Физиология паратгормона настолько сильно связана с витамином D и метаболизмом костной ткани, что рассматривать эти вопросы по отдельности, не потеряв их сути, невозможно. Графически взаимоотношения представлена на рисунке ниже. Паратгормон в первую очередь регулирует содержание ионов кальция в межклеточном пространстве. Витамин D контролирует всасывание кальция из пищи, а также косвенно отвечает за минерализацию костной ткани, которая содержит в себе 99% всего кальция организма.
«Можно ли считать кость органом?» Да! Поскольку костная ткань проявляется очень высокую метаболическую активность, а также содержит большие запасы кальция, она напрямую включена в процессы регуляции содержания кальция в межклеточном пространстве и плазме крови. Нормальная концентрация кальция в межклеточном пространстве необходима для выполнения множества клеточных функций, среди которых передача сигнала между клетками, секреция гормонов, нормальная работа мышц и нервов, поэтому необходимо строгое ее сохранение в определенных пределах.
Гипокальциемия ведет к нервно-мышечной гипервозбудимости; умеренное снижение уровня кальция проявляется гиперестезиями с положительными симптомами Хвостека и Труссо; тяжелая гипокальциемия ведет к развитию тетании, судорог и смерти. Гиперкальциемия проявляется летаргией, слабостью, комой и, наконец, смертью. Около 50% внеклеточного кальция находится в ионизированной форме, но точное соотношение зависит от pH. Содержание кальция внутри клеток на порядки меньше, чем вне ее, но некоторые органеллы, например, митохондрии, содержат в себе повышенные концентрации кальция. Колебания уровня внеклеточного ионизированного кальция обычно не превышают ± 10%.
а) Физиология обмена паратгормона. Паратгормон (паратиреоидный гормон, ПТГ, РТН) по химическому строению является 84-аминокислотным полипептидом; было выяснено, что за биологическую активность гормона ответственны первые 34 аминокислотных остатка паратгормона, именно они используются в клинической практике, например, в лечении остеопороза. Определение последовательности классического рецептора ПТГ показало его связь с G-белком и наличие семи трансмембранных сегментов, проявляющих одинаковое сродство как с паратгормоном, так и с ПТГ-родственным пептидом (ПТГ-рП).
Но ПТГ-рП не обладает таким же активирующим действием на 1-гидроксилазы почек, как сам ПТГ.
Наибольшее количество рецепторов к ПТГ находится в костной ткани и в почках, хотя в других органах они также присутствуют в меньших количествах. Недавно был обнаружен новый подвид ПТГ-рецептора, который связывается с карбоксильным остатком паратгормона. Ранее считалось, что данные рецепторы находятся в неактивном состоянии. Этот недавно обнаруженный рецептор не связывается с ПТГ-рП. Неизвестно, играет ли он какую-либо роль в метаболизме костной ткани или имеет какие-либо другие функции.
Клетки паращитовидных желез также экспрессируют рецепторы, чувствительные к кальцию. И они являются рецепторами, связанными с G-белками, и имеют в своем составе семь трансмембранных доменов. Данные рецепторы могут соединяться с различными катионами, но физиологически подходящими для них являются только двухвалентные катионы кальция и магния. Снижение уровня ионизированного кальция ведет к повышению секреции ПТГ, повышение уровня ионизированного кальция ведет к снижению секреции ПТГ.
Таким образом, и концентрация ионизированного кальция, и концентрация ПТГ в плазме крови колеблются лишь в узких пределах. Были описаны различные мутации данных рецепторов, некоторые из них приводят к повышению их активности, другие — к понижению. Данные мутации являются ключом к пониманию семейной гипокальциурической гиперкальциемии и некоторых гипокальциемических синдромов, например, семейного гипопаратиреоидизма.
Паратгормон (ПТГ) повышает резорбцию кальция в почках, усиливает резорбцию костной ткани, повышает активность D1-гидроксилазы почек. Эти механизмы помогают восстановить уровень кальция в плазме крови.
Пути метаболизма витамина D, паратгормона и костной ткани.
Предшественники витамина D синтезируются в коже под действием ультрафиолета. Превращение 25-ОН витамина D, депонированной формы витамина, в активную форму,
т.е. 1,25-(ОН)2 витамин D, регулируется паратгормоном. 1,25-(ОН)2 витамин D повышает всасывание кальция в желудочно-кишечном тракте.
Кальций и фосфор плазмы крови регулируют содержание паратгормона крови, а также участвуют в минерализации новообразованного костного матрикса.
При повышении уровня паратгормона усиливается резорбция костной ткани, поскольку это необходимо для поддержания необходимого уровня кальция в плазме,
а также стимулируется синтез 1,25-(ОН)2 витамина D почками.
б) Физиология обмена витамина Д. Синтез провитамина D (холекальциферола) происходит в коже из 7-дегидрохолестерола в результате фотокатализа под действием ультрафиолетовых лучей с длиной волны 290-315 нм. Ультрафиолетовые лучи именно с такой длиной волны могут преодолеть атмосферу, поэтому у жителей возвышенностей синтез провитамина D подвержен сезонным колебаниям. Синтез предшественников провитамина D тоже зависит от воздействия солнечных лучей, поэтому избыточное пребывание на солнце не приводит к гипервитаминозу.
Следовательно, скорость продукции провитамина D в долгосрочной перспективе не зависит от пигментации кожи; но она может снижаться у темнокожих лиц, которые мало подвергаются воздействию солнечных лучей. Провитамин D связывается с транскальциферином (витамин — D — связывающим белком) и транспортируется в печень, где в результате 25-гидроксилирования он превращается в кальцидиол.
Возможности получения витамина D с пищей очень ограничены, лишь крайне малое число продуктов содержит в себе витамин D. Молоко и молочные продукты, производимые в США и Европе, дополнительно обогащаются витамином D. Одна их порция содержит около 100 ME витамина. К сожалению, необогащенные молочные продукты и человеческое грудное молоко содержат крайне малое количество витамина. В желтке яйца содержится около 20 ME витамина D, в белке витамина D нет. Рыба является источником, богатым витамином D.
В порции консервированного тунца содержится 250 ME витамина, а в одной порции свежевыловленного лосося может содержаться до 1000 ME. В растительных продуктах витамина D нет, но он может содержаться в грибах в количестве до 1500 МЕ/100 г, если грибы росли в присутствии солнечного света.
Витамин D представляет из себя провитамин, активной формой которого является 1-25-(ОН)2 витамин D (кальцитриол). В норме кальцитриол продуцируется почками из витамина D, кальцидиола, в результате реакции 1-гидроксилирования. Активность 1-гидроксилазы почек контролируется ПТГ, поэтому уровень 1-25-(ОН)2 витамина D напрямую коррелирует с уровнем ПТГ. Высокий уровень ПТГ, как правило при гипокальциемии, стимулирует образование 1-25-(ОН)2 витамина D. В результате происходит повышение абсорбции кальция в кишечнике и нормализация его уровня в плазме крови.
Читайте также: Из каких тканей делать свитшот
При определенных патологических состояниях некоторые другие ткани также могут проявлять 1-гидроксилазную активность, иногда независимо от действия ПТГ.
в) Метаболизм минеральных веществ в костной ткани. Мы часто воспринимаем кости лишь как опорные структуры, но на самом деле костная ткань играет важную роль в метаболизме, выступая в качестве депо кальция, фосфатов и карбонатов, также она участвует в поддержании кислотно-щелочного равновесия. Матриксом кости является частично минерализованная ткань и специфические костные клетки. Костную систему человека разделяют на осевой скелет, к которому относят череп, позвоночный столб, грудину, ребра и таз, и на скелет конечностей, от их проксимальных отделов до кончиков пальцев.
Также костная ткань подразделяется на губчатую (трабекулярную), которая обладает высокой метаболической активностью, и кортикальную, которая имеет большую плотность и меньшую метаболическую активность. Изменения в кортикальной костной ткани наступают при тяжелых или длительно текущих заболеваниях. В осевом скелете преобладает содержание трабекулярной кости, в скелете конечностей — кортикальной.
К костным клеткам относят остеобласты, остеокласты и остеоциты. Остеобласты происходит из мезенхимальных стволовых клеток, они образуют соединительнотканный матрикс кости, который затем минерализуется, формируя новую костную ткань. Большинство остеобластов подвергаются апоптозу, но часть из них остается включенной в костный матрикс и превращается в остеоциты, а другая часть остается на поверхности кости, формируя надкостницу.
Трансформируясь в остеоциты, эти клетки образуют длинные отростки, которыми они создают щелевой контакт с соседними клетками и с клетками надкостницы. Остеоциты воспринимают механическое давление, оказываемое на кость, и играют важную роль в моделировании костной ткани. Остеокласты представляют собой крупные многоядерные клетки, происходящие из одноядерных макрофагов. Процесс дифференцировки клеток в остеокласты происходит под контролем ядер-ного фактора кВ (каппа-Б, RANKL), продуцирующего в ходе апоптоза остеобластов, и под контролем колониестимулирующего фактора макрофагов.
Остеокласты участвуют в резорбции костной ткани, разрушая минеральный компонент и коллагеновый матрикс костной ткани посредством протеолиза.
В норме костная ткань постоянно разрушается остеокластами и одновременно заново синтезируется остеобластами. Этот процесс получил название ремоделирования костной ткани. В здоровом организме процессы разрушения и синтеза костной ткани находятся в равновесии. Ремоделирование костной ткани крайне важно для поддержания структурной целостности (прочности) скелета, т. к. с ее помощью постоянно восстанавливаются микропереломы костей, возникающие от каждодневных физических нагрузок.
г) Кальций-чувствительные рецепторы. Как уже упоминалось выше, паращитовидные клетки экспрессируют кальций-чувствительные рецепторы. Первоначально данные рецепторы были выделены из паращитовидных клеток крупного рогатого скота, затем их наличие было подтверждено и у человека. Кроме паращитовидных желез, где они и были впервые обнаружены, данные рецепторы экспрессируются в почках, костях, желудке, легких, головном мозге и других тканях.
Как мутации, так и приобретенные дисфункции данных рецепторов могут стать причиной появления различных заболеваний, связанных как с повышением, так и с понижением кальция крови. Более подробно эти заболевания будут рассмотрены ниже.
Учебное видео расшифровки биохимического анализа крови
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Резорбцию костной ткани активирует гормон
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова МЗ России, Москва Автор для связи: В.П. Сметник – д.м.н., проф., научный рук. отделения гинекологической эндокринологии; e-mail: verasmetnik@mail.ru
Костная система представляет собой динамическую систему, в которой постоянно происходит процесс обновления (ремоделирования), включающий резорбцию и формирование костной ткани. Данный процесс зависит от баланса между клетками костной системы (остеобластами, остеоцитами, остеокластами) и регуляторами костного обмена (цитокинами и факторами роста). При нарушении этого баланса может происходить развитие патологических состояний, одним из которых является остеопороз.
Главный показатель здоровья кости – ее плотность. Она поддерживается четким балансом между двумя процессами: образованием кости и резорбцией. Эти процессы происходят в результате активности основных клеток костной ткани: остеобластов («клеток-строителей»), остеокластов («клеток-разрушителей»), остеоцитов («клеток-интеграторов»), а также ряда клеток костного мозга. Остеоциты составляют более 90–95 % всех клеток костной ткани, тогда как остеобласты – 4–6 %, а остеокласты – 1–2 %. Остеобласты происходят из полипотентных мезенхимальных стволовых клеток, остеокласты – из мононуклеарных предшественников моноцит-макрофагальной линии [1]. Все эти клетки связаны между собой и костным мозгом благодаря дендритическим отросткам остеоцитов. Остеоциты играют важную роль в регуляции костного обмена в ответ на изменение механической нагрузки, а также регулируют фосфатный гомеостаз и могут функционировать как эндокринная железа, вырабатывая склеростин и RANKL (лиганд-рецептор, активирующий ядерный фактор NF-κB), интегрируя деятельность всех костных клеток [2]. Модулирование функций данных клеток возможно через действие на них системных (гормонов) и локальных факторов (цитокинов, факторов роста). В костной ткани существуют также необходимые ферменты для синтеза эстрогенов из андрогенов (рис. 1).
Для полноценной функции костной ткани в различные периоды жизни женщины крайне важна пиковая костная масса (ПКМ), которая достигается в пубертатном периоде. Значимое число эндогенных (генетических, гендерных, гормональных) и экзогенных факторов (питание, физическая активность, ятрогенные состояния) влияют на достижение надлежащей ПКМ. Около 40 % ПКМ достигается в период пубертата. Крайне важны также нормальный гормональный статус, своевременное менархе, регулярный менструальный цикл. Свыше 90 % ПКМ достигается девочками к 18 годам и мальчиками – к 20. ПКМ у юношей на 30 % больше, чем у молодых женщин, поэтому женщины более уязвимы, чем мужчины, в отношении развития остеопении и остеопороза. Финальное образование ПКМ происходит приблизительно к 25–30 годам [3].
Читайте также: Изоленты с ацетатной тканью
Таким образом, как дефицит, так и гиперпродукция эстрогенов отражается на функции костной ткани (рис. 2). У мужчин при дефиците ароматазы и, соответственно, торможении синтезы эстрогенов из андрогенов также может отмечаться задержка закрытия зон роста и формирования ПКМ.
К системным гормонам, влияющим на костное ремоделирование, относятся эстрогены, прогестерон, андрогены, кальцитонин, тироксин, гормон роста, паратгормон, кортикостероиды, 1,25(ОН)D3.
Эстрогены играют важную роль в процессах роста скелета и костного гомеостаза как у женщин, так и у мужчин. Они являются мощными антирезорбтивными агентами, способными контролировать экспрессию ряда цитокинов, участвующих в процессах резорбции костной ткани, и предотвращать развитие остеопороза.
В 1988 г. выявлена экспрессия эстрогеновых рецепторов (ЭР) остеобластами, остеоцитами и остеокластами. Различают ЭР-α и ЭР-β. Эти рецепторы также экспрессируются в стромальных клетках костного мозга, Т-, В-клетках и во многих других клетках костного мозга. Существует прямое геномное действие эстрогенов на костные клетки через регуляцию экспрессии генов ряда цитокинов. Негеномное действие через мембранные формы ЭР; регуляторные эффекты на иммунную систему и оксидативный стресс.
Ключевыми молекулами, участвующими в процессах образования и резорбции кости, являются цитокины – представители двух больших суперсемейств – лигандов, родственных фактору некроза опухолей α (ФНО-α), и их рецепторов, к которым относятся: белок RANK (receptor activator of nuclear factor) – рецептор, активирующий ядерный фактор NF-κB, и его белковый лиганд RANKL (также называемый «лиганд остеопротегерина», или «фактор дифференцировки остеокластов»), а также молекула остеопротегерина (OPG – «osteoprotegerin») – цитокина, родственного RANK [6].
Если взаимодействие белков RANK и RANKL произошло в синергизме с макрофаг-колониестимулирующим фактором (M-CSF – Macrophage colony-stimulating factor), в клетке запускается два механизма. Один из них через фактор NF-κВ и MAP-киназу направлен на дифференцировку, другой с помощью киназы src предотвращает апоптоз остеокласта, что активирует процесс резорбции кости (рис. 3). Эстрогены увеличивают синтез остеопротегерина (остеобластами, стромальными клетками и другими гемопоэтическими клетками) и снижают выработку M-CSF (теми же клетками) и RANK (остеокластами и их предшественниками). Эстрогены также способны снижать количество RANKL (остеобластов, стромальных клеток и активированных Т-клеток костного мозга) непрямым способом – через воздействие на экспрессию других цитокинов или снижая чувствительность созревающих остеокластов к RANKL.
Ряд провоспалительных цитокинов необходим для дифференцировки и активации остеокластов. Среди них: интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, ИЛ-7, ФНО-α, M-СSF, гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующий фактор (GM-СSF – Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), простагландин E2 (PGE2) и др. Под их действием предшественники остеокластов превращаются в активные остеокласты. Вследствие этого усиливается резорбция костной ткани. Эстрогены подавляют выработку данных цитокинов, выступая в качестве антирезорбтивных агентов.
Напротив, эстрогены способны увеличивать синтез некоторых цитокинов, оказывающих защитное действие на плотность кости. К ним относятся трансформирующий фактор роста-α и остеопротегерин, действие которых приводит к уменьшению активности и усилению апоптоза в остеокластах.
Эстрадиол является одной из главных детерминант, обеспечивающих надлежащий костный обмен. Эстрадиол играет важную роль в следующих процессах [8–10]:
- стимуляции ростовых факторов (трансформирующего фактора рос-та β, инсулиноподобного фактора роста, морфогенетического белка кости 6);
- ингибировании продукции RANKL;
- увеличении экспрессии гена остеопротегерина – ингибитора образования остеокластов;
- снижении синтеза прорезорбтивных цитокинов (ИЛ-1, -6, ФНО-α, макрофаг-колониестимулирующего фактора);
- стимуляции экспрессии рецепторов к витамину 1,25(ОН)D3, гормону роста и прогестерону.
В целом эстрогены вызывают активацию костноремоделирующих единиц, торможение костной резорбции и стимуляцию костеобразования [11]. Дефицит эстрогенов играет важную роль в развитии остеопороза у молодых женщин как с аменореей, так и в постменопаузе [12].
Кроме половых гормонов, влияющих на достижение надлежащей ПКМ и костный обмен, широко обсуждается роль генетических, гендерных и экзогенных факторов (питание, физическая активность, ятрогенные состояния).
Остеопороз – это заболевание скелета, для которого характерно уменьшение костной массы, плотности костей и нарушение их архитектоники, что приводит к снижению прочности костей и, следовательно, увеличению риска переломов. Остеопороз характеризуется состоянием, при котором процесс резорбции костной ткани преобладает над процессом костеобразования (рис. 4).
При остеопорозе отсутствует ранняя специфическая клиническая картина. Проявлением остеопороза являются переломы, которые чаще наблюдаются в костях с низкой МПК (минеральной плотностью кости) и происходят при низком уровне травмы (низкотравматичных переломах). Остеопороз следует подозревать, если рост снизился более чем на 2 см за год или на 4 см в течение жизни.
Диагностика остеопороза
Для диагностики остеопороза, как правило, применяют несколько методов:
- рентгенография (информативна при потере костной массы ≥ 30 %);
- одноэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ОРА);
- двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДЭРА), включая периферическую;
- количественная компьютерная томография (ККТ), включая периферическую;
- ультразвуковая диагностика.
ДЭРА является «золотым» стандартом неинвазивной диагностики остеопороза.
По результатам данного метода исследования выделяют следующие степени снижения МПК:
Низкая костная масса (остеопения): показатели МПК находятся в пределах 1–2,5 SD (стандартного отклонения) от среднего значения ПКМ у молодых здоровых женщин.
Остеопороз: МПК ниже среднего значения ПКМ у молодых здоровых женщин более чем на 2,5 SD.
Тяжелый (развивающийся) остеопороз: МПК ниже среднего значения ПКМ у молодых здоровых женщин более чем на 2,5 SD, имеются переломы.
Определение биохимических маркеров костного ремоделирования используется не для диагностики остеопороза, а лишь для динамического наблюдения за эффективностью терапии. Маркеры резорбции кости: гидроксипролин, пиридинолин (Пид), дезоксипиридинолин, N- и С-телопептиды, кислая тартратустойчивая фосфатаза. Маркеры формирования кости: костный изофермент щелочной фосфотазы, остеокальцин.
Препараты профилактики и лечения остеопороза
Препараты профилактики и лечения остеопороза различны по своему происхождению и химической структуре, но в зависимости от их главного действия можно разделить на два основных класса: препараты антирезорбтивные и стимулирующие костеобразование.
- эстрогены;
- СЭРМ (селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов);
- бисфосфонаты;
- деносумаб;
- кальцитонин;
- стронция ранелат.
- паратгормон;
- анаболические гормоны (андрогены);
- антитело к склеростину;
- стронция ранелат;
- витамин D.
Читайте также: Хрящевая ткань это орган
Установлено, что в постменопаузе на фоне дефицита половых гормонов костный обмен возрастает на 20–30 %. Заместительная гормонотерапия (ЗГТ) является первой линией реальной профилактики постменопаузального остеопороза. ЗГТ помогает восстановить костный обмен до уровня пременопаузального, обеспечивая качество кости и адекватное восстановление микроповреждений. Это доказано с помощью гистоморфометрических данных. Даже длительное применение ЗГТ не оказывает отрицательного влияния на костную микроархитектуру [14, 15].
Список зарегистрированных комбинированных препаратов для пероральной ЗГТ:
В фазе менопаузального перехода и перименопаузе:
- Климонорм – левоноргестрел + эстрадиол;
- Климен – ципротерон + эстрадиол;
- Фемостон – дидрогестерон + эстрадиол 2/10 и 1/10.
- Анжелик – дроспиренон + эстрадиол;
- Фемостон – дидрогестерон + эстрадиол 1/5.
К парентеральным эстрогенам относятся трансдермальные лекарственные формы эстрадиола в виде гелей, пластыря (Дивигель, Климара,Эстрожель).
Применение эстрогенов или СЭРМ является одним из видов профилактики и лечения остеопороза. В настоящее время мы переживаем новую эру в профилактике постменопаузального остеопороза, т. к. показано, что для его профилактики достаточны низкие и ультранизкие дозы эстрадиола [16]. Кроме того, для исключения пролиферативного влияния эстрогенов на матку и молочные железы изучается влияние СЭРМа базедоксифена в комбинации с эстрогенами [17].
Литературные данные по использованию ЗГТ в ранней постменопаузе с целью профилактики быстрых потерь МПК представлены достаточно широко. Применение ЗГТ не только предотвращает потери костной массы, но и увеличивает МПК у 95 % женщин в постменопаузе. Во всех работах отмечен прирост костной массы в поясничном отделе позвоночника от 2 до 6 % за 12 месяцев. Отмечен более слабый эффект ЗГТ на область бедра.
Согласно нашим собственным данным, также установлен положительный эффект различных типов пероральных и трансдермальных эстрогенов и NЕТА (norethisterone acetate) [18, 13]. Для уточнения эффективности трансдермальных форм эстрогенов и прогестагенов у женщин в постменопаузе при снижении МПК мы применили два режима ЗГТ: I – трансдермальный пластырь (Е2 50 мкг/сут) (n = 19); II – 17β-эстрадиол в виде геля 1 мг/сут + дидрогестерон 5 мг/сут (n = 18). Контрольную группу составили 18 женщин, сопоставимых по возрасту, массе тела, МПК и длительности постменопаузы. Средний возраст женщин составил 56,0 ± 5,4 года (46–67 лет). Лечение проводилось 12 месяцев. МПК оценивали методом ДЭРА. Исходно, через 3–9 месяцев определяли уровни маркеров костной резорбции (Пид, Дпид – дезоксиПид) в моче методом хроматографии высокого разрешения в перерасчете на единицу креатинина. Анализ полученных результатов позволил заключить, что ЗГТ вне зависимости от пути введения препаратов оказывает выраженное антирезорбтивное воздействие на костную ткань. ЗГТ (пероральная, трансдермальная или сочетание) способствовала значительному приросту МПК. В области L1–L4 отмечено увеличение МПК на 4,32 и 5,23 % соответственно в I и II группах, в шейке бедра— на 4,90 и 2,08 % соответственно (р
- Свежие записи
- Балкон в многоквартирном доме: является ли он общедомовым имуществом?
- Штраф за остекление балкона в 2022: что это и как избежать наказания
- Штраф за мусор с балкона: сколько заплатить за выбрасывание окурков
- Оформление балконного окна: выбираем шторы из органзы
- Как выбрать идеальные шторы для маленькой кухни с балконом