.O. Sillence в 1978 г., она основывалась на клинических и рентгенологических данных, а также на пути наследования. Sillence выделил четыре типа и присвоил каждому римскую цифру [13]. Типы НО пронумерованы в том порядке, в котором были впервые описаны. Все они обусловлены аутосомно-доминантными мутациями в генах COL1A1и COL1A2, отвечающих за синтез коллагена 1-го типа. Течение болезни может сильно различаться — от легкого до перинатально летального исхода [2]. Типы распределены по тяжести течения так: I
Рис. 1. Гипертрофическая мозоль после хирургического лечения пациента с V типом несовершенного остеогенеза
Анализ генома людей, страдающих НО, или их родственников позволяет определить возможность возникновения НО у их ребенка. С помощью технологии next-generation sequencing (NGS) можно проанализировать целый экзом, используя панели со всеми известными генами, отвечающими за НО [20]. На данный момент точность молекулярной диагностики достигает 97 % [21]. Рутинный скрининг НО ограничивается применением УЗИ. На сроке 20 недель беременности могут быть обнаружены переломы, на основании чего можно судить о тяжести НО [5].
Дифференциальную диагностику проводят между другими видами дисплазии соединительной ткани, которые похожи на НО, такими как синдром Брука I и II типов, синдром Карпентера I и II типов, перинатальная и детская гипофосфатазия, синдром Элерса – Данло, синдром остеопороза-псевдоглиомы, идиопатический ювенильный остеопороз [22].
Как и НО, синдром Брука проявляется остеопорозом, но отличается наличием врожденных контрактур суставов. Синдром Карпентера I и II типов напоминает тяжелые форма НО, но отличается формированием краниосиностоза и выпячиванием глазных яблок. Для перинатальной и детской гипофосфатазии также характерны деминерализация костей и частые переломы, но ее можно дифференцировать по низкому уровню щелочной фосфатазы в сыворотке крови. Остальные патологии достоверно можно установить только по результатам генетического исследования.
Прогероидная форма синдрома Элерса – Данло I типа проявляется тяжелой патологией скелета, включая остеопению и нарушение роста, и имеет общие черты с НО, причина которого заключается в мутации гена B4GALT7. При синдроме остеопороза-псевдоглиомы наблюдаются частые переломы, отличительная его особенность состоит в нарушении зрения с младенчества до раннего детства, что нетипично для НО. Окончательный диагноз ставят при выявлении мутации в гене LRP-5. По мере взросления ребенка, у которого часто возникают переломы, исключают идиопатический ювенильный остеопороз. При генетическом исследовании таких детей не обнаруживают мутаций в известных генах, приводящих к развитию НО.
НО стоит дифференцировать от неслучайных травм, связанных с насилием дома. Необходимо оценивать частоту, характер и стадию заживления переломов. Например, для ребенка с НО нетипично получение более трех переломов одновременно. Известно, что переломы ребер часто происходят во время родов и редко встречаются в первые годы жизни. Переломы на ранних стадиях консолидации, которые не были диагностированы и выявлены случайно, могут указывать на насильственный характер.
Лечение
Лечение НО является симптоматическим и зависит от тяжести течения. Цель лечения заключается в снижении частоты переломов, повышении мобильности и независимости пациента, уменьшении болевого синдрома, в своевременном выявлении и контроле внескелетных проявлений и профилактике побочных эффектов лекарственной терапии [23].
В силу генерализованности и гетерогенности НО необходимо применять индивидуальный и мультидисциплинарный подход при лечении пациентов. Вести пациента с НО должна команда специалистов, состоящая из педиатра, эндокринолога, реабилитолога, травматолога-ортопеда, генетика, стоматолога, сурдолога, психолога и социального работника [24–26]. K. Montpetit et al. показали, что мультидисциплинарный подход и комбинация лекарственной и реабилитационной терапии значительно улучшают функциональные результаты лечения [26]. В течение многих лет основной метод лекарственной терапии состоял в применении бисфосфонатов (БФ) [1, 5, 3, 27, 28]. Оценку динамики лечения и определение показаний к лечению БФ производят исходя из клинических и анамнестических данных, а также результатов рентген-денситометрии. Задача хирургического лечения заключается в своевременном и правильном остеосинтезе переломов, коррекции деформаций длинных костей и сколиозов [25]. Реабилитационная терапия играет огромную роль в восстановлении двигательной активности пациентов после переломов и операций. Двигательный режим оценивают по шкалам GMFS, GFAQ, PEDI, Bleck score, Hoffer&Buloc и др. Дети и их родители нуждаются в психологической помощи для преодоления страха нового перелома при обучении ходьбе после коррекции деформаций и остеосинтеза переломов.
Фармакологическое лечение
Основным направлением лекарственной терапии является лечение остеопороза. Начиная с 1987 г. БФ — основные препараты для лечения средних и тяжелых форм НО [1, 3, 5, 27, 29]. На данный момент проходят клинические испытания ингибиторы RANKL, остеоанаболические препараты, включая аналоги человеческого паратиреоидного гормона, ингибиторы склеростина, ингибиторы TGF и т. д.
Кальций и витамин D
По данным контролируемого рандомизированного исследования, применение кальция и витамина D приводит к снижению рисков перелома. T. Edouard et al. доказали, что содержание витамина D в сыворотке крови положительно коррелирует с минеральной плотностью костной ткани (МПКТ) [30]. Был проведен сравнительный анализ влиянии различных доз витамина D на МПКТ позвоночника. Большая доза (2000 МЕ) не доказала своего превосходства над малой (400 МЕ). В соответствии с международными рекомендациями потребление 1300 мг кальция и 600–800 МЕ витамина D в сутки в большинстве случаев бывает достаточным [1, 14, 30].
Бисфосфонаты
БФ являются аналогом пирофосфата, который замедляет костную резорбцию и угнетает функцию остеокластов. Многочисленные исследования показали, что у детей с НО БФ увеличивают МПКТ [7, 28, 29, 31–34], улучшают костную архитектуру, препятствуют прогрессированию деформаций длинных костей, восстанавливают размер и форму позвонков после компрессионных переломов [29, 31], способствуют росту [32], увеличивают мобильность [29, 31]. В ряде работ описано, что БФ могут снижать частоту переломов длинных костей [29, 32]. Доказано, что применение БФ у детей более эффективно, чем у взрослых [1, 33, 35]. БФ не влияют на течение сколиоза, так как не уменьшают гиперэластичности суставов — основной причины сколиоза [36].
У пациентов с НО БФ применяют как внутривенно, так и перорально. Преимущества внутривенного введения — возможность титрования дозы, лучшая биодоступность и отсутствие побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Однако сравнительные исследования не показали значительной разницы в эффективности внутривенного и перорального приема [37].
В основном лечение БФ пациенты с НО переносят хорошо. Может возникать реакция на первое введение, это проявляется подъемом температуры, ознобом, слабостью, диареей и болью в мышцах и костях, такое состояние наблюдается в течение первых 24–48 ч и легко купируется приемом противовоспалительных препаратов. Каждое введение БФ сопровождается снижением уровня кальция в крови, что требует динамического контроля этого показателя.
Единого подхода к выбору препарата, протоколу его введения и продолжительности применения тоже нет [38]. Что касается внутривенного введения памидроната, то чаще остальных применяют протокол Montreal, разработанный в Shriners Hospital for Children в Канаде (табл. 3) [7, 39].
Протокол внутривенного введения памидроната Montreal [7]
1,0 мг/кг в день в течение 3 дней
Примечание. Максимальная доза — 60 мг/кг в день. Концентрация памидроната в растворе не должна превышать 0,1 мг/мл. Время введения препарата — 3–4 ч. Во время первой инфузия вводят половину необходимой дозы с целью снижения выраженности побочных эффектов.
Читайте также: Акриловые краски для рисования по ткани мастер класс
Существуют также разные протоколы перорального приема БФ. Например в английском Sheffield Children’s Hospital применяют таблетированную форму резиндроната по 2,5 мг в день, если ребенок весит от 10 до 30 кг, и 5 мг в день, если ребенок весит больше 30 кг. В американском Texas Scottish Rite Hospital for Children применяют алендронат по 5 мг в день, если ребенок весит меньше 30 кг, и по 10 мг в день, если ребенок весит больше 30 кг [38].
В результате действия БФ замедляется процесс ремоделирования кости, это приводит к повышению минерализации кости. На рентгенограммах длинных костей появляется горизонтальная линия склероза над зоной роста. Количество линий соответствует количеству проведенных курсов лечения БФ (рис. 2). В этой зоне повышается риск возникновения перелома.
Рис. 2. Линии склероза костной ткани после лечения бисфосфонатами
В литературе описана замедленная консолидация костных отломков после выполнения остеотомий у пациентов, получавших памидронат, чего не отмечалось в группе с переломами [40]. E.A. Аnam et al. применяли модифицированный подход терапии БФ перед корригирующими операциями: введение БФ было прервано за 4 мес. до операции, во время операции было исключено использование осцилляторной пилы; в результате количество несращений значительно снизилось [41]. Случаи остеонекрозов челюсти после применения высоких доз БФ описаны только у взрослых, данные о развитии этого осложнения у детей с НО отсутствуют.
За последние несколько лет опубликовано несколько больших метаанализов и Кокрановский анализ 14 рандомизированных контролируемых исследований, посвященных эффективности применения БФ у пациентов с НО [37, 42]. Было доказано, что БФ повышают МПКТ, однако это не коррелировало с уменьшением частоты переломов, улучшением ростовых показателей, уменьшением боли и увеличением мобильности [42]. Данные двух других метаанализов показали только умеренное снижение частоты переломов. В работе C.G. Shi et al частота переломов снизилась на 20 % [33], в работе J.D. Hald уменьшение было статистически незначимым [36]. Плацебо-контролируемое исследование не показало, что БФ уменьшают боли в костях [42].
Сложность анализа данной проблемы обусловлена малочисленностью исследуемых групп пациентов, малой продолжительностью наблюдения и высокой вариабельностью НО даже в пределах одной семьи. Вопрос, приводит ли увеличение костной плотности к снижению частоты переломов, уменьшению боли и увеличению мобильности, остается открытым [35].
Деносумаб — это человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к лиганду рецептора активатора ядерного фактора κВ (RANKL). Его ингибирующее действие на RANKL приводит к снижению активности остеокластов и замедлению костной резорбции. Эффективность деносумаба доказана в лечении остеопороза и метастатических поражений у взрослых. Особый интерес представляет его применение у пациентов с VI типом НО, при котором БФ оказались неэффективны. В работе O. Semler et al. описаны результаты лечения 4 пациентов с VI типом НО: после 2 лет терапии отмечено увеличение МПКТ [43]. H. Hoyer-Kuhn et al. опубликовали результаты второй фазы клинического испытания, в которое было включено 10 больных НО, у всех наблюдалось значительное увеличение МПКТ в грудных позвонках, однако значимых изменений в архитектонике позвонка и мобильности не отмечено [44]. На данный момент продолжаются исследования по оценке безопасности и отдаленных эффектов применения деносумаба у детей с НО.
Гормон роста
Применение остеоанаболических средств у детей с НО представляет большой интерес в связи с часто встречающейся у них низкорослостью. Несмотря на нормальные показатели гормона роста (ГР) в крови, при его использовании у детей с I и IV типами НО зафиксировано увеличение ростовых показателей и объема формируемой костной ткани в отличие от пациентов с III типом, у которых значимые изменения отсутствовали [3]. F. Antoniazzi et al. продемонстрировали, что применение 2 мг/кг неридроната каждые 3 мес. и генотропина 0,05 мг/кг в день 6 дней в неделю у 30 детей (средний возраст — 7,3 ± 1,3 года) через год приводит к увеличению ростовых показателей и МПКТ [45].
Терипаратид
Терипаратид — это аналог паратиреоидного гормона, обладающего костно-анаболической активностью. Он стимулирует как формирование костной ткани, так и ее резорбцию. Его эффективность доказана при лечении пациентов с остеопорозом. Метаанализ результатов применения терипаратида для лечения остеопороза показал увеличение объема формируемой костной ткани, МПКТ и снижение рисков развития переломов позвоночника на 85 %, других переломов — на 40–60 % [46]. Информации по применению терипаратида у больных НО не так много. По результатам когортного исследования, у 13 женщин с НО, получавших терипаратид в постменопаузальном периоде, наблюдалось увеличение МПКТ в позвоночнике и повышение маркеров ремоделирования кости [35]. По данным плацебо-контролируемого исследования, включавшего 79 взрослых пациентов с НО, у больных I типом после терапии терипаратидом в течение 18 мес. зарегистрировано увеличение МПКТ, а у больных III и IV типами положительный эффект отсутствовал [27].
Антитела к склеростину
Склеростин — это гликопротеин, оказывающий ингибирующее действие на остеобласты. Моноклональные антитела к склеростину создали новое направление остеоанаболической терапии НО. Действие склеростина осуществляется через белок WNT, и, возможно, применение этого препарата будет особенно эффективным при лечение WNT-ассоциированных типов НО (XV тип и синдром остеопороз-псевдоглиомы). Результаты доклинических испытаний у мышей с НО показали положительный эффект на МПКТ [47].
Ингибитор TGF-β
Трансформирующий ростовой фактор бета регулирует работу остеокластов и остеобластов. В эксперименте на мышах было обнаружено, что повышенная активность TGF-β играет важную роль в формировании фенотипа НО. В эксперименте на мышах с НО антитела к TGF-β оказывали ингибирующий эффект на остеокласты, что приводило к нормализации МПКТ, но не влияло на частоту переломов [48].
Комбинированная терапия
В настоящее время активно изучается синергичное действие анаболической и антирезорбтивной терапии, показанной при применении БФ, положительный эффект которой описан в работе F. Antoniazzi et al. [45]. В эксперименте на мышах со средней степенью тяжести НО применение антител к склеростину и золендроновой кислоты было более эффективно, чем любые другие препараты по отдельности [35]. По результатам биопсии у 120 женщин с постменопаузальным остеопорозом циклический (3 мес. по 20 мкг в день с перерывом в 3 мес.) или ежедневный (20 мкг подкожно) прием терипаратида и алендроната по 70 мг в неделю через год привел к увеличению формирования костной ткани и минерализации кортикального слоя крыла подвздошной кости [1].
Клеточная терапия
Основной идеей заместительной клеточной терапии является трансплантация костного мозга или мезенхимальных стволовых клеток, тем самым возможно получение пула клеток, способных продуцировать нормальный коллаген. В литературе описано, что после трансплантации костного мозга животным и пациентам с НО отмечено увеличение МПКТ, ускорение роста и снижение частоты переломов, несмотря на небольшое количество трансплантированных клеток [1, 7, 27, 49]. Однако данный эффект временный и зависит от продолжительности жизни клеток. Трансплантация костного мозга сопровождается множественными рисками, главный из которых — реакция отторжения. В связи с этим более эффективным могло быть внутриутробное введение мезенхимальных стволовых клеток, так как иммунная система на этом этапе еще находится на стадии развития [7, 27]. С учетом возможных осложнений данный метод пока остается экспериментальным.
Генная терапия
Подавление экспрессии аномального гена, отвечающего за синтез коллагена, — один из возможных методов генной терапии. Тем самым можно перевести качественные изменения в количественные, которые, как известно, имеют менее тяжелое течение. На сегодняшний день безопасность и результаты генной терапии неизвестны.
Хирургическое лечение
Основными показаниями к хирургическому лечению являются переломы длинных трубчатых костей, врожденные и посттравматические деформации. Так, пациентам с I типом НО в основном необходимо своевременно проводить лечение переломов, тогда как больным с более тяжелыми формами НО следует осуществлять и коррекцию деформации.
Частые переломы, лечение которых требует иммобилизации, ведут к прогрессированию остеопороза, в результате чего формируется замкнутый круг: перелом – иммобилизация – остеопороз – перелом. Частота переломов снижается с прекращением роста ребенка. Цель хирургического лечения переломов — устранение и предотвращение смещения отломков, уменьшение болевого синдрома и сокращение сроков иммобилизации с возможностью ранней активизации.
Мягкие ткани играют ключевую роль в формировании дугообразных деформаций длинных трубчатых костей. Мышцы-сгибатели препятствуют росту кости, в результате чего возникает деформация. В области бедра это обусловлено тягой подколенных сгибателей, что приводит к антеролатеральному изгибу кости. В области голени эту функцию выполняют икроножная и малоберцовые мышцы, что вызывает антеромедиальное искривление (рис. 3). Деформированные нижние конечности теряют свою биомеханическую прочность, в результате чего увеличивается нагрузка в области апекса деформации, что ведет к прогрессированию деформации и возникновению перелома на ее высоте. Цель коррекции врожденных и посттравматических деформаций — снижение частоты переломов и обеспечение правильного роста кости, чтобы вертикализировать ребенка и обучить ходьбе.
Рис. 3. Деформации нижних конечностей при несовершенном остеогенезе
Восстановление анатомии конечности и интрамедуллярное шинирование на максимальном протяжении кости — основной принцип хирургического лечения. В литературе описано применение различных конструкций для фиксации костных фрагментов: нетелескопические (стержень Rush, штифт Küntscher), титановые эластичные стержни (TEN), спицы Киршнера, штифты для интрамедуллярного остеосинтеза плечевой кости (UHN) и телескопические интрамедуллярные фиксаторы (штифты Bailey-Dubow, Sheffield, Fassier-Duval), пластины и аппараты наружной фиксации.
По данным ряда авторов, интрамедуллярное шинирование длинных трубчатых костей у пациентов с НО улучшает качество жизни и повышает мобильность [1, 3, 50–52]. С началом применения БФ возможности хирургического лечения значительно расширились. El Sobky et al. продемонстрировали, что дети, которые получали памидронат до операции, имели лучшие результаты, чем дети, которые прошли только хирургическое лечение [53]. Комбинированный мультидисциплинарный подход позволил значительно улучшить результаты лечения [1, 25, 26, 54].
В 1952 г. H. Sofield и E. Millar впервые описали технику множественных остеотомий с последующей установкой интрамедуллярного стержня [55]. Однако в процессе роста кости фиксатор переставал перекрывать всю длину кости, из-за чего возникали рецидивы деформации и переимплантные переломы, требующие повторной операции. В 1963 г. R.W. Bailey и H.I. Dubow впервые предложили телескопическую интрамедуллярную систему, которая удлинялась с ростом кости [56]. Однако частота осложнений оставалась высокой, это было связано с недостатком данного фиксатора — вкручиваемый Т-образный наконечник часто мигрировал в мягкие ткани (см. рис. 5, г). В модифицированной версии этого штифта (Sheffield) наконечник был фиксирован к стержням — и проблема была решена (см. рис. 5, а) [51]. Для установки таких стержней требовалось выполнение артротомии смежных суставов, что было особенно травматично при фиксации большеберцовой кости. F. Fassier и P. Duval разработали телескопический штифт с мини-инвазивным антеградным введением, что значительно снизило травматичность операции (рис. 4) [57]. Солидный стержень фиксировался в дистальном эпифизе за счет резьбовой части. T. Сho et al. предложили свой вариант дистальной фиксации: солидная часть конструкции имела мечевидный наконечник с отверстием, через которое производилось блокирование в эпифизе при помощи спицы с нарезкой [58]. Была также усовершенствована техника остеотомии. Y. Li et al. предложили выполнять остеотомию из мини-инвазивного доступа с целью сохранения периостального кровообращения и снижения интраоперационной кровопотери [59].
Читайте также: Куртка из водонепроницаемой тканью моряка
Рис. 4. Коррекция многоплоскостных деформаций нижних конечностей, интрамедуллярная фиксация штифтом Fassier-Duval [57]
Благодаря усовершенствованию подходов к лечению стало возможным выполнять одномоментные операции на нескольких сегментах, в результате снизилась частота гемотрансфузий, проводимых в послеоперационном периоде.
Несмотря на это, частота осложнений хирургического лечения пациентов с НО остается высокой. Так, при использовании телескопического фиксатора она составляет 50 %, а нетелескопического — 58–87 % [52].
Интрамедуллярный остеосинтез телескопическим стержнем сопряжен с риском деформации стержня (рис. 5, а), рассоединения концов стержня (рис. 5, б), нарушения телескопического эффекта (рис. 5, в), миграции стержня в мягкие ткани и полость сустава (рис. 5, г), прорезывания дистального конца стержня через передний кортикальный слой метаэпифиза, перелома металлофиксатора, ротационной нестабильности.
Рис. 5. Интрамедуллярная фиксация штифтом Sheffield, деформация солидной части штифта (а) [51]; рассоединение телескопического штифта (б); миграция дистального конца телескопического стержня (в); миграция Т-образного наконечника штифта Bailey-Dubow (г) [56]
Нетелескопические фиксаторы также часто мигрируют (рис. 6, а), при их использовании выше риск возникновения переимплантных переломов (рис. 6, б) и чаще требуются ревизионные операции с целью замены на более длинный фиксатор (рис. 6, в). В среднем частота ревизионных операций после использования нетелескопических фиксаторов в 3,5 раза выше, чем после телескопических [54]. Обзор литературы показал, что средняя продолжительность функционирования нетелескопических конструкций составляет 2–2,5 года [50, 53–57].
Рис. 6. Прорезывание стержня через передний кортикальный слой кости (а); переимплантный перелом (б); рост кости за пределы шинированной зоны (в); переимплантный перелом после остеосинтеза пластиной (г)
Считается нецелесообразным изолированное применение пластин из-за высоких рисков переимплантных переломов, связанных с возникновением стрессовой нагрузки на кость у края пластины (рис. 6, г) [60]. Однако в литературе описан комбинированный подход, при котором использовали интрамедуллярный фиксатор и пластину. Так, Cho et al. предложили использовать пластины с монокортикальным введением винтов для обеспечения ротационной стабильности с последующим удалением пластины после консолидации [61]. А.В. Попков и др., применяя встречный трансфизарный остеосинтез двумя TEN, в ряде случаев сочетали его с чрескостным остеосинтезом аппаратом Илизарова для создания ротационной стабильности [62].
Так как частота осложнений при использовании как телескопических, так и нетелескопических стержней остается высокой, на данный момент нет однозначного мнения, какой фиксатор предпочтителен. Специализированные учреждения чаще применяют телескопические штифты последнего поколения с антеградным введением по причине их большей выживаемости и возможности шинировать кость на всем протяжении. По мнению ряда авторов, использование телескопического стержня технически более сложно, такая операция должна выполняться в условиях специализированного учреждения обученным хирургом [52]. Данная конструкция также значительно дороже, и это затрудняет ее применение в малообеспеченных странах. В связи с этим выбор фиксатора должен осуществлять хирург с учетом своих навыков и особенностей пациента.
Существуют разные взгляды на то, в каком возрасте следует выполнять корригирующие операции. Большинство хирургов в настоящее время считает, что их лучше выполнять, когда ребенок приобретает возможность стоять и ходить, то есть начиная с 3–4 лет [50, 54, 56].
Несмотря на то что скорость консолидации переломов у пациентов с НО не отличается от популяционной, несращение у больных НО встречается достаточно часто. J.G. Gamble et al. впервые выявили 12 (19 %) несращений у 10 из 52 пациентов, причем чаще оно возникало у больных с выраженными деформациями и тяжелыми переломами [63]. C.F. Munns et al. за год наблюдения за пациентами, принимавшими памидронат, зафиксировали 42 из 155 (27,1 %) несращений переломов и 97 из 162 (59,9 %) в случае выполнения остеотомии [40]. Однако причиной данных осложнений могла быть особенность хирургической техники, а именно применение осцилляторной пилы, вследствие чего возникают термические повреждения кости и нарушается кровоснабжение. E.A. Anam et al. сообщили, что у 110 пациентов, которым в сумме была сделана 261 операция, после прекращения приема БФ за 4 мес. до операции и при выполнении остеотомии долотом количество несращений значительно снизилось [41].
Первоначально хирургическому лечению подвергались в основном нижние конечности, бедренная и большеберцовая кости. Считалось, что коррекция деформаций верхних конечностей имеет только косметический смысл. Однако деформации препятствовали использованию дополнительной опоры, поэтому возникла необходимость в расширении показаний к хирургическому лечению. Результаты лечения показали, что пациенты смогли лучше себя обеспечивать и качество их жизни возросло [1]. Интрамедуллярный остеосинтез плечевой кости можно выполнять как телескопическими, так и нетелескопическими фиксаторами, основной сложностью является необходимость выделения лучевого нерва [64]. На этапе устранения выраженной деформации необходимо оценивать натяжение нерва для предотвращения тракционного повреждения. Для фиксации костей предплечья чаще всего применяют TEN либо спицы Киршнера.
С использованием БФ возможности спинальной хирургии расширились. В результате повышения МПКТ позвонков стали применять транспедикулярную фиксацию, что позволило проводить хирургическое лечение тяжелых переломов, коррекцию и профилактику деформаций позвоночника [36].
Реабилитация
Реабилитационная терапия — важнейший компонент мультидисциплинарного подхода в лечении НО. В исследовании K. Monpetit et al. было показано, что в результате непрерывных занятий в течение 12 недель у детей с НО увеличивалась мышечная сила и расширялся двигательный режим [26]. Пациенты, обладающие хорошим уровнем двигательной активности, переносят меньше хирургических вмешательств в течение жизни, в основном это больные I типом НО [65].
Реабилитацию необходимо начинать с раннего возраста, чтобы помочь ребенку преодолеть страх получения перелома при освоении новых двигательных навыков и адаптироваться к условиям окружающей среды. У данной группы больных реабилитация является важнейшим этапом в лечении травм, переломов и восстановлении после операций. В случае новорожденных с тяжелыми формами НО реабилитация направлена на обучение родителей безопасному обращению с хрупким ребенком. Отмечено, что у пациентов с НО чаще встречаются платицефалия, кривошея и сгибательные контрактуры в тазобедренных суставах, обусловленные использованием мягких поверхностей для укладки ребенка, которые сильно ограничивают его в движении. Для профилактики данных состояний необходимо часто менять положение ребенка. В положении ребенка на животе распрямляется шейный отдел позвоночника и верхние конечности, а также растягиваются сгибатели бедра. Это помогает научиться переворачиваться и в дальнейшем сидеть. Занятия лечебной физической культурой начинают с контроля положения головы и шеи, балансирования сидя и вертикализации. В старшем возрасте основное внимание уделяют увеличению мышечной силы, функциональному развитию и развитию самостоятельности.
Зачастую дети с тяжелыми формами НО никогда или длительное время не ходили самостоятельно. После выполнения корригирующих операций нижние конечности становятся опороспособными, но пациенты часто боятся встать и опереться на них. Для выполнения этой сложной задачи в отделениях реабилитации используют специализированные вертикализаторы и индивидуальные ортезы, которые стабилизируют нижние конечности со слабыми мышцами и гиперэластичными суставами. Ряд авторов рекомендует осевые нагрузки и упражнения на укрепление мышц в воде, в этом случае риск получения травмы значительно ниже [24]. После коррекции деформаций нижних конечностей Fassier et al. интраоперационно снимают слепки с пациента и изготавливают индивидуальные шарнирные ортезы [57]. У пациентов, которые никогда не ходили до операции, они применяли ортезы типа KAFO, из которых, после восстановления силы квадрицепса, демонтировали модуль на коленный сустав и оставляли только модули на голень и стопу (AFO). У пациентов, которые ходили до операции, применяли ортезы типа AFO.
Заключение
На данный момент ученым не известен конкретный механизм, который ведет к хрупкости кости. Генотипическая и фенотипическая вариабельность НО пока не находит объяснения. В патогенезе данного заболевания пока больше вопросов, чем ответов.
Лечение пациентов с НО должно быть комплексным и осуществляться мультидисциплинарной командой специалистов, состоящей из педиатра, эндокринолога, реабилитолога, травматолога-ортопеда, генетика, стоматолога, сурдолога, психолога и социального работника. На данный момент не существует стандартов оказания помощи больным НО, каждый пациент требует индивидуального подхода и при подборе медикаментозной терапии, и при планировании хирургического лечения.
Эффективность лекарственной терапии остается низкой, она заключается только в симптоматическом лечении и не устраняет причину заболевания. Несмотря на многочисленные публикации, свидетельствующие о положительном эффекте антирезорбтивной терапии, нет статистически достоверных данных о том, приводит ли она к снижению частоты переломов, уменьшению боли и увеличению мобильности. Благодаря развитию генетических технологий за последние годы обнаружено много новых генов, мутации в которых приводят к НО, что помогает лучше понять патогенез заболевания и развивать направление генной терапии.
Вопрос о том, какие фиксаторы все же лучше — телескопические или нетелескопические, до сих пор обсуждается. Основное преимущество телескопических фиксаторов заключается в снижении частоты повторных операций для замены на более длинные у детей с продолжающимся ростом. Опыт хирургов по всему миру показал, что в первую очередь важно соблюдать следующие принципы лечения пациентов с НО: необходимо полностью устранять деформацию, сохраняя при этом периостальное кровообращение и минимизируя кровопотерю; интрамедуллярная фиксация должна быть на максимальном протяжении кости и обеспечивать возможность ранней реабилитации.
Реабилитационная терапия играет ключевую роль в поддержании и расширении двигательного режима пациента, в преодолении страха получения новых переломов.
Сложность анализа результатов лечения больных НО состоит в малочисленности групп, малой продолжительности наблюдений, высокой вариабельности течения заболевания и отсутствии контрольной группы.
Дополнительная информация
Источник финансирования. Данная работа не финансировалась.
Конфликт интересов. У авторов статьи нет конфликта интересов.
Благодарности. Выражаем благодарность фонду «Хрупкие люди» за организацию лечения пациентов с несовершенным остеогенезом в России.
Вклад авторов
М.Е. Бурцев — сбор и обработка материалов, анализ полученных данных, написание текста.
А.Н. Логвинов — сбор и обработка материалов.