Регуляция кроветворения: механизмы и важные факторы
» data-image-caption=»» data-medium-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2019/05/funkcii-krovetvorenija-900×600.jpg» data-large-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2019/05/funkcii-krovetvorenija.jpg» title=»Регуляция кроветворения: механизмы и важные факторы»>
Алена Герасимова (Dalles) Разработчик сайта, редактор
Постоянство клеточного состава крови, его обновление осуществляются благодаря взаимосвязи крови и органов, образующих ее элементы (кроветворных).
В костном мозге созревают красные кровяные тельца, зернистые лейкоциты и тромбоциты. Общий вес его у взрослого человека приблизительно составляет 1500 г. Лимфатические узлы, селезенка образуют лимфоциты и моноциты.
Особенности процесса образования клеток крови: теории и факты
Процесс образования клеток крови идет непрерывно в течение всей человеческой жизни, интенсивность его строго соответствует потребностям организма.
По одной из современных теорий следует, что клетки крови человека — эритроциты, лейкоциты и тромбоциты происходят из единой родоначальной материнской клетки, так называемой «стволовой». Путем ее деления и развития появляются клепки, предопределяющие различные ветви кроветворения: образование эритроцитов, зернистых лейкоцитов (гранулоцитов), незернистых лейкоцитов (агранулоцитов), тромбоцитов.
Порожденная общей «стволовой» клеткой, каждая из этих ветвей имеет и свою собственную родоначальную клетку. В процессе деления и постепенного созревания и преобразования этих костномозговых элементов появляются зрелые клетки, поступающие в кровь.
К чести русской науки следует оказать, что мысль о происхождении всех клеток крови из единого источника принадлежит знаменитому русскому ученому-гистологу А. А. Максимову, создавшему еще в 1900—1914 гг. свою теорию кроветворения. Эти исследования нашли подтверждение и дальнейшее развитие в трудах советских исследователей.
Вместе с тем в некоторыми учеными высказывалась мысль о том, что еще до рождения человека в кроветворных органах предопределен вид каждой кроветворной линии — гранулоцитарной, эритроцитарной, лимфоцитарной. В пользу такой точки зрения приводятся данные биохимических исследований клеток крови и костного мозга.
Так, советские биохимики П. Ф. Сейц и П. С. Луганова обнаружили, что для определенных линий кроветворных элементов характерен определенный вид энергетического обмена. На основании этих данных они полагали, что и происхождение клеточных форм на каком-то этапе должно быть различным, поскольку характерный тип обмена (как группа крови, резус-фактор), возникший в клетке в начальном периоде ее развития, сохраняется во всех клеточных популяциях (производных данной линии).
Из всего сказанного можно сделать заключение о том, что кровь обладает многообразными функциями, имеющими первостепенное значение для существования организма. Всякое нарушение постоянства состава этой внутренней среды организма чревато далеко идущими последствиями, приводящими к нарушению здоровья человека.
Как осуществляется кроветворение: механизмы
Процессы разрушения красных кровяных шариков и их образования строго сбалансированы. Если организм теряет какое-то количество крови, то не проходит 2—3 недель, как снова восстанавливается исходный уровень числа эритроцитов и концентрации гемоглобина. При этом всегда наблюдается значительное убыстрение образования красных кровяных телец (эритропоэза) в костном мозге.
Не вызывает сомнений факт существования в организме особых механизмов регуляции эритропоэза, хорошо выявляемых тогда, когда под влиянием каких-либо причин резко уменьшается количество эритроцитов и в связи с этим развивается кислородное голодание — гипоксия.
Законно предположить, что уменьшение снабжения организма кислородом автоматически приводит к увеличению продукции красных кровяных телец.
- Хорошо известно, что у жителей высокогорья, а так же у альпинистов, достигающих больших высот, число эритроцитов заметно повышается по сравнению с исходной нормой.
- И наоборот, если в барокамере создать повышенное давление кислорода, то через некоторое время можно отметить постепенное затухание, «вялость» красного кроветворения, вплоть до полного его прекращения.
Возникает вопрос о механизме «эритроцитостимулирующего» действия кислородного голодания. Большим количеством исследований установлено, что этот фактор убыстряет кроветворение через посредство особого вещества, стимулирующего эрицропоэз и получившего название «эритропоэтин».
В 1906 г. два французских исследователя — Карно и Дефляндер — обнаружили, что сыворотка крови, взятая у кроликов через 20 часов после массивной кровопотери и введенная другому здоровому кролику, способствовала у последнего приросту эритроцитов на 2—3 млн. в 1 мм3 крови, а также увеличению количества гемоглобина.
Последующие эксперименты показали, что кислородная недостаточность любого происхождения способна повышать эритростимулирующие свойства кровяной сыворотки.
Наиболее убедительные доказательства существования в организме стимулятора красного кроветворения были представлены в опытах на искусственно сращенных между собой (наподобие сиамских близнецов) крысах.
Этот интересный опыт выглядел так: одна из крыс дышала газовой смесью, содержащей пониженное количество кислорода, а ее партнер — воздухом с нормальным содержанием кислорода. И оказалось, что у обоих животных в костном мозге происходило одинаковое разрастание клеток «красного ряда», а в периферической крови — значительное увеличение эритроцитов.
Читайте также: Чем помыть кроссовки из ткани
Объяснить это можно следующим образом: у крысы под влиянием кислородного голодания образуется вещество эритростимулирующего действия, т. е. эритропоэтин, который переходит с кровью через сращенные кровеносные сосуды в организм партнера и вызывает у него активизацию кроветворения.
В каком месте организма образуется эритропоэтин?
Многочисленные клинические наблюдения и особенно опыты на животных представили убедительные аргументы в пользу почечного происхождения эритропоэтина.
Было показано, что двустороннее удаление почек ликвидирует способность организма образовывать эритропоэтин в ответ на кровопотерю или на недостачу кислорода по другой причине. Последующая же подсадка почки, взятой от другого животного, вызывала очень быстрое восстановление эритропоэза в костном мозге.
Роль витамина В12 в кроветворении
В кроветворении принимают участие различные витамины, среди которых особая роль принадлежит витамину В12, содержащему кобальт.
Источником витамина В12 служат продукты животного происхождения; в растительных продуктах он отсутствует. Благодаря этому витамину поддерживается нормальный процесс созревания эритроцитов у здорового человека.
В сутки взрослому человеку необходимо 3—5 мг витамина В12. Как показали современные исследования, витамин В12, попавший в организм с пищей, всасывается в кишечнике лишь при соединении его с особым белком — гастромукопротеином (который иначе называется «внутренний фактор»).
Гастромукопротеин вырабатывается у человека железами желудка и обладает способностью образовывать с витамином В12 комплексное соединение. Оказалось, что этот белок предохраняет витамин от пожирания микроорганизмами, заселяющими кишечник. Таким образом, он выступает в роли «проводника» витамина В12 и спасает его от разрушающего действия микробов.
Всосавшийся витамин накапливается в печени и затем используется для целей кроветворения по мере необходимости.
Установлено, что витамин B12 принимает активное участие в образовании соединений, являющихся составными частями нуклеиновых кислот, — тех самых кислот, коими так богаты ядра клеток и которые определяют основные наследственные признаки организма.
В случае нехватки витамина B12 задерживается синтез нуклеиновых кислот, в результате чего неизбежно нарушается деление постоянно размножающихся кроветворных клеток. Тогда в костном мозге вместо нормальных эритробластов появляются огромные, медленно созревающие клетки, получившие название мегалобластов (от греческого слова «мегалос» — огромный).
На этой почве происходит развитие тяжелого малокровия — злокачественная анемия.
Роль гормонов и нервной системы в кроветворении
Вся сложная, необыкновенно подвижная система крови находится под постоянным влиянием эндокринной и нервной систем. Гормоны (от греческого слова «гормао» — возбуждаю), выделяемые эндокринными органами (железами внутренней секреции), попадают непосредственно в кровь.
Через нее гормоны осуществляют связь одних органов и систем с другими. Они оказывают регулирующее влияние на различные функции организма, в том числе и на кроветворение. Так воздействуют гормоны, вырабатываемые передней долей гипофиза, щитовидной железой, корой надпочечников, половыми железами.
Значительное влияние на процессы кроветворения и распределения элементов крови в сосудах и депо оказывает и, нервная система.
Органы с гемопоэтической тканью
Организм человека постоянно нуждается в количественном восполнении клеток крови, срок жизни которых в нормальных условиях составляет от 6—9 ч (нейтрофилы) до нескольких лет (лимфоциты). Дополнительные стрессорные воздействия, например инфекция или гемолиз, требуют повышенной продукции клеток, соответственно нейтрофилов или эритроцитов. Лимфоцитам и моноцитам для эффективной реализации иммунной реакции, помимо количественного восполнения, необходима качественная перестройка. Существующая специализированная регуляторная система кроветворения позволяет обеспечивать эти постоянно изменяющиеся потребности организма.
Источником клеток крови являются родоначальные стволовые гемопоэтические клетки (СГК). Эти долгоживущие клетки способны к самоподдержанию и дифференцировке. Предполагают, что стволовые клетки могут делиться с образованием как таких же долгоживущих стволовых клеток, так и относительно короткоживущих предшественников гемопоэза. Последние после нескольких циклов деления дифференцируются в различные клетки крови. Эти качественные изменения стволовых гемопоэтических клеток (СГК), как и пролиферация ее потомков в организме, являются регулируемым процессом.
Одно из наиболее важных начал регуляции гемопоэза — взваимодействие предшественников кроветворения с гемоцитокинами или гемопоэтическими факторами роста, способными влиять на их пролиферацию и, возможно, дифференцировку. Гемоцитокины имеют полипептидную природу, содержатся в плазме или передаются при непосредственном контакте клеток друг с другом.
Исторически эффект гемоцитокинов определялся по их способности стимулировать пролиферацию кроветворных клеток костного мозга с образованием колоний в полужидкой питательной среде. Рост колоний был возможен только при добавлении в среду с клетками костного мозга экстракта плаценты или наличия «подложки» из других клеток, например фибробластов, выделяющих необходимые для роста колоний вещества. Некоторые из этих веществ были способны более или менее избирательно стимулировать быстрый рост колоний клеток крови определенного ростка или нескольких ростков. В 1970 г. эти стимуляторы назвали колониестимулирующими факторами (КСФ), или гемоцитокинами.
Читайте также: Что такое ткань классификация тканей гистология
Источником значительной части гемоцитокинов являются клетки стромы костного мозга. Этот факт подтверждается возможностью существования долговременной (месяцы) культуры стволовых кроветворных клеток при их совместном культивировании с клетками стромы без добавления цитокинов извне. Нарушение непосредственного контакта между стромальными и гемопоэтическими клетками приводит к остановке процессов кроветворения. Помимо стромы, гемоцитокины продуцируются многими типами клеток, не имеющих прямого отношения к костному мозгу (фибробласты, эндотелий, кортикальные клетки почек и др.). Эта продукция меняется при воздействии различных стимулов, что может влиять на регуляцию кроветворения.
В частности, эндотелиальные клетки значительно усиливают синтез гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) при воздействии бактериального эндотоксина, а клетки почек увеличивают образование эритропоэтина в ответ на гипоксию.
В настоящее время охарактеризовано несколько десятков полипептидов, способных более или менее специфично влиять на процессы кроветворения. Гемоцитокины могут оказывать разноплановые биологические эффекты на клетки-мишени. Некоторые из них, помимо воздействия на процессы гемопоэза, способны влиять на функции зрелых клеток крови и даже соматических клеток. Гранулоцитарный и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующие факторы (ГМ-КСФ) могут активировать антибактериальные функции нейтрофилов.
Кроме того, Г-КСФ ускоряет миграцию нейтрофилов из депо костного мозга в кровь. Макрофагальный колониестимулирующий фактор роста (М-КСФ) усиливает цитотоксические свойства моноцитов, а также участвует в регуляции метаболизма костной ткани. Локализованы и исследованы многие из генов, кодирующих синтез колониестимулирующих факторов (КСФ). Интересно, что на длинном плече хромосомы 5 человека содержится целый кластер таких генов, включающий гены ГМ-КСФ и ИЛ-3. Эта область хромосомы содержит также гены рецепторов к КСФ, в частности гены рецептора М-КСФ, ИЛ-4 и ИЛ-5.
Большинство из цитокинов синтезируется вместе с гидрофильным пептидом-проводником, который впоследствии отщепляется от активной молекулы. Карбогидратный (гликозидный) компонент гемоцитокинов может несколько меняться в зависимости от тканевого источника, что в ряде случаев влияет на клиренс этих полипептидов. Многие из гемоцитокинов обладают сходным биологическим эффектом, однако среди них не отмечено значительной гомологии первичной структуры (аминокислотной последовательности), за исключением тромбопоэтина с эритропоэтином и некоторых интерлейкинов.
В то же время структурный анализ молекул гемопоэтических факторов роста выявил сходство в конфигурации некоторых из них (Г-КСФ, ГМ-КСФ, ИЛ-2, ИЛ-4, ИФН-Р), заключающееся в характерном чередовании спиральных участков полипептидной цепи. Подобная структурная гомология может свидетельствовать о сходном характере связывания со специфическими рецепторами.
Эффект гемоцитокинов реализуется при их взаимодействии с мембранными рецепторами клеток-предшественниц кроветворения. Молекулы внеклеточного (наружного) компонента многих цитокиновых рецепторов имеют сходные по аминокислотной последовательности области (участок WSXWS). Последний факт заставил исследователей отнести эти цитокиновые рецепторы (эритропоэтина, Г-КСФ, ГМ-КСФ, многих интерлейкинов, интерферонов и др.) к отдельному суперсемейству.
К этому суперсемейству не относятся рецепторы к фактору стволовых клеток, М-КСФ и некоторых других. Рецепторы к цитокинам имеются и на клетках, не относящихся к системе крови. В частности, на эндотелиальных клетках есть рецепторы к Г-КСФ и ГМ-КСФ, и в культуре оба цитокина вызывают пролиферацию и миграцию эндотелия. Эти рецепторы представлены также на некоторых опухолевых клетках, например на клетках мелкоклеточного рака легкого. Рецепторы к М-КСФ имеются на синци-тиальных клетках плаценты, остеобластах и клетках нервной системы.
Соединение многих гемоцитокинов (М-КСФ, фактор стволовых клеток) с рецептором активирует МАР-киназы, повышающие активность циклинзависимых киназ, инициирующих синтез ДНК и деление клетки. Рецепторы других гемоцитокинов (Г-КСФ, ГМ-КСФ, эритропоэтин) не обладают собственной тирозинкиназной активностью и передают митогенные стимулы через систему киназ Jak-STAT. После взаимодействия цитокин—рецептор белки Jak фосфорилируют белки STAT, являющиеся вторичными передатчиками сигнала от цитокинового рецептора к ядру клетки. В клеточном ядре эти вторичные передатчики активируют транскрипцию эффекторных генов раннего ответа. Большинство из этих генов отвечает за синтез белков, способных сами по себе или в ассоциации с продуктами других генов взаимодействовать с ДНК.
Данные белки являются регуляторами активности различных генов. Некоторые из них кодируют другие факторы роста, например ген JE или ген, стимулирующий рост меланомы (GRO). Таким образом, воздействие цитокинов приводит к очень серьезной перестройке функционирования генетического аппарата клетки.
Роль гемоцитокинов в дифференцировке предшественников кроветворения изучена не полностью. По одной из теорий, дифференцировка ранних предшественников определяется взаимодействием с отдельными гемоцитокинами, их комбинациями или лигандами стромальных клеток (матрикса) костного мозга. По другой теории, на ранних этапах стволовые клетки стохастически (случайно) переключают генетическую программу на необратимое превращение в представителей какой-либо линии гемопоэза (лимфоидной, миелоидной), и лишь на более поздних этапах воздействие окружающих факторов (наличие гемоцитокинов или иные сигналы) влияет на пролиферацию тех или иных более зрелых потомков.
Читайте также: Как называется воротник состоящий из одного слоя ткани
Некоторые из цитокинов могут вызывать одновременно и активацию ранних клеток-предшественниц гемопоэза, и пролиферацию поздних предшественников определенной линии крови. Например, рецепторы к такому позднему, линейно ограниченному гемостимулятору, как Г-КСФ, имеются и на наиболее ранних стволовых клетках, а действующий на ранние предшественники фактор стволовых клеток вызывает пролиферацию, созревание и активацию тучных клеток.
Пролиферация клеток крови может увеличиваться при использовании комбинации цитокинов. Например, сочетание ИЛ-3, активирующего ранние предшественники гемопоэза, с Г-КСФ, действующим на относительно зрелые клетки-предшественницы, приводит к более выраженной стимуляции гранулоцитопоэза, чем их воздействие по отдельности. Кроме того, многие цитокины способны побуждать клетки стромы или макрофаги продуцировать другие цитокины, что определяет опосредованную регуляцию гемопоэза. Например, ИЛ-1 вызывает продукцию Г-КСФ, ГМ-КСФ, ИЛ-6 стромальными клетками, а ИЛ-3 повышает экспрессию гена М-КСФ в моноцитах. Подобная взаимосвязь регуляторных механизмов иммунологической и гемопоэтической систем позволила ввести термин «цитокиновая сеть».
Примеры синергидного и опосредованного воздействия факторов, участвующих в регуляции гемопоэза:
1. ИЛ-2 и ИЛ-1 индуцируют продукцию интерферонов Т-лимфоцитами.
2. ФНОа (фактор некроза опухоли альфа) и ИФН-у тормозят гемопоэз in vitro.
3. М-КСФ увеличивает пролиферацию предшественников гемопоэза в ответ на воздействие ИЛ-3 при культуральных исследованиях.
4. ИЛ-1 в сочетании с ФНОа индуцирует созревание клеток мышиного миелолейкоза.
5. ИЛ-3 в сочетании с Г-КСФ индуцирует пролиферацию мультипотентных клеток-предшественниц гемопоэза.
6. ИЛ-3 в сочетании с Г-КСФ или ГМ-КСФ более выраженно стимулирует образование гранулоцитарных колоний.
7. ИЛ-4 в сочетании с ИЛ-6 более выраженно стимулируют пролиферацию Т-лимфоцитов.
8. ФНОа и ИФН-у стимулируют высвобождение Г-КСФ и ГМ-КСФ Т-лимфоцитами.
9. ИЛ-2 в сочетании с ИЛ-3 более выраженно стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов.
10. ГМ-КСФ и ИФН-у стимулируют экспрессию гена ФНОа в моноцитах.
11. ИЛ-3 в сочетании с Г-КСФ стимулирует рост колоний мегакариоцитов в культуре.
12. ИЛ-6 усиливает стимулирующее действие М-КСФ на рост макрофагальных колоний.
13. ИЛ-3, ИЛ-6, эритропоэтин и ИЛ-4 поддерживают рост эритроцитарных и мегакариоцитарных колоний.
14. ИЛ-9 усиливает стимуляцию роста колоний эритроидных предшественников эритропоэтином.
15. ИЛ-11 усиливает стимуляцию роста эритроидных и мегакариоцитарных колоний ИЛ-3 и фактором стволовых клеток.
16. Фактор стволовых клеток действует синергидно с ИЛ-3, ГМ-КСФ и эритропоэтином в поддержании роста колоний предшественников гемопоэза всех ростков; в сочетании с ИЛ-6 ускоряет пролиферацию ранних предшественников гемопоэза.
Гемоцитокины можно разделить на группы по преимущественному влиянию на ранние, менее дифференцированные, и поздние, дифференцированные, предшественники гемопоэза. Это деление весьма условно, так как ко многим цитокинам имеются рецепторы и на ранних, и на зрелых клетках крови (фактор стволовых клеток) или они занимают промежуточное положение, стимулируя ранние, но уже дифференцированные предшественники гемопоэза (ИЛ-3). Особо можно выделить группу цитокинов, оказывающих антипролиферативное действие. Эти цитокины могут участвовать в регуляции поддержания нормального количества клеток и в предотвращении размножения аномальных клеток.
К полипептидам, определяющим пролиферацию ранних предшественников гемопоэза и формирование мультилинейных (т. е. относящихся одновременно к нескольким различным типам клеток крови) колоний, относят фактор стволовых клеток, или лиганд рецептора c-kit, лиганд рецептора STK-1 (Flk2/Flt3), а также ИЛ-1, -3, -6, -11 и -13.
Формирование колоний определенных клеток крови стимулируют такие гемоцитокины, как гранулоцитарный фактор роста (Г-КСФ), гранулоцитарно-макрофагальный фактор роста (ГМ-КСФ), макрофагальный фактор роста (М-КСФ), эритропоэтин и тромбопоэтин. Эти гемоцитокины вызывают быстрый рост содержания в крови соответствующих эффекторных клеток: нейтрофилов, моноцитов, эритроцитов или тромбоцитов.
Тормозящее (ингибиторное) влияние на пролиферацию предшественников гемопоэза оказывают интерфероны, макрофагальный ингибиторный протеин 1а(МИП-1а), трансформирующий фактор роста р(ТФРр) и ФНОа.
Схема взаимодействия цитокинов с кроветворными клетками:
ФСК — фактор стволовых клеток
ФЛТ-3 —лиганд рецептора Flk2/Flt3
ТПО — тромбопоэтин
ЭПО — эритропоэтин
КОЕ-ГЭММ — гранулоцитарно-макрофагальная, эритроцитарная и мегакариоцитарная колониеобразующая единица
КОЕ-ГМ — гранулоцитарно-макрофагальная колониеобразующая единица
КОЕ-МК — мегакариоцитарная колониеобразующая единица
БОЕ-Э — эритроцитарная бурстобразующая единица
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
- Свежие записи
- Балкон в многоквартирном доме: является ли он общедомовым имуществом?
- Штраф за остекление балкона в 2022: что это и как избежать наказания
- Штраф за мусор с балкона: сколько заплатить за выбрасывание окурков
- Оформление балконного окна: выбираем шторы из органзы
- Как выбрать идеальные шторы для маленькой кухни с балконом