При врожденном дефекте метилмалонил коа мутазы в тканях

Метилмалоновая ацидурия у новорожденного. Клинический случай

Опубликовано в журнале: «Практика педиатра» сентябрь, 2014г.

С.В. Черкасова, доцент кафедры госпитальной педиатрии № 1 ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова», Минздрава РФ, г. Москва
Е.В. Селиванова, Е.И. Шабельникова, З.Н. Морозова, Детская городская клиническая больница № 13 им. Н.Ф. Филатова, г. Москва, отделение патологии новорожденных

Ключевые слова: ММА – метилмалоновая ацидурия, метилмалоновая кислота, наследственные заболевания обмена веществ, витамин В12
Keywords: methylmalonic aciduria MMA, methylmalonic acid, inherited metabolic disorders, vitamin B12

Метилмалоновая ацидурия – наследственное генетическое гетерогенное аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с нарушением обмена метилмалоновой кислоты или кобаламина (витамина В12) [1].
Впервые описана Oberholzer et al. в 1967 году на примере двух детей из неродственных семей. У пациентов отмечалась задержка в психомоторном развитии, гипотония и хронический метаболический ацидоз. При обследовании мочи на органические кислоты было выявлено повышение метилмалоновой кислоты. Данное заболевание не реагировало на терапию кобаламином. Barness и Morrow в 1968 году отметили случаи метилмалоновой ацидурии, поддававшейся терапией витамином В12.
Эти же авторы выделили часть детей, резистентных к терапии кобаламином с тенденцией к гипергликемии [1, 2].

Частота ММА в популяции – около 1:48 000 новорожденных. Однако частота встречаемости может быть и выше, поскольку летальный исход зачастую опережает постановку диагноза [3].

Метилмалоновая ацидурия чаще всего развивается в результате мутации гена метилмалонил-КоА-мутазы, картированного в гене 6р12-р 21.2. В результате данной мутации происходит нарушение превращения метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА, в результате чего в плазме и моче накапливается метилмалоновая кислота.
Недостаточный синтез сукцинил-КоА приводит к нарушению глюконеогенеза, а также гипераммониемии вследствие угнетения функционирования цикла мочевины тиоэфирами ацил-КоА.

В клинической картине заболевания выделяют две формы: В12-нечувствительную, манифестирующую в первые дни и недели жизни, и В12-чувствителную, манифестирующую в первые месяцы и изредка в юношеском возрасте. В данной статье мы представим случай младенческой В12-нечувствительной формы.

Основными клиническими проявлениями данной формы в неонатальном периоде могут быть вялость, рвота, гипотония, гипотермия, дегидратация, дыхательная недостаточность, угнетение сознания вплоть до комы [2]. По лабораторным показателям выявляется метаболический ацидоз, кетонурия, гипераммониемия, нейтропения, тромбоцитопения и гипогликемия. Однако описываются случаи сочетания ММА с гипергликемией [4], данное сочетание встретилось и у нашей пациентки.

Диагноз основывается на обнаружении повышения метилмалоновой кислоты в крови и моче. Анализ на органические кислоты методом хромато-масс-спектрометрии выявляет повышенную экскрецию с мочой пропионилкарнитина, метилмалоновой, метилли-монной, 3-гидроксипропионовой и пропионовой кислот. Проведение тандемной масс-спек-трометрии обнаруживает повышение метил-малонил-(С4)- и пропионил-(С3)-карнитинов.

Лечение данного заболевания в остром периоде заключается в коррекции метаболического статуса, регидратационной терапии и нормализации основных жизненных показателей. После стабилизации необходимо пожизненное назначение специализированной высококалорийной диеты с низким (0,5–1,0 г белка на кг в сутки) содержанием белка. На сегодняшний день разработаны специализированные формы питания с ограничением метионина, валина, треонина и сниженным количеством изолейцина, такие как MMA/PA Anamix Infant, XMTVI Maxamaid, XMTVI Maxamum (компания Nutricia). Необходимо избегать голодания, усугубляющего появление метаболического ацидоза.

Всем пациентам показано диагностическое назначение гидроксикобаламина в дозе 1 мг в сутки для выявления В12-чувствительной формы ММА. Также показан длительный прием левокарнитина (препарата Элькар ® ) в дозе 50–100 мг/кг в сутки (в остром периоде возможно назначение 300 мг/кг в сутки). Курсы антибактериальной терапии для снижения уровня пропионата в кишечнике. При неполной метаболической компенсации пациента с частыми повторяющимися эпизодами ацидоза может быть показана трансплантация печени [1, 8]. Однако, по последним данным, этот вид лечения не подтвердил свою эффективность [7].

Ниже приводим клиническое наблюдение пациента с нечувствительной младенческой формой ММА.

Пациентка Л., поступила в отделение патологии новорожденных и недоношенных в марте 2014 года.

Анамнез жизни:
Девочка от матери 35 лет с отягощенным гинекологическим анамнезом (эндометриоз, кисты яичников). От 4-й беременности (1-я и 2-я беременности – самопроизвольные выкидыши, 3-я – срочные роды). По поводу выкидышей мать обследована не была, старший ребенок здоров. Беременность протекала с осложнениями: с 19-й недели – угроза прерывания, на 23-й неделе гестации поставлен акушерский пессарий, в III триместре – угроза преждевременных родов.
Роды вторые, своевременные, вертикальные на 37–38-й неделе. Девочка родилась в удовлетворительном состоянии, оценка по шкале Апгар составила 8/8 баллов. Вес – 2780 г, рост – 48 см. С 3-х суток жизни отмечалось нарастание неврологической симптоматики в виде синдрома угнетения со стороны ЦНС, сопровождающееся возникновением дельта-ацидоза.
Повторяющиеся апноэ стали показанием для подключения ребенка к аппарату искусственной вентиляции легких. Отмечались признаки инфекционного токсикоза с эксикозом, тяжелые нарушения метаболического статуса (BE – 15,1), гиперлактатемия (лактат 3,7 ммоль/л) и гипергликемия (16,0 мкмоль/л), угнетение сознания до сопорозного состояния, неонатальные судороги. С 4-х суток жизни развилась неонатальная кома. В отделении реанимации роддома проводилась комплексная интенсивная терапия: инфузионная терапия, коррекция метаболического ацидоза, фототерапия, антибактериальная терапия, цитофлавин, антигеморрагическая терапия, инсулины короткого действия.

На 5-е сутки жизни ребенок переведен в неонатальный центр ДГКБ № 13 им. Н.Ф. Филатова с диагнозом: внутриутробная инфекция неуточненная (врожденная пневмония, нейроинфекция?); церебральная ишемия 2-й степени; синдром угнетения; гипербилирубинемия; врожденная болезнь обмена веществ (гипергликемия?); внутриутробная гипотрофия; патологическая потеря в весе.

Тяжесть состояния при поступлении была обусловлена тяжелой неврологической симптоматикой: кома, клонико-тонические судороги, инфекционный токсикоз.
В отделении проводилась дифференциальная диагностика между следующими группами заболеваний: нейроинфекция, наследственные нарушения обмена, родовая травма.
Были выполнены следующие исследования: люмбальная пункция (на 6-е сутки жизни) – патологии не выявлено. На мультиспиральной компьютерной томографии выявлен отек головного мозга. Длительное повышение уровня глюкозы до 20,9 ммоль/л, повышение лактата (максимально до 5,3 ммоль/л), периодически возникающий метаболический ацидоз сопровождались повышением СРБ до 39,2 мг/л и прокальцитонина до 11 нг, в общем анализе крови воспалительных изменений не было.

Учитывая сохраняющиеся метаболические нарушения, кровь ребенка была направлена на исследование методом тандемной масс-спектрометрии. Проводилось лечение: ИВЛ в течение 6 суток жизни, инфузионная терапия, антибактериальная терапия, иммунотерапия, переливание свежезамороженной плазмы. B На 8-е сутки жизни появилась реакция на осмотр в виде сгибания нижних конечностей и кистей, слабый кашлевой рефлекс, самостоятельное поверхностное дыхание, метаболические нарушения корригированы.
На 12-е сутки жизни ребенок на самостоятельном дыхании, в сознании, с сохраняющимися симптомами угнетения ЦНС переведен на следующий этап выхаживания для дальнейшего обследования и лечения.

По данным тандемной масс-спектрометрии (снижение С0 при повышении С3) у ребенка заподозрены метилмалоновая или пропионовая ацидемия.

Анализ органических кислот в моче выявил значительное повышение метилмалоновой кислоты 10 645,49 мМ/М (при норме 0-2). Для исключения В12-зависимой формы был назначен цианокобаламин в дозе 500 мкг на 5 дней с контролем анализа мочи на органические кислоты после окончания курса. Однако в повторном анализе мочи выявлено лишь незначительное снижение метилмалоновой кислоты, что свидетельствовало в пользу В12-нечувствительной формы.

Читайте также: Движения человека какая это ткань

По данным проведенных исследований был выставлен диагноз: метилмалоновая аци-дурия; гипоксически-ишемическое поражение ЦНС тяжелой степени; судорожный синдром в анамнезе; кома 3-й степени в анамнезе; бронхообструктивный синдром (ИВЛ 6 суток).
Рекомендован перевод на специализированное питание, назначение высоких доз препарета Элькар ® (30% раствор) по 0,5 мл 2 раза в день.

К моменту выписки состояние ребенка удовлетворительное, стабильное. Кормится по 60,0 мл 8 раз в сутки самостоятельно, весь объем усваивает полностью.
Прибавка в массе тела составила 300 г. Сохранялось снижение мышечного тонуса.
В рекомендациях для матери — наблюдение у невролога, педиатра, диетолога, кормление смесью ММА/РА anamix infаnt с постепенным расширением объема, прием Элькара ® длительно.

Данное клиническое наблюдение интересно с нескольких позиций: прежде всего, диагностический поиск и постановка диагноза у пациента с неонатальной комой в анамнезе. Во-вторых, данный пациент иллюстрирует редкий случай сочетания метаболического ацидоза и гипергликемии в дебюте ММА. И наконец, быстрая и эффективная диагностика позволила грамотно скорректировать терапию и обозначить дальнейшую тактику ведения пациента.

Особенности клинических проявлений и лечения отдельных нозологических форм наследственных болезней обмена веществ

Рассмотрены основные клинические подходы к диагностике и терапии основных жизнеугрожающих наследственных заболеваний обмена аминокислот, относящихся к группе органических ацидурий, таких как болезнь кленового сиропа мочи (БКСМ). Описаны клинико-генетическ

Abstract. We reviewed main clinical approaches to diagnostics and therapy of key life-threatening hereditary amino-acid metabolism diseases related to the group of organic acidurias, such as maple syrup urine disease (MSUD). Clinical-genetic forms of MSUD and characteristics of its clinical manifestations were described, as well as methods of diagnostics and treatment. It is pointed out that classical MSUD variant is one of the most changeable and dangerous hereditary metabolic conditions: sudden increases of leucine and ?-ketoisocapronic acid level cause metabolic encephalopathy and critical cerebral edema, while chronic disbalance of amino-acids and neurotransmitters is dangerous in terms of decrease of intellectual functions, leads to deterioration of memory and attention, causes mental incapacity, disorder of performing functions and development of mental disease. Strict dietary therapy, with limitation of pathogenically significant amino-acids and prescription of special amino-acid mixtures of dietary (therapeutic) nutrition is the main treatment method for such patients. It is prescribed if a hereditary disorder of amino-acid metabolism right after taking the tests is suspected. The therapeutic nutrition preparation should substitute about 50% of the patient’s daily protein need. Possibility of early diagnostics and timely beginning of dietary therapy using special therapeutic (dietary) food products for patients with organic acidurias enables to increase patients’ survival, reduce severity of cognitive and mental diseases, as well as frequency of metabolic attacks and pronouncement of cognitive disorders.

Резюме. Рассмотрены основные клинические подходы к диагностике и терапии основных жизнеугрожающих наследственных заболеваний обмена аминокислот, относящихся к группе органических ацидурий, таких как болезнь кленового сиропа мочи (БКСМ). Описаны выделяют клинико-генетические формы БКСМ и особенности ее клинических проявлений, а также методы диагностики и лечения.
Указывается, что классический вариант БКСМ является одним из самых изменчивых и опасных наследственных метаболических состояний: резкие подъемы уровня лейцина и α-кетоизокапроновой кислоты вызывают метаболическую энцефалопатию и критический отек мозга, в то время как хронический дисбаланс аминокислот и нейротрансмиттеров представляет опасность в плане снижения интеллектуальных функций, приводит к снижению памяти и внимания, умственной нетрудоспособности, нарушению исполнительных функций и развитию психического заболевания. Строгая диетическая терапия с ограничением патогенетически значимых аминокислот и назначением специализированных аминокислотных смесей диетического (лечебного) питания является основным методом лечения больных, назначается при подозрении на наследственное нарушение аминокислотного обмена сразу после взятия анализов. Препарат лечебного питания должен замещать около 50% суточной потребности пациента в белке.
Наличие возможностей ранней диагностики и своевременно начатой диетотерапии с применением специализированных продуктов лечебного (диетического) питания больных с органическими ацидуриями позволяет повысить выживаемость больных, снизить тяжесть когнитивных и психических нарушений, а также частоту возникновения метаболических кризов и выраженность неврологических нарушений.

Своевременная диагностика и лечение наследственных болезней обмена веществ представляют собой одну из важных задач в практике неонатолога, педиатра, невролога. В связи с внедрением в нашей стране обязательного неонатального скрининга — массового обследования новорожденных детей на наиболее распространенные врожденные и наследственные заболевания, многие проблемы оказались решены, однако для ряда других редких жизнеугрожающих наследственных заболеваний обмена аминокислот, относящихся к группе органических ацидурий, проблемы ранней диагностики и своевременного лечения до сих пор остаются нерешенными [1].

Наибольшую группу риска представляют наследственные болезни аминокислотного обмена (НБАО) и органические ацидурии. В настоящее время известно, что органические ацидурии (ацидемии) занимают значительную долю среди редких заболеваний по степени высокого риска смертности среди тяжелобольных детей. Еще в 1954 г. доктор Джон Менкес и его коллеги описали семейный случай, когда у четырех детей (братьев и сестер), рожденных здоровыми, в течение первой недели жизни отмечались признаки прогрессирующей энцефалопатии и запаха мочи, «поразительно похожего на кленовый сироп», с дальнейшим развитием летального исхода в возрасте трех месяцев с клинической картиной отека мозга [2].

Среди группы редких наследственных заболеваний обмена аминокислот, относящихся к группе органических ацидурий (ацидемий), выделяют несколько наиболее частых жизнеугрожающих нарушений: болезнь «кленового сиропа» у детей — МКБ-10: E71.0, метилмалоновая ацидурия у детей — МКБ-10: Е71.1, пропионовая ацидурия (ацидемия) у детей — МКБ-10: Е71 [3–5]. Особенностью классических форм заболеваний этой группы является высокая степень летальности в первые дни и недели жизни детей ввиду полиморфизма клинических проявлений, отсутствия свое­временно поставленного диагноза и начала патогенетической диетотерапии.

В статье разбираются основные клинические подходы к диагностике и терапии основных жизнеугрожающих наследственных заболеваний обмена аминокислот, относящихся к группе органических ацидурий.

Методы исследования

Органические ацидурии (ацидемии) представляют собой класс наследственных метаболических нарушений, возникающих вследствие дефектов промежуточного метаболического пути окисления аминокислот, углеводов и жирных кислот.

Классические формы органических ацидурий (ацидемий) у новорожденных первой недели жизни имеют сходную клиническую картину и могут проявляться нарастающей тяжелой клинической неврологической симптоматикой (генерализованными судорогами, вялостью, общим угнетением функций центральной нервной системы, которая чередуется с повышенной возбудимостью, отказом от пищи, упорной рвотой, мышечным гипертонусом, признаками обезвоживания) и при отсутствии своевременно постановленного диагноза и лечения зачастую заканчиваются летально до того, как становится очевидной специфическая метаболическая картина наследственного заболевания. При невыраженных дефектах и относительно благоприятном периоде новорожденности, в более старших возрастных группах пациенты длительно наблюдаются у педиатра или невролога под маской самых различных заболеваний: детского церебрального паралича, различных вариантов умственной отсталости, эпилепсии, резистентной к антиконвульсантам, и метаболических кризов неясной этиологии.

Читайте также: Инородное тело мягких тканей пальца кисти по мкб 10

Болезнь кленового сиропа мочи (БКСМ, или MSUD от англ. Maple Syrup Urine Disease) относится к группе редких генетических заболеваний и обусловлена врожденным дефицитом фермента дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью, необходимой для расщепления (метаболизма) в организме трех аминокислот с разветвленной цепью (АРЦ): лейцина, изолейцина, валина, а также накоплением в биологических жидкостях их дериватов — 2-кетоизокапроновой, 2-кето-3-метилвалериановой, 2-кетоизовалериановой кислот [3].

АРЦ — лейцин, изолейцин и валин являются тремя из девяти незаменимых аминокислот и составляют 35–40% незаменимых аминокислот в составе белков организма и 14% всех аминокислот в скелетных мышцах. Они имеют общие мембранные транспортные системы и ферменты для их переаминирования и необратимого окисления. Они могут быть глюкогенными (валин), кетогенными (лейцин и изолейцин) или теми и другими (изолейцин), поскольку их конечные продукты, сукцинил-КоА и/или ацетил-КоА, могут войти в цикл Кребса для выработки энергии и глюконеогенеза или выступать в качестве прекурсоров для липогенеза и продукции кетоновых тел через ацетил-КоА и ацетоацетат [6].

Мультиферментный комплекс дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью (BCKD, от англ. branched-chain α-ketoaciddehydrogenase) имеет сложное строение и состоит из 4 белковых соединений: Е1 (α- и β-субъединицы), Е2 и Е3. Коферментом Е1 β-субъединицы служит тиамин пирофосфат. В настоящее время установлена локализация генов, кодирующих отдельные компоненты данного энзимного комплекса: Е1 α-субъединицы (ген BCKDHA) — 19q13.1-q13.2; Е1 β-субъединицы (ген BCKDHB) — 6p22-p21; Е2-протеина (ген DBT) — 1p31; Е3-протеина (ген DLD) — 7q31-q32. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Частота заболевания среди новорожденных в Европе составляет 1:185 000–1:200 000. В России точная частота данного заболевания не определена [3].

Результатом метаболических нарушений при БКСМ является чрезмерное накопление в организме трех АРЦ (лейцина, изолейцина, валина) и их побочных продуктов (2-кетоизокапроновой, 2-кето-3-метилвалериановой, 2-кетоизовалериановой кислот), обладающих общетоксическим, нейротоксическим действием в высоких концентрациях [6].

Высокие уровни лейцина в плазме приводят к конкурентному ингибированию транспорта других крупных нейтральных аминокислот (тирозин, фенилаланин, триптофан, изолейцин, валин, гистидин, метионин, глутамин и треонин) через гематоэнцефалический барьер благодаря их общему транспортеру (LAT1). Уменьшение уровня этих незаменимых аминокислот приводит к снижению синтеза белков и нейротрансмиттеров, таких как дофамин, серотонин, гистамин и S-AdoMet, за счет ограничения доступных предшественников. Кроме того, дефицит кетокислотной дегидрогеназы с разветвленной цепью способствует снижению выработки кетоновых тел из лейцина, которые необходимы для синтеза миелина. В сочетании с нарушением синтеза белка это приводит к тяжелой дисмиелинизации [6–8].

Помимо основного нейротоксического эффекта, обусловленного высоким уровнем патогенетически значимых АРЦ (преимущественно лейцина и его метаболитов), у больных с БКСМ вследствие дефицита нейтральных аминокислот (аланина, глицина, глутамина, тирозина, триптофана и др.) и нарушения их внутриклеточного транспорта отмечается развитие различных нейромедиаторных расстройств.

В патогенезе прогрессирования тяжелых клинических проявлений у больных с БКСМ немаловажную роль также играет кетоацидоз, гипонатриемия, отек и атрофия ткани мозга, вторичная гипераммониемия, недостаточность глюконеогенеза и гипогликемия, а также дисфункция митохондриальной дыхательной цепи и окислительного фосфорилирования.

В настоящее время выделяют следующие клинико-генетические формы БКСМ:

• классическая, или неонатальная (наиболее частая);
• промежуточная;
• интермиттирующая;
• тиамин-зависимая;
• обусловленная дефицитом Е3-протеина и сопровождающаяся лактатацидозом (митохондриальное заболевание).

Метилмалоновая ацидемия (ацидурия) — генетически гетерогенное наследственное заболевание из группы органических ацидемий, обусловленное блокированием обмена пропионатов на уровне перехода метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА и нарушением метаболизма ряда аминокислот (изолейцин, валин, треонин, метионин), жирных кислот с нечетным числом атомов углерода и холестерина.

Классическая форма заболевания обусловлена дефицитом метималонил-КоАмутазы (ген MUT) с полным (mut0) или частичным (mut-) отсутствием активности фермента. Кофактором данного фермента является витамин В₁₂, по­этому дефекты метаболизма данного фермента также сопровождаются метилмалоновой ацидурией — изолированной или в сочетании с гомоцистинурией [4].

При метилмалоновой ацидемии недостаточная активность метилмалонил-КоА-мутазы приводит к значительному накоплению метилмалоновой кислоты, а также метаболитов, полученных из пропионил-КоА, таких как 3-ОН-пропионат, 2-метилцитрат (продукт реакции пропионил-КоА с оксалоацетатом) и пропионилглицин.

Первоначальные исследования были сосредоточены на изучении метилмалоновой кислоты как основного токсина, в то время как последующие исследования указывают на ключевую роль 3-ОН-пропионата и 2-метилцитрата в развитии различных вторичных биохимических изменений, наблюдаемых при ММА, включая лактатацидоз, гиперглицинемию, гипераммонемию и гипогликемию.

Распространенность заболевания среди новорожденных в странах Европы составляет 1:48 000–61 000; половина случаев представлена В12-резистентными формами. В Российской Федерации точная частота заболевания не определена [4].

Пропионовая ацидемия (ацидурия) — генетически гетерогенное наследственное заболевание из группы органических ацидемий, обусловленное дефицитом пропионил-КоА-карбоксилазы, что ведет к блокированию обмена пропионатов на уровне перехода пропионил-КоА в метилмалонил-КоА и нарушению метаболизма ряда аминокислот (изолейцин, валин, треонин, метионин), жирных кислот с нечетным числом атомов углерода и холестерина. Тип наследования патологии — аутосомно-рецессивный [7].

Патогенез пропионовой ацидемии сходен с патогенезом метилмалоновой ацидемии и связан с накоплением производных пропионовой кислоты вследствие блокирования обмена на уровне перехода пропионил-КоА в метилмалонил-КоА.

Предшественниками пропионатов в организме служат аминокислоты изолейцин, валин, треонин и метионин (50% общего количества пропионатов), жирные кислоты с нечетным числом атомов углерода и холестерин (25%); остальная часть пропионатов образуется в кишечнике в результате деятельности эндогенной флоры. Накопление органических кислот (пропионовой, гидроксипропионовой, метиллимонной и др.) ведет к тяжелому метаболическому кетоацидозу, вторичной гипераммониемии, гиперглицинемии, гипогликемии. Повышенный уровень в крови и высокая почечная экскреция пропионилкарнитина обусловливают истощение запасов карнитина и его вторичный дефицит.

Клинические проявления

Особенностью клинических проявлений при НБАО является тот факт, что ребенок рождается внешне здоровым и в зависимости от степени дефекта фермента симптомы могут проявляться как в первые дни и недели после рождения, так и в более отдаленном периоде в результате хронической интоксикации.

При классической форме БКСМ, с остаточной активностью фермента менее 3%, симптомы заболевания появляются в первые дни после рождения ребенка. На фоне кормления грудным молоком или молочной смесью наблюдается резкое ухудшение общего состояния: вялость, которая может сменяться повышенной возбудимостью, возможно возникновение упорной рвоты, отказа от пищи, судорог, коматозного состояния, цианоза, нарушения дыхания (апное).

Читайте также: Как расписать футболку фломастерами по ткани

В случае нарастания признаков энцефалопатии у новорожденных детей с БКСМ в плазме крови отмечаются повышение концентрации патогенетически значимых аминокислот (лейцина, изолейцина, валина), включая аллоизолейцин (allo-ILE), а также общее нарушение соотношения концентраций аминокислот спустя 12–24 ч после рождения. Повышение декарбоксилазы производных α-кетокислоты (BCKAs) и генерализованная кетонурия, раздражительность и снижение аппетита (плохое сосание) могут возникать через 24–72 ч; усугубление энцефалопатии, проявляющееся в виде вялости, перемежающегося апноэ, опистотонуса и стереотипных движений, таких как «фехтование» и «езда на велосипеде», на 4–5 день. При наличии прогрессирующих изменений кома и центральная дыхательная недостаточность могут возникнуть на 7–10 дни. Другие формы заболевания БКСМ с различной степенью частичной активности ферментов, включая промежуточную, интермиттирующую, тиамин-зависимую, могут привести к тяжелой хронической метаболической интоксикации и развитию хронической энцефалопатии с катаболическим стрессом.

У детей старше 1 года при отсутствии своевременно поставленного диагноза прогрессируют признаки задержки психомоторного развития, умственная отсталость, эритематозные высыпания, частые инфекционные заболевания, судорожный синдром. У большинства больных БКСМ отмечается специфический запах мочи.

Схема основных клинических проявлений и метаболических нарушений, наблюдающихся при БКСМ, метилмалоновой/пропионовой ацидуриях, представлена в табл. 1.

Диагностика

Классическая диагностика БКСМ проводится на базе медико-генетического центра врачом-генетиком и основана на анализе родословной, данных анамнеза, клинических проявлений, результатах анализа уровня аминокислот лейцина, изолейцина, валина в крови с подсчетом соотношения лейцин/аланин, определении почечной экскреции органических кислот — 2-кетоизокапроновой, 2-кето-3-метилвалериановой, 2-кетоизовалериановой.

На практике, в случае подозрения на заболевание при наличии острого метаболического криза или в случае тяжелого состояния ребенка в стационаре, рекомендуется определение кислотно-щелочного состояния крови (cito!). Клиническая картина у ребенка с БКСМ в тяжелом состоянии сопровождается метаболическим кетоацидозом, гипонатриемией, гипогликемией, угрозой развития отека мозга и требует интенсивной коррекции выявленных нарушений. Для подтверждения диагноза или при подозрении на наследственное нарушение аминокислотного обмена необходима консультация генетика. Исследование содержания аминокислот, органических кислот, ацилкарнитинов в крови и моче проводят до начала лечения [3, 5, 6].

Возможные колебания концентрации аминокислот в плазме крови у больных с БКСМ представлены в табл. 2.

Аллоизолейцин является химическим производным изолейцина и представляет собой самый чувствительный и специ­фический диагностический маркер для всех форм БКСМ. Аллоизолейцин плазмы составляет 2 = 37,9, р 2 = 0,51, р = 0,477). Следует также отметить, что у двадцати детей (49%) заболевание было обнаружено благодаря государственной программе неонатального скрининга [8]. Таким образом, стандартный протокол, включающий методы раннего выявления заболевания, своевременного начала контролируемой диетотерапии больных позволяет значительно снизить смертность и увеличить продолжительность жизни пациентов с БКСМ.

При отсутствии своевременной диагностики, нутритивной коррекции развитие эпизодов метаболического криза на фоне декомпенсации в силу различных причин является потенциально опасным для пациента и затратным для системы здравоохранения. Проведение трансплантации печени позволяет в ряде случаев восстановить гомеостаз АРЦ, однако это имеет непродолжительный эффект [8]. Таким образом, сохраняется необходимость в совершенствовании возможностей своевременной диагностики данных заболеваний, разработке более универсальных методов улучшенной безопасной, болезнь-модифицирующей терапии.

Заключение

При отсутствии своевременной диагностики и нутритивной коррекции развитие эпизодов метаболического криза на фоне декомпенсации в силу различных причин является потенциально опасным для пациента и затратным для системы здравоохранения.

Возможности ранней диагностики и своевременно начатой диетотерапии с применением специализированных продуктов лечебного (диетического) питания больных с органическими ацидуриями позволяют повысить выживаемость больных.

В настоящее время диетотерапия с применением современных, адаптированных по возрасту специализированных продуктов лечебного (диетического) питания является основным методом лечения НБАО, который позволяет контролировать метаболические процессы в приемлемых рамках, снизить тяжесть и выраженность неврологических, когнитивных и психических нарушений, а также частоту возникновения метаболических кризов.

Материал подготовлен при поддержке компании ООО «Нутриция».

Литература/References

1. Приказ Минздравсоцразвития РФ от 22.03.2006 N 185 «О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания» (вместе с «Положением об организации проведения массового обследования новорожденных детей на наследственные заболевания».
   [Order of the Ministry of Healthcare and Social Development of the Russian Federation DD March 22nd 2006 N 185 «On mass examining of newborn children for hereditary diseases» (along with «the regulation on holding mass examining of newborn children for hereditary diseases».]
2. Menkes J. H., Hurst P. L., Craig J. M. A new syndrome: progressive familial infantile cerebral dysfunction associated with an unusual urinary substance // Pediatrics. 1954; 14: 462–467.
3. Клинические рекомендации. Болезнь «кленового сиропа» у детей МКБ-10: E71.0 Союз педиатров России. Год утверждения 2016. http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_325848/.
   [Clinical guidelines. Maple syrup disease in children, ICD 10: E71.0 community of pediatricians of Russia. Approved in 2016. http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_325848/.]
4. Клинические рекомендации Метилмалоновая ацидурия у детей МКБ-10: Е71.1. Год утверждения (частота пересмотра): 2018 (пересмотр каждые 3 года).
   [Clinical guidelines: methylmalonic aciduria in children. ICD 10: E71.1 Approved in (reviewed): in 2018 (reviewed every three years).]
5. Клинические рекомендации Пропионовая ацидурия (ацидемия) у детей МКБ-10: Е71.1. Год утверждения (частота пересмотра): 2018 (пересмотр каждые 3 года).
   [Clinical guidelines: propionic acidaemia (acidaemia) in children. ICD 10: E71.1 Approved in (reviewed): 2018 (reviewed every three years).]
6. Frazier D. M., Allgeier C., Homer C. et al. Nutrition management guideline for maple syrup urine disease: an evidence- and consensus-based approach // Mol Genet Metab. 2014; 112 (3): 210-217. DOI: 10.1016/j.ymgme.2014.05.006.
7. Manoli I., Venditti C. P. Disorders of branched chain amino acid metabolism // Translational science of rare diseases. 2016. Т. 1. №. 2. С. 91-110.
8. Strauss K. A. et al. Branched-chain α-ketoacid dehydrogenase deficiency (maple syrup urine disease): Treatment, biomarkers, and outcomes // Molecular Genetics and Metabolism. 2020.
9. Strauss K., Puffenberger E., Morton D. Maple syrup urine disease, in: R. Pagon, M. Adam, T. Bird, et al. (Eds.), Gene Reviews, University of Washington, Seattle, WA, Jan. 30, 2006, pp. 1993–2013 (Updated2013 May 9).
10. Материалы компании ООО Нутриция. Отзывы о применении продуктов специализированного питания от 19.05.2020 г.
    [Materials of Nutritsiya LLC. Reviews on use of special foods DD May 19 2020.]

Л. В. Горошко 1
Е. Г. Бакулина, доктор медицинских наук

АНМО СКККДЦ, Ставрополь

Особенности клинических проявлений и лечения отдельных нозологических форм наследственных болезней обмена веществ/ Л. В. Горошко, Е. Г. Бакулина
Для цитирования: Лечащий врач № 6/2020; Номера страниц в выпуске: 12-17
Теги: аминокислотный обмен, дети, неврологические нарушения, когнитивные нарушения

• Свежие записи
  • Балкон в многоквартирном доме: является ли он общедомовым имуществом?
  • Штраф за остекление балкона в 2022: что это и как избежать наказания
  • Штраф за мусор с балкона: сколько заплатить за выбрасывание окурков
  • Оформление балконного окна: выбираем шторы из органзы
  • Как выбрать идеальные шторы для маленькой кухни с балконом