Объясните почему применение аспарагиназы снижает скорость роста опухолевой ткани

L-Аспарагин, заменимая аминокислота, образуется в результате трансаминирования L-аспарагиновой кислоты из глутамина под действием фермента L-аспарагинсинтетазы. Фермент присутствует во всех тканях, но его часто нет в злокачественных лимфоцитах. L-Аспарагиназа, выделенная из Е. coli или Erwinia, гидролизует аспарагин с образованием аспарагиновой кислоты и аммиака. Показано, что L-аспарагиназа обладает противоопухолевой активностью при остром лимфолейкозе у детей; она является компонентом индукционной и консолидирующей терапии.

Механизм действия состоит в истощении ресурсов L-аспарагина, что ведет к ингибиции синтеза белков. Аспарагин отдает аминогруппу в процессе синтеза глицина, и падение уровня глицина может способствовать цитотоксичности.

Аффинность фермента Е. coli или Erwinia к аспарагину равна примерно 1 X 10-5 М, что меньше концентрации 4 X 10-5 М в плазме человека. Такая аффинность объясняет умеренную избирательность данного фермента. Лекарство вводят в/м или в/в; при первом способе введения концентрация на пике ниже, однако побочные эффекты слабее, включая действие на иммунную систему. Клиренс служит другим фактором, определяющим эффективность, и Т1/2 аспарагиназы Е. coli составляет 14-22 час. Т1/2 заметно снижается вместе с образованием антител, что является существенным фактором в клинической практике. Уровень фермента возрастает пропорционально увеличению дозы, и частота ремиссий становится выше в случае применения 6000 МЕ/м2 вместо 3000 МЕ/м2.

Уровень аспарагина может быть неопределим в течение 1 нед после терапии. Недавно введенная модификация (добавление полиэтиленгликоля) повышает Т1/2 аспарагиназы до 14 сут за счет снижения клиренса без изменения объема распределения.

Побочные эффекты аспарагиназы значительны. У 40% пациентов, получавших только аспарагина-зу, возникают реакции гиперчувствительности, однако их число снижается до 20%, если фермент применяют в комбинации с глюкокортикосте-роидами и 6-меркаптопурином. Гиперчувствительность обычно возникает после введения нескольких доз в последовательных циклах. Реакция может быть ограничена только уртикарией, но встречаются и тяжелые формы с ларингоспазмом, а иногда сывороточная болезнь. Летальные случаи составляют Источник

АСПАРАГИНАЗА — инструкция по применению

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата

Торговое наименование препарата

Международное непатентованное наименование

Лекарственная форма

лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения

Состав

действующее вещество: аспарагиназа 5000 ME или 10000 ME.

Описание

Лиофильно-высушенная масса белого или почти белого цвета.

Восстановленный раствор: прозрачный, бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство — фермент

Код АТХ

Фармакодинамика:

Фармакокинетика:

Максимальная концентрация в плазме крови достигается при внутривенном введении в первые минуты при внутримышечном введении — через 14-24 часа. 30% препарата связывается с белками плазмы. Аспарагиназа проникает в ретикуло-эндотелиальную систему и медленно расщепляется до неактивных веществ.

Период полувыведения при внутривенном введении колеблется от 8 до 30 часов при внутримышечном введении он составляет 39-49 часов.

При ежедневном применении препарата удается поддерживать его достаточный уровень в крови причем следы фермента можно обнаружить в плазме крови еще в течение 10 суток после окончания курса лечения. В спинномозговой жидкости определяется менее 1% от введенной дозы.

Путь выведения препарата не установлен. В моче препарат появляется только в следовых количествах.

Читайте также: Сумка из парашютной ткани

Показания:

— Острый лимфобластный лейкоз у детей и взрослых.

— Неходжкинские лимфомы у детей.

Противопоказания:

— Панкреатит в настоящее время или в анамнезе поскольку имеются случаи развития острого геморрагического панкреатита после введения аспарагиназы;

— Повышенная чувствительность к компонентам препарата;

— Аллергические реакции на аспарагиназу полученную из штаммов E.coli в анамнезе;

— Беременность и период грудного вскармливания;

— Выраженные нарушения функции печени (концентрация билирубина в сыворотке крови превышающая более чем в 3 раза верхнюю границу нормы активность трансаминазы превышающая более чем в 10 раз верхнюю границу нормы;

— Коагулопатия в анамнезе (например гемофилия);

— Тяжелые кровотечения или тромбозы в анамнезе на фоне или после терапии аспарагиназой.

С осторожностью:

Заболевания ЦНС сахарный диабет и другие гипергликемические состояния острые инфекции (включая ветряную оспу герпес опоясывающий лишай) подагра и гиперурикемические состояния нефролитиаз нарушения свертываемости крови.

Беременность и лактация:

Женщины в детородном возрасте должны применять эффективные средства контрацепции и избегать наступления беременности во время проведения схем химиотерапии включающих аспарагиназу. Мужчинам также рекомендуется применение эффективных мер контрацепции.

При проведении доклинических исследований аспарагиназы на мышах крысах кроликах выявлены эмбриотоксические и тератогенные эффекты.

Аспарагиназа не должна применяться при беременности.

Неизвестно проникает ли аспарагиназа в грудное молоко. Лечение аспарагиназой следует прекратить во время грудного вскармливания.

Способ применения и дозы:

Лечение аспарагиназой должно проводиться только врачом-онкогематологом имеющим опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Перед началом или возобновлением терапии для снижения риска возникновения реакции гиперчувствительности опосредованной IgE необходимо предварительно провести игольный (прик) тест или внутрикожную пробу с препаратом.

Проведение игольного (прик) теста : 1 каплю готового к применению раствора препарата (см. раздел «Приготовление раствора препарата») наносят зондообразным инструментом на внутреннюю поверхность предплечья и прокалывают эпидермис стерильной иглой через каплю. Следует избегать появления крови. Через 3 минуты каплю препарата удаляют. Результат реакции оценивают через 20 минут: в случае появления гиперемии и/или крапивницы от лечения аспарагиназой следует отказаться.

Проведение внутрикожной пробы : проводят последовательно несколько внутрикожных инъекций аспарагиназы постепенно увеличивая концентрацию препарата (путем приготовления серии соответствующих разведений раствора). Поскольку сообщалось о реакциях гиперчувствительности опосредованных не только IgE но также IgG и IgM перед внутривенным введением препарата рекомендовано проведение внутривенной пробы (1000 ME внутривенно в виде короткой инфузии за 1 час до начала введения основной дозы препарата).

В режиме монотерапии если не назначено иначе суточная доза для внутривенного введения у взрослых и детей составляет в среднем 200 МЕ/кг массы тела или 6000 МЕ/м 2 поверхности тела. В зависимости от индивидуального клинического ответа суточная доза может быть увеличена до 1000 МЕ/кг и более.

Возможно введение и более высоких разовых доз (1500 МЕ/кг или 45000 МЕ/м и более) особенно в случае если препарат вводится не ежедневно (например дважды в неделю). При применении в таких дозах препарат необходимо вводить только внутривенно.

Обычно аспарагиназа применяется в комбинированной химиотерапии вместе с другими цитостатиками. При этом способ введения дозы и продолжительность лечения определяются соответствующим протоколом терапии.

При внутримышечном введении суточные дозы составляют обычно от 100 до 400 МЕ/кг массы тела или 3000-12000 МЕ/м 2 поверхности тела. При этом в одно место внутримышечно следует вводить не более 5000 ME аспарагиназы в 2 мл раствора. При необходимости введения большей разовой дозы необходимо провести несколько инъекций в разные места.

Приготовление раствора препарата

Для приготовления раствора препарата во флакон при помощи шприца аккуратно медленной струей вливают по внутренней стенке 20 мл (флакон 5000 ME) или 40 мл (флакон 10000 ME) воды для инъекций. Нельзя направлять водную струю непосредственно на лиофилизат! Для растворения содержимого необходимо медленно вращать флакон не встряхивая чтобы избежать образования пены.

Читайте также: Поплин жаккард состав ткани

Полученный раствор может слабо опалесцировать.

Приготовленный таким образом раствор является готовым к применению для внутримышечного введения и дальнейшего разведения в этом случае не требует.

Для проведения непрерывной капельной инфузии рассчитанное количество аспарагиназы разводят в 250-500 мл 09% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы и вводят внутривенно в течение нескольких часов.

Продолжительность лечения определяется индивидуально согласно протоколу химиотерапии. Однако в случае возникновения серьёзных побочных эффектов или тяжелых органных нарушений следует рассмотреть необходимость прерывания терапии.

Побочные эффекты:

Аспарагиназа является чужеродным для организма белком и может вызывать иммунологически реакции. Кроме того применение аспарагиназы может приводить к нарушениям в органах и системах организма в которых осуществляется интенсивный синтез белков (особенно в печени и поджелудочной железе). Поскольку аспарагиназа обычно используется в комбинации с другими лекарственными средствами часто бывает трудно определить причинно-следственную связь между применением препарата и той или иной побочной реакцией.

Обозначение частоты возникновения побочных реакций применяемое в приведенной ниже таблице: очень часто (≥1/10) часто (≥1/100 2000 мг/дл) рекомендовано проводить тщательный мониторинг из-за повышенного риска развития панкреатита.

Общие расстройства

Повышение температуры тела в большинстве случаев проходящее спонтанно может наблюдаться через 2-5 часов после введения аспарагиназы. Часто наблюдаемая боль в суставах спине в области живота обычно бывает ассоциирована с аллергическими реакциями и панкреатитом. В очень редких случаях отмечалась жизнеугрожающая гиперпирексия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушение синтеза белков может приводить к снижению концентрации сывороточных протеинов. У большинства пациентов в ходе лечения возможно развитие дозонезависимого снижения концентрации сывороточного альбумина. Наиболее часто нарушения затрагивают α₂ и β фракции альбумина тогда как фракция α₁ остается неизменной. Поскольку концентрация сывороточного альбумина имеет существенное значение для связывания и транспорта некоторых лекарственных средств необходим контроль сывороточного альбумина особенно при проведении комбинированной химиотерапии. Как результат гипоальбуминемии могут развиваться отеки.

Во время или после окончания лечения аспарагиназой может повышаться концентрация сывороточной амилазы. В таких случаях дальнейшее лечение аспарагиназой должно быть приостановлено.

Во время терапии препаратом и в течение 3 месяцев после ее завершения пациентам следует воздерживаться от половой жизни или использовать надежные методы контрацепции.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Во время лечения препаратом необходимо избегать управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 5000 ME и 10000 ME.

Упаковка:

По 5000 ME или 10000 ME действующего вещества во флаконы из бесцветного стекла 1-го гидролитического класса вместимостью 6 мл укупоренные пробками резиновыми с обкаткой колпачками алюминиевыми с крышками пластиковыми.

По 5 флаконов в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной.

1 контурную ячейковую упаковку содержащую 5 флаконов или 1 флакон вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Условия хранения:

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

Не использовать по истечении срока годности указанного на упаковке.

Условия отпуска

Производитель

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России), 121552, г. Москва, ул. Черепковская 3-я, д. 15А, стр. 24, стр. 25, стр. 48, Россия

Публикации в СМИ

L-Аспарагиназа

Синонимы. Онкоспар. Состав и форма выпуска. Флаконы, содержащие по 3000 и 10 000 ME L-acna
рагиназы.

Читайте также: Чем вывести надпись от шариковой ручки с ткани

Показания. Острый лимфобластомный лейкоз, лимфосаркома, ретикулосаркома; лейкемии; лимфомы; меланосаркома.

Фармакологическое действие. L-Аспарагиназа вызывает гидролиз аспарагина с образованием аспарагиновой кислоты и аммония. Аспарагин является аминокислотой, необходимой для жизнедеятельности опухолевых клеток. L-Acnapaгиназа вмешивается в синтез белка, РНК и ДНК, воздействуя специфически на G1- фазу клеточного цикла.

Фармакокинетика. Не проходит через ГЭБ. Пик плазменной концентрации после внутримышечного введения достигается в течение 14-24 часов. Связь с белками плазмы крови — 30%. Т1/2 при внутримышечном введении составляет 39-49 часов, при внутривенном — 8-30 часов.

Побочные эффекты. Нарушение функции поджелудочной железы, печени, почек; тошнота, рвота, анорексия; повышение температуры тела, кожные высыпания, головная боль, утомляемость, сонливость; миелодепрессия, склонность к геморрагиям.

Противопоказания. Нарушение функции поджелудочной железы, печени, почек; заболевания ЦНС; беременность, лактация; повышенная чувствительность к препарату.

Нежелательные реакции при взаимодействии с другими лекарственными средствами. При одновременном приеме с пробенецидом или сульфинпиразоном L-аспарагиназа может повышать концентрацию мочевой кислоты в крови и повышать риск развития нефропатии. При иммунизации больных, получающих L-аспарагиназу, вакцинами, содержащими живые или убитые вирусы, отмечается уменьшение образования антител к вакцине. Иммунизация таких больных должна проводиться с большой осторожностью и только под контролем гематологического статуса. При совместном применении винкристина или ГКС, или АКТГ с 1-аспарагиназой увеличивается отрицательное воздействие на эритропоэз и риск развития нефропатии. При приеме метотрексата с L-аспарагиназой последняя блокирует эффекты метотрексата, угнетая клеточную репликацию.

Информация для пациента. Назначают внутривенно в дозе 200-300 МЕ/кг. Курс лечения 3-4 недели. В период лечения необходимо контролировать функцию щитовидной железы, печени, почек, картину периферической крови, свертывание крови. Для увеличения экскреции мочевой кислоты больному требуется дополнительное введение жидкости.

Код вставки на сайт

L-Аспарагиназа

Синонимы. Онкоспар. Состав и форма выпуска. Флаконы, содержащие по 3000 и 10 000 ME L-acna
рагиназы.

Свежие записи
- Балкон в многоквартирном доме: является ли он общедомовым имуществом?
- Штраф за остекление балкона в 2022: что это и как избежать наказания
- Штраф за мусор с балкона: сколько заплатить за выбрасывание окурков
- Оформление балконного окна: выбираем шторы из органзы
- Как выбрать идеальные шторы для маленькой кухни с балконом