Апоптозом называется запрограммированная клеточная гибель. Этот процесс играет важную роль в росте и развитии организма, т. к. по мере созревания тканей некоторые клетки должны погибнуть, чтобы уступить место более дифференцированным и специализированным.
Если клетка не умирает и становится бессмертной, может развиться злокачественная опухоль. Впервые апоптоз был описан в 1970-е годы, но только в последнее время исследователи осознали его важную роль для развития организма, дифференцировки тканей и малигнизации.
Интерес к апоптозу возрос, когда выяснилось, что этот процесс находится под контролем генов, вовлеченных в злокачественную трансформацию, т. е. онкогенов, протоонкогенов и генов-супрессоров. Очевидно, что многие из этих генов активны во время развития организма.
Полагают, что изучение апоптоза и путей его регуляции позволит понять механизмы развития организма и старения. Утрата клеточного контроля над программированной клеточной гибелью ведет к развитию опухолей.
Стадия инициации апоптоза
Апоптоз — особый вид клеточной гибели, ответственный за устранение клеток в нормальных тканях. Тем не менее этот процесс наблюдается и при патологических процессах. Гистологически проявляется уменьшением клетки, буллезным разрушением клеточной мембраны и конденсацией клеточного ядра.
В итоге образуются апоптотические тельца, содержащие неповрежденные органеллы; окружающие клетки фагоцитируют эти тельца. Апоптоз не сопровождается воспалением, что отличает его от некроза. Последний сопровождается набуханием клетки, разрушением всех ее структур и развитием воспалительного ответа.
На молекулярном уровне при апоптозе происходит саморазрушение генома на мельчайшие фрагменты, осуществляемое ферментами самой клетки; в итоге при электрофорезе образующихся клеточных компонентов в полиакриламидном геле выявляется характерная «лестница» из фрагментов ДНК.
Стадия программирования апоптоза
Апоптоз играет важную роль в нормальном росте организма, а также в развитии и прогрессировании злокачественных опухолей. Спонтанный апоптоз встречается в злокачественных клетках и даже замедляет их рост.
Интенсивность этого процесса возрастает при облучении опухоли, проведении гормоно- и химиотерапии, при нагревании опухоли. В злокачественных опухолях апоптоз представляет механизм уничтожения клеток, в которых произошли канцерогенные изменения ДНК.
Однако если он заблокирован или подавлен мутациями контролирующих его генов, например BCL2 или ТР53, то эти клетки получают возможность свободно делиться и неограниченно накапливать мутации. Такая генетическая нестабильность — ранний этап развития злокачественных опухолей.
Стадия реализации апоптоза
Многие из современных методов лечения, например лучевая и химиотерапия, направлены на уничтожение клеток за счет повреждения их ДНК. Мутации гена BCL2 или ТР53 ухудшают эффективность лечения, т. к. подавляют клеточную гибель.
Более глубокое понимание процессов запрограммированной клеточной гибели может привести к разработке новых, более эффективных методов лечения. Ингибиторы апоптоза (например, протоонкоген BCL2) могут быть ответственны за развитие резистентности к противоопухолевым препаратам, позволяя выживать клеткам с патологической ДНК.
Вероятно, в дальнейшем будут выявлены и другие механизмы подавления апоптоза. Не следует думать, что этот процесс отражает нечто иллюзорное в биологической литературе, а термин принят только для описания отличной от некроза клеточной гибели. Апоптоз — фундаментальный процесс, контролируемый на молекулярном уровне, и можно надеяться, что его удастся расшифровать и использовать для медицинских нужд. Возможные механизмы апоптоза представлены на рисунке.
Возможные механизмы апоптоза и факторы, его контролирующие.
Внеклеточный сигнал запускает каскад событий, вовлекающий молекулы BCL2, BCL-xL и ВАХ.
Это ведет к наступлению программированной гибели клетки.
Этот механизм может быть заблокирован на любом из множества этапов, в результате чего клетка становится бессмертной.
ICE — интерлейкин-1b-превращающий фермент.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
— Вернуться в оглавление раздела «Онкология»
Читайте также: Проект по технологии 5 класс прихватка из ткани
Медицинские интернет-конференции
Языки
Апоптоз: молекулярно-клеточные механизмы развития, значение в обеспечении клеточного гомеостаза.
Резюме
В работе представлены современные данные литературы, относительно механизмов развития апоптоза, его принципиальных отличий от некроза, значение в поддержании клеточного гомеостаза в лимфоидной и других пролиферирующих тканях.
Ключевые слова
Статья
Апоптоз — форма гибели клетки, проявляющаяся в уменьшении ее размера, конденсации и фрагментации хроматина, уплотнении цитоплазматической мембраны без выхода содержимого клетки в окружающую среду. (Попков В.М., Чеснокова Н.П., Барсуков В.Ю., 2011).
Апоптоз играет жизненно важную роль в процессе эмбрионального и онтогенетического развития, имеет место при различных морфогенетических процессах, обеспечивает поддержание клеточного гомеостаза как в лимофоидной ткани, так и в других пролиферирующих тканях. Нарушение апоптоза в эмбриогенезе может приводить к внутриутробной гибели плода, врожденным уродствам или различным заболеваниям, в том числе и злокачественным новообразованиям.
Различают два типа гибели клетки: апоптоз и некроз. Принципиальные различия заключаются в следующем: некроз является результатом незапланированного события и происходит спонтанно, апоптоз формируется как четко — регулируемый, генетически-детерминируемый процесс элиминации клетки. Отличительной морфологической чертой апоптоза является коллапс ядра. Хроматин становится суперконденсированным в форме полумесяца по периферии ядра, в этот момент начинается фрагментация ДНК. Характерными признаками апоптоза, позволяющими отличить его от некроза, являются:
а) переход фосфатидилсерина из внутреннего монослоя цитоплазматической мембраны в наружный монослой; выход цитохрома С из межмембранного пространства митохондрий в цитоплазму
б) активация цистеиновых протеиназ (каспаз)
в) образование активных форм кислорода
г) сморщивание (blebbing) цитоплазматической мембраны
д) последующий распад ядра на части
е) фрагментация клеток на везикулы с внутриклеточным содержимым — апоптотические тельца
ж) апоптотические тела захватываются фагоцитирующими клетками микроокружения, как в случае некроза. При развитии апоптоза выброса клеточного содержимого не происходит, воспаление не возникает. Некроз распространяется обычно на группы клеток, в то время как апоптоз носит селективный характер в отношении отдельных клеток (Дмитриева Л.А., Максимовский Ю.М., 2009).
Стадии апоптоза
Стадия инициации. На этой стадии патогенный агент либо сам является информационным сигналом, либо обусловливает генерацию сигнала в клетке и его проведение к внутриклеточным регуляторным структурам и молекулам. Инициирующие апоптоз стимулы могут быть трансмембранными или внутриклеточными. Трансмембранные сигналы подразделяют на отрицательные и положительные. Отрицательные сигналы обусловливают отсутствие или прекращение воздействия на клетку различных факторов роста, регулирующих деление и созревание клетки. Положительные сигналы генерируют запуск программы апоптоза. Так, связывание TNFα (FasL) с его мембранным рецептором CD95 (Fas) активирует программу смерти клетки. Среди внутриклеточных стимулов апоптоза зарегистрированы избыток Н+, свободные радикалы липидов и других веществ, повышенная температура, внутриклеточные вирусы и гормоны, реализующие свой эффект через ядерные рецепторы (например, глюкокортикоиды).
Стадия программирования. На этой стадии специализированные белки либо реализуют сигнал к апоптозу путём активации исполнительной функции, либо блокируют потенциально летальный сигнал. Выделяют два варианта реализации стадий программирования: 1) путём прямой активации эффекторных каспаз и эндонуклеаз (минуя геном клетки) и 2) опосредованной через геном передачи сигнала на эффекторные каспазы и эндонуклеазы. Прямая передача сигнала осуществляется через адапторные белки, гранзимы и цитохром С. Опосредованная передача сигнала подразумевает репрессию генов, кодирующих ингибиторы апоптоза, и активацию генов, кодирующих промоторы апоптоза.
Стадия реализации программы состоит в собственно гибели клетки, осуществляемой посредством активации протеолитического и нуклеолитического каскадов.
Непосредственными исполнителями процесса «умертвления» клетки являются Ca2+,Mg2+ -зависимые эндонуклеазы и эффекторные каспазы. В результате разрушения белков и хроматина в процессе апоптоза клетка подвергается деструкции, когда в ней формируются и отпочковываются фрагменты клетки, содержащие остатки органелл, цитоплазмы, хроматина и цитолеммы, то есть апоптозные тельца.
Читайте также: Материалы с хлопчатобумажными тканями свойства
Стадия удаления фрагментов погибших клеток. На поверхности апоптозных телец экспрессируются лиганды, с которыми взаимодействуют рецепторы фагоцитирующих клеток. Фагоциты быстро обнаруживают, поглощают и разрушают апоптозные тельца. Благодаря этому содержимое разрушенной клетки не попадает в межклеточное пространство. (Лихтенштейн А.В., Шапот В.С., 1998).
Одно из апоптотических событий реализуется в ядре клетки и заключается в фрагментации ДНК. Деградация ДНК является терминальной фазой апоптоза, связанной с проявлением активности различных эндонуклеаз, последние обусловливают либо появление крупных фрагментов ДНК, или развитие межнуклеосомальной деградации ДНК. Считают, что этот тип деградации обеспечивается активацией Са2+, Mg2+-зависимой эндонуклеазы.
Исследования последних лет привели к формированию принципиально новых представлений о механизме гибели клеток, имеющих повреждения ДНК, как о процессе, осуществляемом в соответствии с определенной генетической программой. В индукции этой программы при наличии повреждений в ДНК клетки важная роль принадлежит белку р53. Этот белок с молекулярной массой 53 кД, локализован в ядре клетки и является одним из транскрипционных факторов. Повышенная экспрессия этого белка приводит к репрессии ряда генов, регулирующих транскрипцию и причастных к задержке клеток в фазе клеточного цикла G1. Если же активность репарационных систем недостаточна и повреждения ДНК сохраняются, то в таких клетках индуцируется программируемая клеточная гибель, или апоптоз, что приводит к защите организма от присутствия клеток с поврежденной ДНК, т.е. мутантных и способных к злокачественной трансформации.
Таким образом, при действии генотоксических агентов р53 не только увеличивает время репарации ДНК. но также защищает организм от клеток с опасными мутациями. (Паукова В.С., Пальцева М.А., Улумбекова Э.Г., 2015).
Механизмы индукции апоптоза
Регуляция апоптоза обеспечивается гормонами, цитокинами и в значительной мере особенностями генома. Ослабление или устранение гормональных влияний на клетки- мишени приводит, как правило, к индукции апоптоза.
Цитокины — это обширная группа белков, регулирующих пролиферацию и дифференцировку клеток при связывании со специфическими рецепторами на клетках мишенях. Цитокины подразделяются на 3 большие группы: ростовые, семейство Фактора некроза опухоли и спиральные цитокины. Эффект цитокинов на клетки неоднозначен в связи с гетерогенностью их структуры и функции: для одних клеток ряд цитокинов выступают в роли индукторов апоптоза, а для других — в роли ингибиторов апоптоза. Это зависит от типа клетки, от стадии ее дифференцировки, от функционального состояния клетки. (Goodwin P.J., Ennis M., Pritchard K.I., 2002).
Наиболее хорошо изучена последовательность событий, приводящих клетку к апоптозу в результате взаимодействия белков из семейства TNFα со специфическими рецепторами. Ярким представителем этой группы белков является система Fas/Fas-L. Следует отметить, что для этой системы не известны другие функции, кроме как индукции апоптоза клетки. Взаимодействие Fas с Fas-L (лиганд) или с моноклональными антителами приводит к апоптозу клетки. При связывании лиганда с рецептором происходит олигомеризация цитоплазматических белков: (1) DD (домен смерти), относящийся к рецептору, (2) адапторного белка — FADD (Fas-ассоциированный домен смерти), содержащий DED — эффекторный домен смерти и (3) прокаспазы-8. (Паукова В.С., Пальцева М.А., Улумбекова Э.Г., 2015).
Важная роль в регуляции апоптоза клеток иммунной системы принадлежит другим цитокинам -интерлейкинам, интерферонам. Было обнаружено, что интерлейкины являются индукторами апоптоза как в здоровых, так и в малигнизированных клетках и клеточных линиях. Однако не только роль индукторов апоптоза свойственна интерлейкинам, не менее выраженный эффект цитокинов наблюдается в предотвращении апоптоза. При этом один и тот же IL может быть как индуктором апоптоза, так и его ингибитором. Так, например, IL 1 является индуктором апоптоза для клеток мышиной тимомы в случаях ингибирования размножения клеток и ингибитором апоптоза для этих же клеток в случаях их интенсивного размножения. Неоднозначна и роль интерферонов по влиянию на клетки. В одних случаях IFN вызывает апоптоз (клетки костного мозга), в других — является ингибитором апоптогенного сигнала (периферические моноциты человека).
Читайте также: Ткань для штор наподобие льна
Таким образом, апоптоз является тем механизмом, который обуславливает элиминацию клеток с определенной специфичностью рецепторов. (Миронова С.П., Котельников Г.П., 2013).
В настоящее время складывается впечатление о центральной роли протеаз в запуске и развитии процесса апоптоза. Причем, по-видимому, при апоптозе, в отличие от физиологического ответа клетки, действуют свои, характерные только для апоптоза, специализированные необратимые реакции протеолиза, катализируемые специфическими протеазами, относящихся к классу цистеиновых протеаз.
Роль наследственных факторов в регуляции апоптоза
Выяснение роли белков семейства Вс1-2 занимает центральное место в изучении регуляции процесса апоптоза. К настоящему времени известно, что белки этого семейства относятся либо к индукторам апоптоза (Bad, Bax, Bcl-Xs, Bik, Bid, Bak), либо к ингибиторам (Bcl-2, Bcl-XL). Белки семейства Bcl-2 находятся в постоянном динамическом равновесии, образуя гомо- и гетеродимеры, что в конечном счете влияет на развитие апоптоза клеток. Поэтому считается, что соотношение активных форм этих белков определяют реостат жизни и смерти клетки. (Попков В.М., Чеснокова Н.П., Захарова Н.Б., 2016).
Таким образом, апоптоз является общебиологическим механизмом, ответственным за поддержание постоянства численности клеточных популяций, а также формообразование и выбраковку дефектных клеток. Нарушение регуляции апоптоза приводит к возникновению различных заболеваний, связанных с усилением или, наоборот, ингибированием апоптоза. Следовательно, изучение механизмов регуляции различных этапов данного процесса позволит определенным образом воздействовать на его отдельные этапы с целью их регуляции или коррекции. В настоящее время общепринято: если клетка погибает от апоптоза — подразумевается возможность терапевтического вмешательства, если вследствие некроза — нет. На основе знаний о программированной гибели клетки используется широкий ряд препаратов с целью регуляции этого процесса в различных типах клеток.
Многообещающими являются также подходы, связанные с регуляцией апоптоз- специфических генов и реализующиеся, в частности, в генной терапии — одной из самых перспективных областей современной медицины — при лечении заболеваний, вызванных нарушением функционирования отдельных генов. (Макаренко Н.И., Поддубная И.В., Подрегульский К.Э., 2006).
Литература
1. Дмитриева Л.А., Максимовский Ю.М. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 912 с. — (Серия «Национальные руководства»)
2. Кочан Е.А. Молекулярно-генетические основы канцерогенеза // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2002. — №3. — С. 32-36.
3. Лихтенштейн А.В., Шапот В.С. Опухолевый рост: ткани, клетки, молекулы // Патологическая физиология. — 1998. — №3. — С. 25-44.
4.Макаренко Н.И., Поддубная И.В., Подрегульский К.Э. Новые возможности лекарственной терапии злокачественных опухолей // — М., 2006. – С.27.
5. Миронова С.П., Котельников Г.П., / Национальное руководство / — 2-е изд., перераб. и доп. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. — 944 с.
6. Паукова В.С., Пальцева М.А., Улумбекова Э.Г. Опухолевый рост // 2-е изд., испр. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. — 2500 с.
7. Попков В.М., Чеснокова Н.П., Барсуков В.Ю., / Канцерогенез : патофизиологические и клинические аспекты/ — Саратов : Изд-во: СГМУ, 2011, 600 с.
8. Попков В.М., Чеснокова Н.П., Захарова Н.Б., под общ. ред. В.М. Попкова, Н.П. Чесноковой./ Цитокины: биологическая роль в развитии реакций адаптации и повреждения в условиях нормы и патологии различного генеза/ — Саратов: Изд-во Сарат. гос. мед. ун-та, 2016.-448 с.
- Свежие записи
- Балкон в многоквартирном доме: является ли он общедомовым имуществом?
- Штраф за остекление балкона в 2022: что это и как избежать наказания
- Штраф за мусор с балкона: сколько заплатить за выбрасывание окурков
- Оформление балконного окна: выбираем шторы из органзы
- Как выбрать идеальные шторы для маленькой кухни с балконом