Солитарные плазмоцитомы костей возникают из плазменных клеток, которые располагаются в костном мозге, экстрамедуллярная плазмоцитома — из плазматических клеток на слизистых поверхностях.
Причины развития плазмоцитомы
На протяжении долгих лет ученые ищут причины развития плазмоцитомы. Но, врачи выделяют несколько возможных факторов, что могут способствовать развитию:
— Сильное или длительное радиационное облучение;
— Постоянный контакт с химическими канцерогенами: нефтеперерабатывающие предприятия, лакокрасочные заводы, и другие.
Также существует генетическая склонность к развитию плазмоцитом. Поэтому, если в семье были зарегистрированы случаи заболевания, необходимо ограничить себя от факторов, что могут провоцировать начало роста опухоли.
Симптоматика
На начальных стадиях развития плазмоцитомы больной не чувствует особых изменений или симптомов. Заподозрить можно заболевание только при прохождении профилактического осмотра и сдачи анализов.
Позже начинают появляться общие симптомы недомогания, потеря работоспособности, уменьшение веса.
Также симптоматика зависит от вида плазмоцитомы:
* Костная форма сопровождается сильными болями в костях, проблемами с суставами, спонтанные и патологические переломы. Также в результате компрессии корешков спинномозговых нервов и спинного мозга возможны сильные боли по ходу или даже парез конечностей.
* Симптомы экстрамедуллярной плазмоцитомы зависят от локализации опухоли. В случае образования в ЖКТ, появляется тошнота, рвота, расстройства стула, потеря веса, боли в проекции опухоли. Возможны компрессии опухолью сосудов, и как следствие некроза определенной части органа.
Но существуют симптомы, которые характерны для двух форм:
— Дефицит антител приводит к резкому увеличению количества инфекционных заболеваний;
— Возможно повреждение почек, что проявляется изменением биохимических анализов крови и мочи
— Анемический синдром характеризуется постоянной усталостью, головокружением и отсутствие сил.
— Тромбоцитопения приводит к образованию подкожных кровоизлияний и проблемами со системой свертываемости крови.
Диагностика
Провести полную диагностику заболевания вы можете в “КЛИНИКЕ Спиженко”. У нас работают лучшие онкогематологи и проводится исследования согласно современным международным рекомендациям.
На первом приеме врач собирает жалобы и полный анамнез жизни пациента. После этого пациент проходит полную диагностику, которая включает в себя:
— Общий и биохимический анализы крови. Покажет анемию, увеличение скорости оседания эритроцитов, гиперкальциемия. Также оценивается процентное соотношение различных клеток крови, что и дает возможность определить насколько плазмоцитома прогрессирует.
— Анализ мочи на белок Бенс-Джонса.
— Пункция костного мозга. Таким образом, можно оценить степень деление клеток и наличие атипичных клеток.
— Рентгенологические исследование. На снимке будет четко видно отверстие в кости.
— Компьютерная и магнитно резонансная томография . Позволяет определить и оценить степень поражения костного мозга, а также диагностировать экстрамедуллярный вариант плазмоцитомы. Визуализируется инфильтрация или однородно увеличивающуюся масса мягких тканей и лимфаденопатию.
Учитывая то, что большинство пациентов старше 40 лет, у них присутствует достаточно много сопутствующих заболеваний. Поэтому необходимо дополнительно сделать ЕКГ, УЗИ сердца и других органов, сдать коагулограмму и другие анализы. Это нужно для того чтобы, определить фазу заболевания и в случае необходимости провести лечение. Ведь на фоне плазмоцитому, часто могут просыпаться хронические заболевания.
Для предотвращения или превентивных действий можно провести цитогенетическое исследование, что покажет предрасположенность к образованию плазмоцитом и таким образом обозначить группу риска.
Лечение плазмоцитомы
После полной диагностики, установления стадии, формы онкогематолог приступает к лечению. Главная задача в лечение плазмоцитомы это остановить рост и прогрессирование, перевести ее в ремиссию и сделать все чтобы не было рецидивов.
Для этого врач может использовать три направления терапии:
- Прицельное радиационное облучение. Плазмоцитомы достаточно сильно радиочувствительные, поэтому эффективность облучения составляет около 80%.
- Химиотерапия. Позволяет прекратить рост опухоли и уничтожает активные клетки. Для этого используют: мелфалан, циклофосфамид, доксорубицин, липосомальный доксорубицин.Также дополнительно назначают и кортикостероиды, которые имеют противоопухолевые свойства. https://dermnetnz.org/topics/plasmacytoma/
- Таргетная терапия. Это прицельная терапия раковых клеток. Она лучше чем химиотерапия, так как не наносит вред здоровым клеткам, но в тоже время имеет меньшую эффективность при тяжелых состояниях. Таргетная терапия включает в себя использование: ингибиторов протеасом, иммуномодуляторы, моноклональные антитела, ингибиторами гистон-деацетилазы. https://www.cancer.gov/types/myeloma/patient/myeloma-treatment-pdq#link/_92
- Хирургическое лечение. Чаще всего являет собой полную резекцию(удаление) части органа, где была найдена опухоль.
В большинстве случаев заболевания, врачи комбинируют хирургический метод лечения с химиотерапией или облучением, для того чтобы, увеличить шансы на излечение.
Таким образом врач достигает остановки роста патологических клеток и проводит их удаления.
Также параллельно проводится поддерживающая терапия, которая направлена на решения проблем в других системах органов, что создала опухоль:
— Анемию. Назначают рекомбинантный человеческий эритропоэтин, иногда прибегают к инфузии препаратов крови для быстрого восстановления количества эритроцитов.
— Инфекции. Назначают антибиотики, такие как фторхинолоны или цефолоспорины. Также используют противовирусные и противогрибковые препараты.
— Сгущения крови. Назначают профилактическую противотромботическую терапию антикоагулянтами.
Все лечения строго проводится под контролем онкогематолога, а также сопутствующих врачей(кардиологов, неврологов, сосудистых хирургов,нефрологов), которые контролируют течения и активность хронических заболеваний.
Множественная миелома (плазмоцитома, миеломная болезнь)
Что такое Множественная миелома (плазмоцитома, миеломная болезнь) —
Множественная миелома — наиболее частое заболевание среди плазмоклеточных опухолей, развитие которых связано с пролиферацией и накоплением иммуноглобулин-секретирующих терминально дифференцированных моноклональных В-клеток. Характерным признаком заболевания является продукция миеломными клетками патологического белка — парапротеина, который образует на электрофореграмме белков крови (или мочи) компактную узкую полосу (μ-градиент), расположенную преимущественно в области от α2- до γ-глобулинов.
В развитых странах мира миеломной болезнью ежегодно заболевают в среднем 4 человека на 100 тыс. населения. В Украине заболеваемость множественной миеломой составляет 2,4 случая на 100 тыс. человек. Женщины болеют в 3–4 раза чаще, чем мужчины, а темнокожие — чаще представителей других рас. Частота заболеваемости множественной миеломой в последние десятилетия, наряду с неходжкинскими лимфомами и острыми миелобластными лейкемиями, заметно возрастает. Миеломой болеют, как правило, люди в возрасте старше 40 лет, средний возраст больных — около 70 лет.
Что провоцирует / Причины Множественной миеломы (плазмоцитомы, миеломной болезни):
Причины развития миеломной болезни остаются неизвестной.
Патогенез (что происходит?) во время Множественной миеломы (плазмоцитомы, миеломной болезни):
Миелома относится к опухолям с низкой пролиферативной активностью злокачественных клеток. Вероятно, предшественники миеломных клеток происходят из герминальных центров лимфатических узлов, мигрируя через кровь в костный мозг. Опухолевая пролиферация при миеломной болезни является следствием клональной экспансии постгерминальных В-клеток, которые, в отличие от нормальных, имеют инвариабельный тип гипермутации генов иммуноглобулинов и которым, благодаря способности связываться с антигенами (аффинитету), удалось избежать природного отбора в герминальных центрах и запрограммированной клеточной смерти.
Читайте также: Как сшить косу из ткани
Считают, что в патогенезе миеломной болезни большое значение имеет взаимодействие неопластических клеток с их стромальным микроокружением в костном мозге, которое играет решающую роль в процессах опухолевой адгезии и неоангиогенеза, нарушениях баланса между остеобластами и остеокластами, а также в паракринной стимуляции опухолевого роста путем продукции разнообразных цитокинов. Последние играют важную роль в патогенезе миеломной болезни — в первую очередь интерлейкин-6 (ИЛ-6) и его растворенные рецепторы (sИЛ-6), повышенное содержание которых в плазме крови связывают с прогрессированием и более агрессивным течением заболевания. ИЛ-6, являющийся для миеломных клеток ростовым и антиапоптическим фактором, продуцируется не только этими клетками (аутокринный путь), но и их микроокружением (паракринный путь); он непосредственно причастен к пролиферации и дифференциации миеломных клеток и их предшественников.
Вместе с другими цитокинами — прежде всего ИЛ-1β, ФНП-α и ИЛ-11 — ИЛ- 6 стимулирует чрезмерную активность остеокластов, что вызывает резорбцию костной ткани, характерную для рассматриваемого заболевания. Важное значение в патогенезе поражений костей при миеломной болезни придают усилению взаимодействия между рецептором (RANK) активатора ядерного фактора-В (NF-κВ), который экспрессируется остеокластами и хондроцитами, и его лигандом (RANKL), который экспрессируется остеобластами, активированными Т-клетками и стромой костного мозга, в результате чего стимулируются вызревание и активация остеокластов. С другой стороны, остеопротегерин (OPG), молекулы которого, секретируясь клетками стромы, могут конкурентно связываться с RANKL вместо RANK, противодействует дифференциации и активации остеокластов. Другим остеокластактивирующим фактором является хемокин – макрофагальный воспалительный протеин-1α (MIP-1α), который к тому же может стимулировать пролиферацию, миграцию и выживание миеломных клеток, одновременно угнетая эритропоэз при миеломной болезни.
Показано, что в возникновении и прогрессировании миеломной болезни существенное значение имеет степень неоангиогенеза, связанного с повышенной продукцией неопластическими клетками ангиогенных цитокинов, таких как сосудистый эндотелиальный ростовой фактор (VEGF), основной фактор роста фибробластов (bFGF), фактор роста гепатоцитов (HGF). Последние могут выступать как аутокринные стимуляторы роста миеломных клеток, так и паракринные сигналы к продукции других цитокинов — таких как ИЛ-6, которые обеспечивают преимущества в выживании и самовоспроизведении опухолевого клона, могут активировать остеокласты с усилением резорбции костей и угнетать иммунный ответ, в частности функцию дендритических клеток.
Симптомы Множественной миеломы (плазмоцитомы, миеломной болезни):
Наиболее частыми проявлениями множественной миеломы являются: боль в костях (особенно позвоночника, ребер, таза, плечевых и бедренных) и их патологические переломы, в частности компрессионные переломы позвоночника (вследствие чего рост больных иногда уменьшается), признаки гиперкальциемии, поражения почек, нормохромная анемия, бактериальные инфекции (преимущественно грамположительные, в частности пневмококковая). Реже встречаются геморрагические проявления, гипервискозный синдром, амилоидоз.
Костная боль при миеломе обусловлена повышенной резорбцией костей вследствие инфильтрации миеломными клетками и активации остеокластов. Наблюдается системный остеопороз с остеолитическими очагами без краевого нового костеобразования, характерного для метастазов. Наиболее часто деструктивные процессы развиваются в плоских костях и позвоночнике, а также в проксимальных отделах длинных трубчатых костей. Компрессии чаще всего подвергаются торакальный и люмбальный отделы позвоночника, случаются деформации по типу «рыбьего рта».
Не исключается развитие компрессии спинного мозга в результате проникновения опухолевых масс через межпозвонковые отверстия из параспинальных участков или путем прорастания непосредственно из пораженного позвонка. Клинические проявления компрессии: радикулярная боль, усиливающаяся при кашле и чихании, моторные и сенсорные нарушения функций мочевого пузыря и кишок, параплегия.
Гиперкальциемия непосредственно связана с продукцией миеломными клетками остеокластактивирующего фактора и повышенной костной резорбцией. Важным является уровень не общего, а ионизированного кальция: длительная бессимптомная гиперкальциемия может быть вызвана связыванием кальция парапротеином, когда уровень ионизированного кальция остается нормальным. Симптомы гиперкальциемии: полиурия, запоры, тошнота и рвота, летаргия, мозговые нарушения, дегидратация, кома.
Миеломная нефропатия, являющаяся своеобразной формой нефротического синдрома, — один из наиболее частых и весомейших неблагоприятных прогностических признаков при этом заболевании. Главными факторами ее развития являются протеинурия, гиперкальциемия, а также гиперурикемия, инфекции, амилоидоз. Амилоидоз чаще наблюдается при секреции λ-цепей при миеломе Бенс-Джонса. Клинически миеломная нефропатия протекает в виде резистентной протеинурии с нарастающей почечной недостаточностью. Классические нефротические симптомы (отеки, артериальная гипертензия, ретинопатия) для «миеломной почки» не характерны.
Анемия при множественной миеломе преимущественно нормохромная и обусловлена главным образом нарушениями цитокиновой регуляции гемопоэза и поражением костного мозга с вытеснением ростков нормального гемопоэза миеломными клетками. Другим существенным компонентом анемического синдрома при миеломной болезни является недостаточная продукция эритропоэтина (у большей половины больных), в частности в случаях почечной недостаточности.
Наиболее характерный признак в общем анализе крови при миеломной болезни – резкое повышение СОЭ, как правило, до 60. 80 мм/ч, что является следствием выраженной парапротеинемии. При значительном повышении СОЭ во всех случаях необходимо исследовать протеинограмму белков крови. В случаях миеломы Бенс-Джонса, которая сопровождается выделением легких цепей парапротеина с мочой и может протекать без парапротеинемии, и редкой несекретирующей миеломе повышение СОЭ не характерно.
Частые бактериальные инфекции при множественной миеломе являются проявлением иммунодефицита, в основе которого прежде всего лежит синдром недостаточности продукции антител и опсонизации бактерий, что коррелирует с низким содержанием в крови нормальных иммуноглобулинов. Наиболее часто наблюдаются инфекции мочевыделительной системы, связанные с многофакторным поражением почек при этом заболевании, а также пневмококковая пневмония и другие инфекции, вызванные преимущественно инкапсулированными формами бактерий. Инфекционные осложнения занимают одно из ведущих мест среди непосредственных причин смерти больных миеломой.
Геморрагические проявления при миеломной болезни могут быть связаны с приобретенным дефицитом факторов свертывания, в частности фактора VIII, вследствие антительной активности парапротеина и с нарушением функции тромбоцитов, которые обволакиваются парапротеином. Гипервискозный синдром, появляющийся в результате возрастания вязкости плазмы, кроме геморрагических проявлений (синяки и пурпура на коже, кровотечения из слизистых оболочек носа, десен, матки и др.), сопровождается неврологическими расстройствами, офтальмологическими симптомами, признаками гиперволемии.
Диагностика Множественной миеломы (плазмоцитомы, миеломной болезни):
- > 35,0 г/л IgG
- > 20,0 г/л IgA
- ≥ 1,0 г/24 ч κ или λ легких цепей в моче (протеинурия Бенс-Джонса)
- плазмоциты в костном мозге 10-30 %
- моноклональный белок в меньшем количестве, чем при критериях больших
- очаги остеолизиса в костях
- содержание нормальных иммуноглобулинов: IgM 105 мг/л
- повышение креатинина > 20 мг/л
- снижение гемоглобина 30 %
- отсутствие костных поражений или ограниченные костные поражения
- (≤3 литических поражения) без компрессионных переломов
- уровень парапротеина: IgG ≤70 г/л, IgА ≤50 г/л
- отсутствие симптомов или ассоциированных признаков болезни:
- общее состояние (performance status) >70 %
- гемоглобин >100 г/л
- сывороточный кальций — в норме
- сывороточный креатинин 10 % плазматических клеток в костном мозге.
Моноклональная гаммапатия неопределенного генеза (MGUS):
- уровень парапротеина: IgG в крови ≤30 г/л, IgА в крови ≤20 г/л, BJ-протеин в моче ≤1 г/24 ч
- 2,75 мм/л, гемоглобин 173 мм/л, а также литические и остеопоротические костные поражения, гипервискозный синдром, амилоидоз, рецидивирующие бактериальные инфекции (более 2 раз в год).
- пожилой возраст больного (>65 лет)
- плохое общее состояние (ECOG)
- почечная недостаточность
- гиперкальциемия
- снижение уровня гемоглобина
- снижение количества тромбоцитов
- множественные костные поражения, особенно позвоночника
- наличие экстрамедуллярных плазмоцитом
- пониженное содержание альбумина
- повышенный уровень β2-микроглобулина (>2,5 мг/л)
- повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ)
- высокое содержание С-реактивного протеина (>4,0 мг/л)
- высокий пролиферативный индекс клеток (>1 %)
- плазмобластная морфология миеломных клеток
- аномалии 11-й и 13-й хромосом
- тип λ моноклонального белка
- наличие белка Бенс-Джонса
- повышенный уровень ИЛ-6 и его растворенных рецепторов (sИЛ-6)
- повышенное содержание ангиогенных цитокинов (VEGF, HGF, bFGF)
- повышение экспрессии CD44, CD28 и снижение CD56
- повышенный уровень растворенного CD138.
International Myeloma Working Group, кроме стадирования по содержанию β2- микроглобулина и альбумина в сыворотке, к наиболее значимым негативным факторам выживаемости, согласно мультивариантному анализу, относят повышение уровня креатинина и ЛДГ, тромбоцитопению, возраст более 65 лет и плохое общее состояние согласно ECOG.
Таким образом, план обследования при миеломной болезни может включать не только диагностические и стадийные процедуры, но и исследования, направленные на установление прогностической группы риска, которая может влиять на выбор лечения.
План обследования при миеломной болезни
План обследования больных с подозрением на миеломную болезнь:
- общий анализ крови с акцентом на уровень СОЭ и гемоглобина;
- общий анализ мочи с определением белка Бенс-Джонса;
- определение белка и белковых фракций сыворотки крови или суточной мочи (электрофорез и/или иммунофиксация);
- количественное определение иммуноглобулинов в сыворотке крови (нефелометрия);
- аспирационная биопсия костного мозга с подсчетом миелограммы;
- гистологическое исследование костного мозга путем трепанобиопсии;
- полноценное рентгенологическое обследование скелета.
План дополнительного обследования больных с установленным диагнозом миеломной болезни:
- определение содержания креатинина и/или мочевины в крови;
- определение содержания кальция и других электролитов сыворотки крови;
- определение содержания С-реактивного протеина в крови;
- определение уровня β2-микроглобулина в сыворотке;
- определение содержания лактатдегидрогеназы (ЛДГ);
- цитогенетическое исследование плазматических клеток;
- иммунофенотипичное исследование мононуклеарных клеток периферической крови;
- определение индекса пролиферации плазматических клеток;
- опредение уровня ИЛ-6 и его растворенных рецепторов (sИЛ-6) в крови;
- определение содержания ангиогенных цитокинов (VEGF, HGF, bFGF);
- проведение ядерно-магнитного резонансного исследования и/или позитронэмиссионной томографии (ПЭT).
Лечение Множественной миеломы (плазмоцитомы, миеломной болезни):
Миеломная болезнь в стадии IА, «тлеющая» или «вялотекущая» миелома, чаще всего не требуют немедленной терапии. Показаниями к началу лечения является появление симптомов заболевания, связанных с увеличением содержания парапротеина, гипервискозным и геморрагическим синдромом, прогрессией остеолитических поражений (костная боль, компрессия позвоночника и спинного мозга, переломы костей), гиперкальциемией, нарушением функции почек, амилоидозом, развитием выраженного анемического синдрома, появлением инфекционных осложнений.
Компрессия спинного мозга требует, по возможности, хирургического вмешательства (ламинэктомии, кифопластики) в сочетании с пульс-терапией дексаметазоном, а также локального облучения, а патологические переломы костей — ортопедической фиксации.
При множественной миеломе лучевая терапия является паллиативным методом лечения локальных костных поражений, особенно с выраженным болевым синдромом. Доза облучения не превышает, как правило, 20. 24 Гр (5. 7 сеансов в течение одной–полутора недель). Большие суммарные дозы (35…50 Гр) могут быть оправданными лишь для лечения солитарной плазмоцитомы (костной или мягких тканей). Специальными показаниями для лучевой терапии служат поражения костей лицевого черепа и его основы.
Основным методом лечения больных множественнойй миеломой, у которых не планируется проведение высокодозной терапии, является цитостатическая терапия циклонеспецифическими средствами, особенно алкилирующими агентами (мелфаланом, циклофосфамидом) в сочетании с кортикостероидными гормонами. Следует помнить, что отдаленным последствием побочного действия алкилирующих препаратов может быть возникновение вторичной острой миелолейкемии или миелодиспластического синдрома, а также накопление токсического действия на костный мозг с нарушением продукции стволовых клеток, что в дальнейшем может стать преградой на пути к проведению аутологической трансплантации.
С другой стороны, в большинстве рандомизированных исследований не выявлено преимуществ перед комбинацией алкерана с преднизолоном (MP) в выживаемости больных с миеломной болезнью при использовании схем комбинированной химиотерапии, что и подтвердили недавно опубликованные результаты мета-анализа 27 трайлов с включением 6633 больных. Чаще всего используют следующие схемы полихимиотерапии: протокол М2, альтернирующие – AB/CM, VMCP/VBAP. В любом случае при применении традиционного лечения (алкерана с преднизолоном или традиционной полихимиотерапии) частота достижения полной ремиссии с исчезновением парапротеина в крови или моче не превышает 5 %.
Для лечения первичнорезистентной миеломы и рефрактерных рецидивов, а также в случае развития почечной недостаточности или при необходимости достижения быстрого эффекта, широко применяется 4-дневная комбинация VAD (винкристин + доксорубицин + дексаметазон) путем продолжительной (круглосуточной) инфузии. Эта же комбинация (3–4 курса) используется как предварительная циторедуктивная терапия перед проведением высокодозной химиотерапии (в основном мелфаланом в дозе 140–200 мг/м2) с последующей аутологической трансплантацией. Опубликован ряд сообщений о том, що не менее эффективной, чем VAD, может быть пульсовая монотерапия кортикостероидными гормонами (прежде всего дексаметазоном) в высоких дозах, особенно в случаях гемоцитопений, истощения костного мозга, явлений почечной недостаточности. Ответ на комбинацию VAD или дексаметазон в случаях резистентности и рецидивов колеблется в пределах 30–50 %.
Ученые из Арканзасского университета (2000 г.) получили сравнительно высокие показатели ответа на применение в качестве терапии спасения («salvage»-терапии) заавансированной миеломной болезни схем полихимиотерапии с включением цисплатина: DCEP, EDAP, DT-PACE (с использованием G-CSF после лечения).
В последние годы все большее признание получает применение талидомида в дозе от 100 до 600 мг/сут (max — 800 мг/ сут) в качестве «терапии спасения» при рефрактерных формах миеломной болезни. Механизмы действия талидомида разнообразны и до конца еще не выяснены: основным является угнетение опухолевого ангиогенеза, прежде всего за счет ингибиции проангиогенных цитокинов VEGF и bFGF-2 и их рецепторов на миеломных клетках. Рассматриваются также как вероятное терапевтическое действие талидомида модуляция иммунного ответа (активация естественных киллеров, повышение продукции ИЛ-2 и интерферона-γ) и стимуляция апоптоза миеломных клеток, угнетающее влияние на процессы адгезии между стромой и опухолевыми клетками и секрецией цитокинов, которые могут стимулировать опухолевую пролиферацию или избежание апоптоза миеломными клетками.
Все больше появляется свидетельств успешного сочетания талидомида с дексаметазоном, мелфаланом или схемами полихимиотерапии. Так, сочетание талидомида с пульс-терапией высокими дозами дексаметазона с успехом заменяет схему VAD в качестве циторедукции перед аутологической трансплантацией; при этом не нужно прибегать к длительной 4-суточной инфузии с риском развития тромбоза в связи с применением катетера.
Талидомид в целом хорошо переносится больными; среди побочных эффектов чаще других наблюдаются сонливость, склонность к запорам, периферическая нейропатия. Этих недостатков нет у производных талидомида — иммуномодуляторов, основным побочным действием которых является миелосупрессия.
Другим антиангиогенным препаратом, который может использоваться при миеломной болезни, является очищенный препарат акульего хряща (который составляет 6 % общей массы тела акулы — Neovastal), угнетающий опухолевый ангиогенез путем блокирования связывания VEGF с клетками сосудистого эндотелия и ингибирующего действия на матричные металлопротеиназы (MMP-2, MMP-9).Еще одно интересное направление в лечении множественной миеломы заключается в попытках применения протеасомного ингибитора бортезомиба. Протеасомы — это внутриклеточные белки, промоторы NF-κB — протеина, который, связываясь с ДНК клеток, способен влиять на процессы ангиогенеза, рост клеток, экспрессию молекул адгезии, гиперпродукцию цитокинов, в частности ИЛ-6. Бортезомиб может непосредственно угнетать пролиферацию и индуцировать апоптоз в опухолевых клетках, преодолевая резистентность к нему, вызванную чрезмерной продукцией ИЛ-6. Кроме того, PS-341 блокирует процессы взаимодействия миеломных клеток со стромальным микроокружением, угнетая экспрессию молекул адгезии на клеточной поверхности.
Доказана также эффективность триоксида мышьяка в лечении миеломной болезни, поскольку он, демонстрируя синергизм с дексаметазоном, способен индуцировать апоптоз в миеломных клетках, угнетенный под влиянием ИЛ-6 блокирует активацию связанного с ДНК белка NF-κB, препятствуя тем самым взаимодействию миеломных клеток со стромальным микроокружением, процессам опухолевой адгезии и неоангиогенеза. Триоксид мышьяка способен стимулировать поверхностные молекулы на миеломных клетках, что способствует их распознаванию иммунной системой.
Zarnestra является ингибитором фарнезилтрансферазы — фермента, стимулирующего рост опухолевых клеток путем активации гена RAS, который присутствует в большинстве миеломных клеток. Принципом противоопухолевого действия вакцин при миеломе, как и при других опухолях, является стимуляция иммунного ответа с помощью объединения миеломных клеток либо их составляющих или продуктов (белков, идиотипов, ДНК и т. п.) со стимуляторами иммунитета, такими как дендритные клетки и др. Как и при других опухолях, применяют антисенсовые олигонуклеотиды, т. е. химически модифицированные фрагменты ДНК, которые соответственно выборочно блокируют продукцию тех или иных белковых продуктов генов, в частности антиапоптического BCL-2.
Наиболее популярной системой оценки ответа на лечение при миеломной болезни в последнее время признаны критерии по Blade, тогда как в случае применения методов трансплантации используются более жесткие параметры.
Стремление к проведению высокодозной химиотерапии с аутологической трансплантацией периферических стволовых клеток является оптимальным выбором лечения у больных моложе 65–70 лет, как первичных, так и с рецидивами заболевания. Применение этого метода лечения у впервые выявленных больных множественной миеломой увеличивает медиану выживания до 5 лет и более с достижением полного ответа на лечение у более чем 20 % больных (против 5 % при традиционной химиотерапии): при рецидивах заболевания, химиочувствительных и химиорезистентных, показатели соответственно ухудшаются. Опубликованы свидетельства преимуществ результатов «тандемных» трансплантаций над ординарной при миеломной болезни, целью которых является достижение высшего процента полных ремиссий на молекулярном уровне путем эскалации дозы цитостатических препаратов без перекрестной резистентности и интенсификации химиотерапии. В случае планирования высокодозной терапии с аутотрансплантацией приоритет в качестве «дебалкизирующей» терапии следует отдавать дексаметазону, схеме VAD и схемам полихимиотерапии с содержанием цисплатина; все указанные опции можно сочетать с талидомидом или его производными.
Упомянутые выше ученые из Арканзасского университета достигли 41 % полных и 42 % — частичных ремиссий благодаря применению так называемой тотальной терапии. Программа тотальной терапии состояла из нескольких отличных индукционных режимов полихимиотерапии (VAD; EDAP), тандемной высокодозной терапии с аутотрансплантацией и поддерживающей терапии интерфероном до возникновения рецидива. Среднее время до прогрессирования заболевания составило в этих исследованиях 52 месяца, медиана общей выживаемости — 68 месяцев, а свободной от событий выживаемости (event-free survival) — 43 месяца. Факторами прогноза, способствующими этим высоким показателям, были низкое содержание β2-микроглобулина и отсутствие делеции 13-й хромосомы.
Несмотря на незначительные показатели смертности, связанной с аутологической трансплантацией (в лучших центрах – около 3 %), высокодозная цитостатическая терапия не приводит к достижению у больных множественной миеломой «плато» в показателях выживаемости без проявлений болезни (disease-free survival). С другой стороны, аллогенная трансплантация костного мозга не нашла на сегодняшний день широкого применения при миеломной болезни из-за преимущественно пожилого возраста больных (в среднем — около 70 лет), ограниченного выбора пригодных гистосовместимых доноров ( 130 г/л). При гиперкальциемии кроме кортикостероидной терапии осуществляют гидратацию с последующим назначением диуретиков и немедленным применением бифосфонатов внутривенно.
Кроме заместительных трансфузий эритромассы для лечения анемии у больных миеломной болезнью широко используют препараты рекомбинантного эритропоэтина в дозе от 30 тыс. до 40 тыс. МЕ в неделю в течение не менее одного-полутора месяцев, что позволяет существенно уменьшить количество аллогенных заместительных гемотрансфузий с соответствующими рисками и быстрее достичь нормализации или существенного повышения уровня гемоглобина; ответ на эритропоэтин достигается у 60–80 % больных с множественной миеломой, независимо от степени поражения почек.
Прогноз при миеломной болезни
Современное лечение продлевает жизнь больных миеломной боленью в среднем до 4 лет вместо 1–2 лет без лечения. Длительность жизни во многом зависит от чувствительности к лечению цитостатическими средствами, больные с первичной резистентностью к лечению имеют среднюю выживаемость менее года. При длительном лечении цитостатическими средствами учащаются случаи развития острых лейкозов (около 2-5%), редко острый лейкоз развивается у нелеченых больных.
Продолжительность жизни больных зависит от стадии, на которой диагностирована опухоль.
Причинами смерти могут быть прогрессирование миеломы, почетная недостаточность, сепсис, часть больных умирает от инфаркта миокарда, инсульта и других причин.- Свежие записи
- Балкон в многоквартирном доме: является ли он общедомовым имуществом?
- Штраф за остекление балкона в 2022: что это и как избежать наказания
- Штраф за мусор с балкона: сколько заплатить за выбрасывание окурков
- Оформление балконного окна: выбираем шторы из органзы
- Как выбрать идеальные шторы для маленькой кухни с балконом