Представьте схему катаболизма протеогликанов костной ткани

• Протеогликаны состоят из центрального белкового «кора» (сердцевины), к которому присоединены длинные линейные цепи дисахаридов, называемые гликозаминогликанами (ГАГ)

• Цепи ГАГ несут отрицательный заряд. Это обеспечивает стержнеобразную жесткую форму протеогликанов, которая поддерживается за счет отталкивания зарядов

• Выступы, состоящие из цепей ГАГ, выполняют роль фильтров, ограничивающих проникновение в ткани вирусов и бактерий

• Протеогликаны поглощают воду, образуя гелеобразную структуру, которая поддерживает клетки в гидратированном состоянии и защищает ткани от избыточного гидростатического давления

• Протеогликаны способны связываться с различными компонентами внеклеточного матрикса, включая факторы роста, структурные белки и рецепторы, расположенные на клеточной поверхности

• Экспрессия протеогликанов зависит от типа клеток и регулируется в зависимости от стадии развития

Протеогликаны служат дополнением к структурным гликопротеинам внеклеточного матрикса (коллагену и эластину). В то время как структурные гликопротеины обеспечивают растягивающие усилия, протеогликаны гарантируют, что внеклеточный матрикс находится в состоянии гидратированного геля. Это необходимо для того, чтобы ткани могли противостоять силам сжатия.

Подобно другим гликопротеинам, которые в больших количествах экспрессируются на поверхности клеток, протеогликаны состоят из полипептидного кора или сердцевины (отсюда приставка протео-), к которому присоединяются сахара (гликаны). Известно более 40 различных коровых белков протеогликанов, и каждый содержит модульные структурные домены, которые могут связываться с такими компонентами внеклеточного матрикса, как углеводы, липиды, структурные белки, интегриновые рецепторы и другие протеогликаны.

На рисунке ниже представлены различные типы протеогликанов. Большинство таких протеогликанов, как декорин и агрекан, выходят из клеток, однако два типа остаются связанными с мембраной. Так, представители синдека-нового семейства гликопротеинов содержат трансмембранный домен, и глипиканы присоединяются к мембране через гликозилфосфатидилинозитол (ГФИ).

Протеогликаны отличаются от гликопротеинов типом и расположением присоединенных к ним сахарных остатков. Сахара, присоединенные к протеогликанам, обозначаются термином гликозоаминогликаны (ГАГ). Они собраны в длинные линейные цепи повторяющихся остатков дисахаридов.

Эти цепи могут состоять из сотен сахарных остатков и достигать мол массы до 1000 кДа. Как показано на рисунке ниже, ГАГ подразделяются на пять классов, в зависимости от дисахаридов, которые они содержат. Все гликозоаминогликаны, кроме одного (гиалуроновой кислоты), могут связываться с белками, образуя протеогликаны. Все ГАГ содержат кислые и/или сульфатированные сахара, которые обусловливают их значительный отрицательный заряд.

На рисунке ниже представлены этапы синтеза протеогликанов. Сердцевинный белок образуется в гранулярном ЭПР. Все эти белки содержат сигнальные последовательности, которые направляют их в гранулярный ЭПР и большая часть которых представляет собой растворимые секретируемые белки, поступающие в просвет ЭПР. Синдеканы остаются встроенными в мембрану, поскольку содержат последовательность сигнала прекращения переноса. Глипикановые сердцевинные белки подвергаются модификации при добавлении гликозилфосфатидилинозитола, сахарного остатка связанного с липидами.

По мере того как сердцевинные белки продвигаются по секреторному пути, ферменты гликозилтрансферазы добавляют ксилозу, галактозу и глюкуроновую кислоту к остаткам серина и аспарагина. Тип сахарного остатка и его локализация определяется специальными последовательностями аминокислот в коровом белке. Присоединившиеся сахара служат сайтами дополнительного связывания таких углеводов, как N-ацетилглюкозамин, который формирует цепи ГАГ. Цепи ГАГ могут модифицироваться при действии ферментов, вызывающих перегруппировку структуры сахаров (эпимераз) или добавляющих к ним сульфатные группы (сульфотрансфераз).

Некоторые протеогликаны также содержат N- и О-связанные олигосахариды, типичные для гликопротеинов. В транс-Голъджи сети новосинтезированные протеогликаны подвергаются процессу сортировки, направляясь на регулируемый секреторный путь, и хранятся в секреторных гранулах до момента высвобождения при экзоцитозе. Различные сигналы, например увеличение давления, стимулируют секрецию протеогликанов.

К протеогликану могут быть присоединены от одного до более чем 100 больших ГАГ. Поскольку большая часть сахаров заряжена отрицательно, ГАГ взаимно отталкиваются. Если протеогликан содержит много ГАГ, то это приводит к тому, что сердцевинный белок принимает линейную стержнеобразную форму, а остатки ГАГ выдаются наружу. В результате строение зрелого протеогликана напоминает щетку для волос.

Такое строение придает протеогликанам особые свойства, которые помогают разобраться в свойствах внеклеточного матрикса. Во-первых, относительно жесткая структура способствует их функционированию в качестве структурного каркаса, поддерживающего форму тканей, в которых они находятся. Во-вторых, протеогликаны способствуют деятельности иммунной системы: щетинки ГАГ задерживают бактерии и вирусы во внеклеточной среде и снижают возможность инфицирования тканей. В-третьих, отрицательный заряд на цепях ГАГ притягивает катионы, которые, в свою очередь, притягивают молекулы воды, так что протеогликаны содержат достаточное количество влаги для образования геля.

Эти гели поддерживают гидратацию клеток и обеспечивают водное окружение, способствующее переносу между клетками небольших молекул. Гелевые структуры помогают тканям смягчать большие перепады давления и предотвращать их существенную деформацию. Такие перепады давления, например, могут происходить при травматических повреждениях или при интенсивных физических нагрузках.

В-четвертых, протеогликаны связываются с рядом других белков. Одной из наиболее важных групп таких белков являются факторы роста. Клетки секретируют эти факторы в кровоток, или они попадают в жидкие среды тканей и начинают циркулировать в организме. Как представлено на рисунке ниже, протеогликаны захватывают факторы роста и связывают их. Тем самым их концентрация во внеклеточном матриксе возрастает. Связывание также приводит к локализации факторов роста в специфических участках тканей и защищает их от деградации внеклеточными протеазами. В некоторых случаях такое концентрирование факторов роста необходимо для того, чтобы клетки могли их связать.

Таким образом, протеогликаны могут выполнять роль ко-рецепторов факторов роста и тем самым непрямым образом контролировать рост клеток в тканях. Факторы роста даже могут сохраняться в таком состоянии и высвобождаться позже, при деградации протеогликанов.

Читайте также: Воздухоносная паренхима это какая ткань

Протеогликаны также связываются с другими белками внеклеточного матрикса и участвуют в их сборке. Например, протеогликаны агрекан и декорин связываются с коллагеном. Как показано на рисунке ниже, агрекан образует крупные агрегаты с волокнами коллагена типа II, которые находятся в хряще. При образовании агрегатов молекулы агрекана посредством линкерных белков связываются с гиалуронаном. Декорин действует как спейсер между коллагеновыми волокнами и контролирует диаметр волокон и скорость их сборки. У мышей с нокаутом декоринового гена коллагеновые волокна имеют неправильную форму, и такие животные отличаются особенно непрочной кожей.

Экспрессия протеогликанов меняется в зависимости от стадии развития и от типа клеток. Например, в развивающемся курином эмбрионе агрекан экспрессируется, главным образом, в хрящевой ткани, и максимум экспрессии приходится на пятый день, когда происходит дифференцировка хондроцитов, клеток, образующих хрящевую ткань. Однако он также менее интенсивно экспрессируется в тканях развивающегося головного и спинного мозга, причем пик экспрессии приходится на 13-й день развития. Экспрессия таких протеогликанов, как агрекан, регулируется теми же факторами роста, которые связываются с протеогликанами. Это позволяет предполагать, что протеогликаны могут играть роль в регуляции своей экспрессии.

ГАГ подразделяются на группы в зависимости от типа повторяющегося остатка дисахарида, который они содержат.
Сульфатные группы присоединяются к отмеченным остаткам дисахаридов. Протеогликаны способствуют концентрации факторов роста на поверхности клеток и контролируют их связывание с расположенными там рецепторами.
Эта модель иллюстрирует, каким образом гепарансульфат способствует связыванию фактора роста фибробластов (FGF) с клеточными рецепторами. Такие протеогликаны, как агрекан, образуют комплекс с волокнами коллагена II, находящимися в хряще.
Агрекановые комплексы связываются с молекулами гиалуронана и притягивают воду, которая противодействует силам сжатия и действует как смазывающий агент.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Образование и катаболизм протеогликанов

В соединительной ткани все гликозаминогликаны находятся в соединении с белками. Термин «протеогликан» используют для обозначения веществ, в которых полипептидная и полисахаридная части молекулы соединены прочной ковалентной связью.

Примером протеогликана может служить гиалуропротеин, выделенный из синовиальной жидкости и содержащий всего 2,2–2,3% белка. У разных протеогликанов белковые компоненты различны; они не имеют ничего общего с фибриллярными белками соединительной ткани – коллагеном и эластином.

Считают, что в большинстве случаев остаток серина служит той точкой полипептидной цепи молекулы протеогликанов, к которой присоединяется гликозаминогликан.

В соединительной ткани протеогликаны образуют ряд «монтажей» последовательно возрастающей сложности, своего рода «иерархии» макро-молекулярных агрегатов. Функции протеогликанов в соединительной ткани во многом определяются свойствами входящих в их состав гликозами-ногликанов. Так, ионообменная активность гликозаминогликанов как полианионов обусловливает активную роль протеогликанов в распределении ряда катионов в соединительной ткани. Например, накопление кальция в очагах оссификации связано с одновременным накоплением хондроитин-сульфатов, активно фиксирующих катионы кальция. Такие функции про-теогликанов, как функция связывания экстрацеллюлярной воды и регуляции процессов диффузии, также в значительной мере зависят от свойств входящих в их состав гликозаминогликанов.

При помощи радиоактивных изотопов была установлена высокая скорость обмена протеогликанов. Процессы деполимеризации гликопротеино-вых полимеров пока изучены мало. Из ферментов, способных гидролизовать гликозаминогликаны, наиболее изучена β-гиалуронидаза. Последняя относится к лизосомальным ферментам. β-Гиалуронидаза млекопитающих гидролизует β-1,4-гликозидную связь между дисахаридными единицами гиалуроновой кислоты. В результате образуется дисахарид – глюкуроновая кислота (β1–>3) N-ацетилглюкозамин, который дальше гидролизуется под влиянием лизосомальной β-гликозидазы. Хондроитин-сульфаты также способны расщепляться под влиянием β-гиалуронидазы.

К факторам, регулирующим метаболизм соединительной ткани, прежде всего следует отнести ферменты, гормоны и витамины.

Многие гормоны оказывают воздействие преимущественно на отдельные определенные разновидности соединительной ткани. В данном разделе рассматриваются гормональные влияния, которые носят общий характер. Так, ряд глюкокортикоидных гормонов (кортизон и его аналоги) угнетают биосинтез коллагена фибробластами, тормозят и другую важнейшую метаболическую функцию фибробластов – биосинтез гликозами-ногликанов.

По-видимому, действие глюкокортикоидных гормонов на соединительную ткань не ограничивается угнетением биосинтетической активности фибробластов. Предполагают, что под их влиянием происходит активация ферментного катаболизма коллагена.

Минералокортикоидные гормоны (альдостерон, дезоксикортикостерон) надпочечников, напротив, стимулируют пролиферацию фибробластов и одновременно усиливают биосинтез «основного вещества» соединительной ткани.

Известно также, что тироксин вызывает усиленную деполимеризацию гиалуроновой кислоты, а соматотропный гормон передней доли гипофиза стимулирует включение пролина в полипептидную цепь тропоколлагена.

Ситуационные задачи

1. Препарат баларпан, который используется в качестве действующего вещества при лечении сухой роговицы глаза, содержит сульфатированный гликозамингликан. Объясните, почему применение этого лекарства повышает влажность поверхности глаза. Для этого:

a. напишите формулу дисахаридной единицы одного из сульфатированных гликозамингликанов;

b. опишите свойства макромолекул, построенных из таких дисахаридных звеньев;

c. представьте схему синтеза этих структур в организме человека, назовите ферменты и локализацию процесса.

1. Во время Великой Отечественной в первую блокадную зиму у населения Ленинграда наблюдалась массовая вспышка цинги. У взрослых и детей кровоточили десны, расшатывались и выпадали зубы, появлялись мелкие подкожные кровоизлияния. Наряду с авитаминозом С люди испытывали дефицит группы В (РР, фолиевой кислоты и др.) Для лечения, в осажденном городе наладили производство настоя из игл хвойных деревьев и раствора дрожжей, которыми снабжали госпитали, детские дома, школы и предприятия. Какие витамины содержаться в зеленых листьях и дрожжах, кроме уже названных? Объясните роль этих витаминов в метаболизме соединительной ткани. Для этого:

Читайте также: Ткань не пропускает перо

a. назовите коферменты, в состав которых входят эти витамины;

b. напишите схемы реакций и процессов с участием этих коферментов;

c. объясните причины развития гингивита, парадонтита у жителей блокадного Ленинграда.

1. Буллезный эпидермолиз – группа наследственных заболеваний соединительной ткани, характеризующихся множественным образованием пузырей на коже, поражением эпителиальной ткани. При пограничном типе этого заболевания наблюдают поражения кожи и слизистых оболочек, связанные с нарушением синтеза ламинина. Объясните роль ламинина в организации структуры внеклеточного матрикса. Для этого:

a. укажите, в состав какой специфической структуры соединительной ткани он входит;

b. опишите особенности строения ламинина и назовите макромолекулы, с которыми он взаимодействует;

c. укажите роль Са 2+ в метаболизме этого белка.

1. Остеопетроз – редкое заболевание, которое является следствием дисфункции остеокластов. Одна из форм заболевания вызывается недостаточностью карбоангидразы II . Почему снижение активности этого фермента приводит к нарушению функции остеокластов? Для ответа на вопрос:

a. напишите реакцию, которую катализирует карбоангидраза II остеокластов, и схему диссоциации образованного продукта;

b. укажите, как повышение концентрации одного их продуктов диссоциации влияет на структуру мембраны остеокласта;

c. опишите механизмы транспорта этих ионов из клетки;

d. объясните, как снижение концентрации ионов повлияет на активность ферментов, вызывающих резорбцию костного матрикса

1. В Забайкалье вдоль берегов реки Урал местность загрязнена радионуклеотидами, в частности стронцием ( Sr 40 ). У местных жителей и животных наблюдают частые переломы и недоразвитие конечностей. Объясните влияние радиоактивного стронция на прочность костной ткани. Для этого:

a. представьте формулу основного апатита костной ткани у здорового человека

b . опишите изменения, происходящие в структуре апатитов у жителей этой местности, подтвердив соответствующей реакцией;

c. укажите значение соотношения Са/Р в норме и его изменение при данной патологии;

d. приведите примеры замещения других ионов апатитов кости, опишите как изменяется их устойчивость и прочность; назовите условия, определяющие интенсивность таких превращений

1. Несовершенный остеогенез – это группа наследственных болезней, характеризующаяся хрупкостью костей и резорбцией альвеолярного гребня. Эти заболевания вызваны точечными мутациями в генах, кодирующих пре-про-α₁ – и α₂ цепи коллагена I типа. Если мутация происходит в N — концевом сигнальном пептиде этих цепей, то течение болезни легкое или умеренное. При нарушении первичной структуры С – концевого или срединного фрагмента цепи пре-про-коллагена болезнь протекает очень тяжело и приводит к внутриутробной гибели плода или смерти ребенка вскоре после рождения. Почему мутации по типу замены нуклеотида с изменением смысла кодона в гене пре-про-α₁ – и α₂ – цепи коллагена приводят к разным формам течения болезни? Для ответа:

a. представьте схему этапов синтеза коллагена, укажите N -концевой сигнальный пептид, С-концевой и срединный участки цепи пре-про-коллагена;

b. опишите роль этих фрагментов в формировании коллагенового волокна;

c. объясните, какие из этих этапов нарушаются в результате мутаций в генах пре-про- α₁ – и α₂ — цепей коллагена I типа

1. В медицине известны наследственные заболевания, вызванные генетическими изменениями в структуре рецепторов факторов роста, а также белков, участвующих в функционировании сигнальных систем. У больных отмечают внутриутробное нарушение развития скелета и последующее ухудшение состояния после рождения. Какую роль играют факторы роста в развитии костной ткани? Для ответа на вопрос:

a. опишите механизм действия фактора роста на клетку, как называется сигнальная система, в активации которой принимает участие фактор роста;

b. укажите, нарушение в структуре каких белков могут сделать передачу сигнала невозможной;

c. какую роль в процессе новообразования кости играют инсулиноподобный, трансформирующий и тромбоцитарный факторы роста.

1. Мукополисахариды представляют собой группу болезней лизосомного накопления. Они вызваны недостатком ферментов, расщепляющих дерматансульфат, гепарансульфат, хондроитинсульфат. Пациенты с этими заболеваниями часто имеют низкий рост вследствие дефекта развития костного скелета и деформацию грудной клетки. Какую роль играют протеогликаны в развитии костной ткани? Для ответа на вопрос:

a. опишите принцип построения протеогликана;

b. напишите формулы дисахаридных звеньев хондроитинсульфата, гепарансульфата и дерматансульфата;

c. представьте схему катаболизма протеогликанов костной ткани и объясните их роль в минерализации матрикса.

1. При очередном осмотре стоматолог диагностировал у пациента пародонтоз в начальной стадии. При обследовании в крови больного обнаружена повышенная концентрация кальция, белка остеокальцина, паратгормона. Содержание фосфатов ниже нормы. Какому заболеванию могут соответствовать эти данные? Для ответа на вопрос:

a. опишите действие на ткани-мишени гормона, содержание которого повышено в крови больного;

b. объясните строение белка остеокальцина и его функцию в костной ткани;

c. укажите другие маркеры костного метаболизма , содержание которых должно быть повышено в крови и моче больного.

1. У взрослых ген остеопротегерина экспрессирован во многих тканях: в сердце, легких, почках, костях, печени, плаценте, мозге. Однако у женщин при возрастном остеопорозе снижаются синтез и секреция этого гликопротеина. Какую роль играет этот белок в метаболизме костной ткани? Для ответа на вопрос:

a. опишите регуляцию синтеза и секреции этого белка клетками костной ткани;

Читайте также: Ткань роксана ромб 03

b. представьте схему, объясняющую роль белка в регуляции ремоделирования;

c. объясните причины снижения синтеза и секреции остеопротегерина при возрастной форме остеопороза.

1. Всем известно ощущение оскомины после обильного потребления кислых фруктов. При этом зубы становятся очень чувствительными к горячей и холодной пище. Но это ощущение проходит, если ежедневно чистить зубы зубной пастой, содержащей фтор. Как можно объяснить это явление? Для ответа на вопрос:

a. укажите, в какой форме (ионизированной или неионизированной) будут находиться соединения, содержащиеся в кислых фруктах, в слюне при рН

b. напишите реакции, объясняющие изменения в структуре гидроксиапатитов, которые будут вызывать эти вещества;

c. объясните, почему применение зубной пасты, содержащей фтор, постепенно снимет неприятное ощущение. Напишите соответствующие реакции.

1. К стоматологу обратилась женщина с жалобами на расшатывание зубов у дочери – подростка. После осмотра врач направил пациентку на анализ уровня паратгормона и эстрогенов в крови. Почему, изменение концентрации именно этих гормонов с точки зрения врача, могли быть причиной этого явления у девочки? Для ответа на вопрос:

a. укажите, метаболизм какой ткани может быть нарушен у девочки;

b. объясните влияние паратгормона и эстрогенов на обмен веществ в этой ткани;

c. предположите, уровень какого из гормонов будет в норме, а какого – ниже нормы у девочки.

1. Одним из наиболее известных противокариозных средств защиты являются фториды. Они могут поступать в эмаль с питьевой водой или непосредственно на поверхность зуба при использовании фторидсодержащих зубных паст. Имея информацию о высоком спросе на фторидсодержащие зубные пасты, производители жевательной резинки решили тоже включить в состав своей продукции фториды. Однако при консультации со стоматологом они были вынуждены отказаться от этой идеи. Почему стоматологи запретили вводить фториды в состав жевательной резинки? Для ответа на вопрос объясните:

a. на структуру какого компонента эмали влияет фтор и по какому механизму, опишите этапы ;

b. почему применение фторидсодержащих зубных паст полезно, а использование жевательной резинки, содержащей фториды, опасно для зубов;

c. к каким последствиям могло привести неконтролируемое использование такой продукции детьми и подростками.

1. При наследственном заболевании, вызванном мутациями в гене белка, обеспечивающего транспорт ионов хлора через апикальную часть мембраны в проток, наблюдается повышение содержания С L — в ацинарных клетках. Это приводит к усилению притока в эти клетки Na + и H ₂ O . Какие изменения состава и объема слюны наблюдается при данном заболевании? Для ответа на вопрос:

a. представьте схему апикальной части цитоплазматической мембраны ацинарной клетки, на схеме укажите Са 2+ -зависимый канал для CL — ;

b. объясните, почему нарушение секреции ионов хлора ацинарными клетками приведет к снижению буферной емкости слюны; перечислите буферные системы слюны;

c. укажите причину ксеростомии при данном заболевании;

d. объясните, какие изменения в структуре эмали зубов наблюдаются у больных и почему.

1. Известно, что многие синтетические курареподобные лекарственные средства – структурные аналоги ацетилхолина при приеме внутрь вызывает ксеростомию. Объясните это явление. Для этого

п а. представьте схему регуляции секреции слюны

a. как курареподобные лекарственные средства влияют на активность связывания ацетилхолина с рецептором, укажите механизм их действия и укажите причину ксеростомии ;

c. какое влияние оказывает снижение скорости секреции слюны на состояние полости рта.

1. В эксперименте на срезах тканей было показано, что при введении в инкубационную среду суспензии зубного налета повреждаются клетки и межклеточный матрикс срезов. Объясните цитотоксическое действие суспензии зубного налета. Для этого:

a. опишите что называется и как формируется зубной налет

b. перечислите органические вещества и белки, синтезирующиеся микроорганизмами зубного налета;

b. опишите механизм повреждающего действия сахарозы, декстранов,органических кислот и ферментов гидролаз.

1. Известно, что употребление кока-колы, фанты, пива, содержащих в большом количестве сахарозу, мальтозу, способствует развитию кариеса. Объясните причины возникновения кариеса при употреблении этих напитков. Для этого:

a. укажите рН слюны в норме;

b. объясните, каким образом содержащаяся в этих напитках сахароза и мальтоза могут вызвать изменение рН;

c. опишите структуру соединения, которое могут синтезировать микроорганизмы из сахарозы, и его роль в образовании налета;

d. напишите возможные реакции замещения, протекающие в гидроксипатитах эмали, при снижении рН слюны и объясните возможные последствия.

1. Для пролонгированной энзимотерапии корневых каналов при лечении острых и хронических периодонтитов используют препараты профезим и иммозимазу, содержащие трипсин, химотрипсин и лизоцим. Аргументируйте обоснованность применения этих препаратов при данных заболеваниях. Для этого:

a. представьте схемы действия ферментов на их субстраты, назовите их класс и подкласс, опишите судьбу продуктов реакции;

b. поясните, почему присутствие этих лекарств в корневом канале ограничено 1-2 сут;

c. объясните, почему одновременно с этими препаратами рекомендовано использование сульфаниламидов, но запрещено применение спирта.

1. Последнее время стоматологи отмечают появление нового заболевания – жвачную болезнь. Вследствие неправильного использования жевательной резинки у больных наблюдается атрофия слюнных желез. Как изменится секреция слюны при этом заболевании? Для ответа на вопрос:

a. перечислите основные функции слюны;

b. укажите, как изменение секреции слюны отразится на состоянии эмали зубов и слизистой полости рта;

с. опишите механизм действия одного из неспецифических факторов защиты полости рта

Свежие записи
- Балкон в многоквартирном доме: является ли он общедомовым имуществом?
- Штраф за остекление балкона в 2022: что это и как избежать наказания
- Штраф за мусор с балкона: сколько заплатить за выбрасывание окурков
- Оформление балконного окна: выбираем шторы из органзы
- Как выбрать идеальные шторы для маленькой кухни с балконом

Представьте схему катаболизма протеогликанов костной ткани