Выбор поверхностно-активного вещества для улучшения трансдермальной доставки активных средств при ПФО-коррекции кожи и волосяных фолликул
 |
| Пушкин Сергей Юрьевич, ООО «ЛАБОРАТОРИЯ ПУШКИНА», Биотехнологический инновационный территориальный кластер г. Пущино, Московская область |
Введение
В настоящее время трансдермальный путь стал одним из самых востребованных инновационных решений в области доставки лекарств, пептидов, витаминов, макро- микроэлементов (активных средств, АС), причем около 40% разрабатываемых лекарственных средств, связанны с трансдермальными или дермальными системами (ТС) [1]. Для решения задач, связанных с барьерным свойством кожи и эффективной трансдермальной доставкой АС, используют усилители проницаемости (УП) кожи, химические вещества, взаимодействующие с компонентами кожи для организации массопереноса АС (Рис. 1).
УП кожи — это молекулы, которые обратимо удаляют барьерное сопротивление рогового слоя. Они позволяют АС легче проникать через неповрежденную кожу и, таким образом, проникать в системный кровоток. Обычно ПАВ добавляют к АС для солюбилизации липофильных активных ингредиентов, поэтому они могут солюбилизировать липиды в роговом слое. При низких концентрациях ПАВ повышают проницаемость кожи для многих АС, вероятно, потому, что они проникают в кожу и изменяют функцию барьера кожи.
Рис. 1. Вероятные пути проникновения АС через кожу [2, 3]: 1) внутриклеточный (последовательно через клетки и прослойки липидной матрицы), 2) трансфолликулярный (через волосяные фолликулы, потовые и сальные железы), 3) межклеточный (через межклеточное пространство – липидную матрицу).
Молекулы ПАВ состоят из двух частей: гидрофильной головной группы и гидрофобного углеводородного радикала. Несмотря на то, что основной принцип молекул ПАВ – это дифильность, они могут составлять множество комбинаций, исходя из типа, количества, а также размера функциональных групп. Важнейшая классификация ПАВ подразумевает деление их по ионогенным свойствам гидрофильных групп и состоит из пяти типов: (1) анионные; (2) катионные; (3) неионные; (4) амфотерные и (5) цвиттер-ионные амфифильные соединения [4].
Усилители проницаемости кожи
Трансдермальный массоперенос осуществляется за счет пассивной диффузии АС, поэтому его можно интенсифицировать при повышении концентрации АС в ТС, а также увеличения проницаемости рогового слоя, для чего используют вещества, обратимо модифицирующие структуру рогового слоя и, как следствие, ослабляющие его барьерную функцию [4]. Такие вещества называют усилителями проницаемости кожи.
Наиболее часто встречающиеся типы УП кожи [5] представлены в таблице 1. Для некоторых дифильных веществ в этой таблице приведены значения гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ), характеризующего степень их липофильности. Следует отметить, что в данном обзоре ионогенные поверхностно-активные вещества, несмотря на их способность эффективно увеличивать проницаемость кожи (например, анионный лаурилсульфат натрия и катионный бромид цетилтриметиламмония), исключены из рассмотрения, поскольку вызывают раздражение кожи [5]. Гипоаллергенность неионогенных ПАВ обычно объясняют тем, что критическая концентрация мицеллизации (ККМ) у них обычно намного ниже, чем концентрация у ионегенных ПАВ [1].
Таблица 1. Основные типы усилителей проницаемости кожи, классифицированные по химической структуре на основании обзоров [50, 52, 55, 60]
Проникновение препаратов в ткани
Способность проникать сквозь двойные липидные слои является условием для всасывания лекарственных средств, проникновения в клетки или в клеточные органеллы и прохождения через ГЭБ и плацентарный барьер. Благодаря амфифильной природе фосфолипиды образуют двойные слои, характеризующиеся гидрофильной поверхностью и гидрофобной внутренней частью. Вещества могут проникать через такую мембрану тремя разными способами.
а) Диффузия. В зависимости от степени липофильности вещества могут диффундировать непосредственно через двойной липидный слой по градиенту концентрации через мембрану (красные точки). В то же время мембрана практически непроницаема для высокогидрофильных веществ (норадреналина).
б) Пассивный транспорт. Во многих тканях есть транспортные системы для переноса через мембрану веществ, которые самостоятельно не могут через нее пройти. Проникая сквозь мембраны, вещества попадают внутрь клеток и в клеточные отделы, где имеется потребность в них. Эти транспортные системы расположены в мембранах и являются более или менее специфичными для определенной группы веществ.
Читайте также: Ткань прошедшую отделку называют
Пассивный транспорт через мембрану не требует энергии. Каналы или белки-переносчики обеспечивают возможность гидрофильным веществам проникать через мембраны. Примерами являются потенциал- или лиганд-контролируемые ионные каналы (потенциалзависимые Na + -каналы, Са 2+ -каналы) и аквапорины.
Аквапорины — специальные транспортные белки, которые обеспечивают прохождение воды через гидрофобную клеточную мембрану во многих тканях организма.
в) Активный транспорт. Многие транспортные процессы в организме осуществляются с прямым или непрямым использованием энергии аденозинтрифосфата (АТФ). Энергия АТФ особенно необходима, когда транспорт веществ через клеточную мембрану осуществляется против градиента концентрации, т. е. с затратой энергии.
В первичном активном транспорте участвуют белки, которые самостоятельно расщепляют АТФ (АТФазы) и таким образом обеспечивают транспорт веществ. Примерами являются Na + /K + -АТФаза или H + /K + -АТФаза.
Некоторые белки первичного активного транспорта выступают в роли мишеней для лекарственных средств; так, гликозиды наперстянки ингибируют Na + /K + -АТФазы] Ингибиторы протонной помпы снижают продукцию кислоты в желудке за счет ингибирования действия H + /K + -АТФазы.
г) При вторичном активном транспорте необходимо функциональное взаимодействие котранспортера с первичным АТФ-зависимым транспортером, В таком случае источником энергии, необходимой для транспорта вещества, служит движение ионов по градиенту концентрации. Градиент Na + обычно служит донором энергии. За поддержание градиента данного иона отвечает, в свою очередь, Na + /К + -АТФаза.
Многие нейромедиаторы и анионные или катионные переносчики используют клеточные градиенты Na + в качестве источника энергии.
д) Трансцитоз (везикулярный транспорт). Вновь образованные везикулы захватывают растворенные во внеклеточной жидкости вещества и затем переносят их через цитоплазму. В некоторых случаях везикулы (фагосомы) сливаются с лизосомами дообразования фаголизосом, а переносимые вещества метаболизируются.
е) Эндоцитоз, опосредованный рецепторами. Лекарственное средство связывается в первую очередь с рецепторами на поверхности мембраны, а цитозольные участки рецепторов взаимодействуют со специальными белками (адаптины). Комплексы лекарственного вещества с рецептором мигрируют вдоль мембраны и соединяются с другими комплексами на основе клатринзависимого процесс. Область поврежденной мембраны инвагинирует и в конце концов отслаивается до образования обособленной везикулы.
Везикула охватывает клатрин и адаптин, что приводит к образованию ранней эндосомы. Внутри нее повышается концентрация протонов, вызывая диссоциацию комплекса «лекарственное средство-рецептор». Далее участки несущей рецептор мембраны отделяются от эндосомы. Они возвращаются обратно в плазмолемму в то время как эндосома направляется в органеллы мишени.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Проникновение препаратов в ткани
Болюсное внутривенное (в/в) введение препаратов приводит к максимальной их концентрации в конце введения; затем с течением времени концентрация препарата в плазме снижается. Наиболее простой пример этого действия — моноэкспоненциальное снижение во времени. Важным параметром для описания такого снижения является период полу-выведения (Т1/2) — время, за которое выводится 50% препарата. После двух периодов полувыведения элиминируется 75% препарата, после трех периодов — 87,5% и т.д.
В некоторых случаях снижение концентрации препарата после его болюсного в/в введения является мультиэкспоненциальным. Общепринятое объяснение этому — лекарственный препарат не только элиминируется, но также подвергается более быстрому распределению в периферических тканях. Элиминация препарата характеризуется периодом полувыведения, а период полураспределения может быть получен из кривых.
Измерение концентрации лекарства в плазме сразу после болюсного в/в введения можно использовать для определения объема распределения препарата. Когда снижение концентрации в плазме является мультиэкспоненциальным, возможно наличие сложных объемов распределения. Эти объемы распределения полезны для корректировки дозы препарата в случае болезни, однако редко абсолютно соотносятся с каким-либо физическим объемом, таким как плазма или общий водный обьем. На самом деле у препаратов, которые сильно связаны с тканями (например, некоторые антидепрессанты), обьем распределения может превосходить общий обьем тела на порядок.
Читайте также: Мастер класс по поделкам из ткани
Препараты могут поступать в организм и другим путем, например per OS, сублингвально, чрескожно или внутримышечно (в/м). При таких способах введения существуют два отличия от в/в пути введения. Во-первых, концентрация в плазме четко указывает на фазу нарастания, в то время как препарат медленно поступает в плазму. Во-вторых, общее количество препарата, поступающего в системный кровоток, может быть меньше, чем при в/в введении. Относительное количество препарата, поступающее при любом пути введения, сравнимое с такой же дозой препарата, введенной в/в, называют биодоступностыо. Биодоступность может быть снижена, если препарат метаболизируется до поступления в кровоток или из-за того, что препарат не всасывается из места введения.
Клиренс — это наиболее распространенный показатель измерения элиминации препарата. Клиренс можно рассматривать как объем, очищенный от препарата за определенный период времени.
Клиренс может быть органоспецифичным (например, почечный, печеночный) или всего организма (клиренс — показатель скорости очищения плазмы крови, других сред или тканей организма, т.е. объем плазмы, полностью очищающийся от данного вещества за единицу времени).
При неоднократном введении уровень препарата достигает равновесия — состояния, при котором уровень введения соответствует уровню элиминации в любой период времени. Периодом полувыведения определяют не только время «исчезновения» препарата, но и время, за которое достигается равновесное состояние. Важно разделять равновесные концентрации в плазме, которые достигаются за 4 или 5 периодов полувыведения, и состоявшийся лекарственный эффект, который может занять более продолжительное время. У некоторых препаратов клинические эффекты проявляется сразу после взаимодействия с мишенью-молекулой, например у нитратов при стенокардии, у нитропруссида при снижении артериального давления, у симпатомиметиков при лечении шока.
В других случаях действие лекарственных препаратов соответствует определенной их концентрации в плазме, но с задержкой, чему есть несколько возможных объяснений. Во-первых, для достижения лекарственного эффекта требуется образование активных метаболитов. Во-вторых, необходимо время для преобразования эффекта на молекулярном уровне в конечную физиологическую точку, например, ингибирование синтеза витамин К-зависимых свертывающих факторов варфарином в результате приводит к повышению MHO, но развитие этого действия происходит при падении уровней факторов свертывания. В-третьих, для развития лекарственного эффекта иногда требуется проникновение препарата внутрь клетки или в другие участки тканей.
Одним из барьеров для такого проникновения является изменчивость в специфическом усвоении препарата и утечка транспортных белков, которые контролируют концентрацию препарата в клетке. Различия в проникновении в ткани также часто вызывает отсрочка во времени от момента введения амиодарона до развития его эффектов, тем не менее точные механизмы этого феномена остаются неясными, и транспорт препарата может быть с этим не связан.
Как улучшить проникновение антибиотика в ткани
Вначале антибиотик распределяется в крови и тканях с интенсивным кровоснабжением (сердце, легкие, печень, почки), в которых быстро устанавливается равновесие между концентрациями вещества в крови и ткани. Активный транспорт лекарственного вещества из крови происходит только в печени и почках, которые выводят препарат. В остальных случаях препарат проникает в ткани путем простой диффузии по градиенту концентрации.
Концентрация лекарственного вещества в интерстициальной жидкости не превышает его максимальной сывороточной концентрации.
Читайте также: Поперечины ткани 4 буквы
Как улучшить проникновение антибиотика в ткани? Проникновение антибиотика в ткани облегчают:
- высокая скорость кровотока и большая площадь капилляров,
- отсутствие плотных контактов между эндотелиальными клетками и фенестрация капилляров,
- высокая сывороточная концентрация антибиотика,
- низкое сродство к белкам плазмы.
Концентрация препарата в интерстициальной жидкости хорошо кровоснабжаемых тканей с фенестрированными капиллярами примерно соответствует концентрации свободного лекарственного вещества в сыворотке. Диффузия препаратов в отграниченные очаги инфекции (абсцесс, эмпиема) затруднена, поскольку отношение площади поверхности сосудов к объему инфекционного очага мало.
Антимикробные препараты плохо проходят через лишенные фенестр капилляры, между эндотелиальными клетками которых имеются плотные контакты (в глазном яблоке, предстательной железе, ЦНС). В этих тканях простая диффузия гидрофильных веществ (например, бета-лактамных антибиотиков) через мембрану эндотелиальных клеток затруднена. Однако при выраженном воспалении такие препараты могут проникать в СМЖ.
Непрерывная секреция СМЖ приводит к снижению концентрации лекарственных препаратов вследствие разведения; активный транспорт органических кислот (например, бета-лактамных антибиотиков) в кровь в сосудах глаза и сосудистых сплетениях головного мозга приводит к снижению концентрации лекарственных препаратов в стекловидной влаге и СМЖ.
Липофильные антимикробные препараты (доксициклин, метронидазол, рифампицин, триметоприм, хлорамфеникол) легко проходят через клеточные мембраны.
Существует и другой механизм, который облегчает проникновение некоторых антибиотиков внутрь клеток или, например, в ткань предстательной железы, — эффект «ионной ловушки». Он определяется рКа лекарственного вещества и разностью между рН крови и тканей. В крови слабые основания (макролиды, фторхинолоны, триметоприм, клиндамицин) находятся в неионизированной форме. Благодаря своей липофильности они легко проходят внутрь клеток. Из-за более низкого по сравнению с кровью рН внутриклеточной жидкости эти вещества ионизируются, что затрудняет их проникновение обратно во внеклеточную жидкость.
Большинство b-лактамных антибиотиков — слабые кислоты, поэтому они легче покидают клетку.
Поскольку белки плазмы не покидают сосудистое русло, в ткани проникает лишь та часть препарата, которая не связана с ними. Поэтому препараты, которые связываются с белками плазмы на 90% и более (нафциллин, цефазолин, цефтриаксон), труднее достигают очага инфекции по сравнению с препаратами с низким сродством к белкам. Связывание с белками снижает активность препарата и в крови, поскольку антибактериальное действие оказывает только лекарственное вещество в свободном виде.
Как правило, об активности антибиотика с высоким сродством к белкам плазмы нельзя прямо судить по его сывороточной концентрации: даже если она многократно превышает МПК, препарат может не оказать никакого действия, поскольку большая его часть связана с белками. В то же время некоторые факторы могут усиливать антибактериальную активность препарата в крови.
Ткани состоят из клеток, и на долю внутриклеточной жидкости приходится большая часть их объема. Поэтому для тех препаратов, которые распределяются только во внеклеточной жидкости (бета-лактамные антибиотики, аминогликозиды), общая концентрация препарата в ткани (как вне, так и внутри клеток) может быть значительно ниже его сывороточной концентрации, хотя уровень этих веществ во внеклеточной жидкости может быть сравнимым с уровнем в крови.
У тех антибиотиков, которые распределяются как во внеклеточной, так и во внутриклеточной жидкости (фторхинолоны, рифампицин, клиндамицин), концентрация в ткани такая же, как в сыворотке, или даже выше.
В очаге инфекции бактерии могут локализоваться как внеклеточно, так и внутриклеточно. На внутриклеточных возбудителей действуют только лекарственные вещества, хорошо проникающие в клетки. Однако факторы внутриклеточной среды могут снижать антимикробную активность препарата.
«Как улучшить проникновение антибиотика в ткани» — статья из раздела Терапия
- Свежие записи
- Балкон в многоквартирном доме: является ли он общедомовым имуществом?
- Штраф за остекление балкона в 2022: что это и как избежать наказания
- Штраф за мусор с балкона: сколько заплатить за выбрасывание окурков
- Оформление балконного окна: выбираем шторы из органзы
- Как выбрать идеальные шторы для маленькой кухни с балконом