Травма является мощным стресс-фактором, который вызывает изменения не только в системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники, но и в других органах и тканях. Так, описан «диабетогенный» эффект травмы и изменения в желудочно-кишечном тракте. Изучение гормональной регуляции пролиферации, дифференцировки клеток костной ткани, минерализации основного вещества при переломах является актуальной и малоизученной проблемой. Выяснение взаимодействия гормонов с рецепторами клеток, изменения под их влиянием концентрации циклических нуклеотидов в клетках стало возможным благодаря методу радиоиммунологического анализа. Исследования в этом направлениии несомненно будут способствовать расшифровке молекулярного механизма действия гормонов [1]. В частности, целесообразно изучение циклических нуклеотидов, обладающих уникальной способностью передавать гормональную информацию клеткам и регулировать множество биохимических процессов, а также оценка количества белка — остеокальцина, продуцируемого остеобластами [3].
Материал и методы
Наши наблюдения проведены на 160 больных с закрытыми поперечными, косыми и винтообразными переломами костей голени у лиц в возрасте 65-75 лет. Концентрацию гормонов (АКТГ, кортизола, альдостерона, паратирина, соматотропина, кальцитонина) определяли методом радиоиммунологического анализа с использованием наборов фирмы «CIS» (Франция), а циклических нуклеотидов — радиоконкурентным методом с наборами фирмы «Amersham» (Англия). Подсчет активности и распечатка результатов осуществлялись на бета- и гамма-счетчиках фирмы «TracorEuropa» (Голландия).
Для суждения о механизмах изменений функций определяли концентрацию инсулина, гастрина, остеокальцина и ангиотензина–2 с помощью радиоиммунологических наборов ”Elsa osteo” и “Ren-СТ2” (Франция).
В качестве инструмента вычислений использован пакет статистического анализа и встроенные формулы расчетов компьютерной программы Microsoft ® Excell (2007).
Результаты исследований
Наиболее срочным ответом организма на травму конечностей было увеличение концентрации АКТГ, стимулирующего продукцию гормонов надпочечников (табл. 1). Вследствие этого существенно увеличивалось содержание альдостерона и кортизола. С 28-го дня концентрация этих гормонов начинала уменьшаться (табл. 2).
Таблица 1. Концентрация АКТГ, кортизола и альдостерона в процессе лечения переломов у больных остеопорозом по Г.А. Илизарову (M±m)
Повышение концентрации альдостерона приводило к развитию асептической воспалительной реакции. При этом вследствие усиления выведения калия из организма увеличивалась гидрофильность тканей и повышался тонус мышц. Проявлением этого эффекта являлась отечность стопы и голени.
В процессе реабилитации у испытуемых существенно изменялось функциональное состояние паращитовидных желез, о чем мы судили по концентрации паратиреоидного гормона (табл. 2). Наибольшая концентрация его в процессе удлинения была на 7-й день, но достаточно большие показатели в течение 8-ми недель и только после окончания лечения отмечено существенное снижение. Усиливала действие этого гормона повышенная концентрация цАМФ в крови. На начальном этапе действия паратирина, как и других белково-пептидных гормонов, принимают участие специфические рецепторы плазматической мембраны клеток-мишеней — ферменты аденилатциклаза и протеинкиназа, расщепляющая белки. Вот почему в первые две недели в регенерате было небольшое количество минералов, а к 21-му дню у концов фрагментов была выражена деминерализация.
Таблица 2. Концентрация гормонов, регулирующих костеобразование, а также соматотропина при удлинении голени на двух уровнях у лиц с ахондроплазией (M±m)
Примечание: знаком * обозначены данные, статистически достоверно (Р ++ и фосфатов из кишечника, а также увеличение экскреции кальция почками. Действие кальцитонина на обмен кальция обусловлено снижением проницаемости мембран клеток для Са ++ . Усиление отложения нерастворимых солей кальция в остеоцитах тесно связано с влиянием на его обмен витамина Д3 [1,25(ОН)2Д3]. Кальцитонин совместно с этим витамином стимулирует процесс минерализации костной ткани, а паратиреоидный гормон, наоборот, мобилизует выведение кальция и фосфора из глубоких слоев кости.
Убыль минеральных веществ у концов костных фрагментов мы определяли с помощью костного денситометра (ошибка измерения ±2%). Деминерализация констатировалась уже на 7-й день после остеотомии. При оценке минеральной плотности по рентгенограммам (визуально) ошибка составляет 30-50%, поэтому визуальная деминерализация видна только на 10-14 дни.
Повышенная концентрация кальцитонина создавала условия для начала интенсивного формирования органической основы регенерата. Кальцитонин тормозил также и активность остеокластов, рассасывающих кость. Поэтому ослаблялась деминерализация костных фрагментов.
В процессе лечения длительное время была повышена концентрация гормона передней доли гипофиза — соматотропина, стимулирующего анаболические процессы. Наибольшая продукция гормона приходилась на 14-28-й дни. Соматотропин стимулирует синтез инсулиноподобного фактора роста, усиливающего биосинтез матрикса, обмен веществ в кости и мышцах; увеличивает их массу, оказывает влияние на минеральный обмен, активирует процесс минерализации регенерата. У концов костных фрагментов при этом уменьшалась остеопения.
Под влиянием одновременного действия соматотропина и паратирина активируется пролиферация костномозговых элементов, в том числе и остеогенных, превращение клеток-предшественников в остеобласты, усиливается биосинтетическая активность для образования костной ткани.
О начале костеобразования мы судили по отношению концентрации циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) к гуанозинмонофосфату (цГМФ) [рис. 1]. Эти нуклеотиды — коферменты многих ферментных реакций, структурные единицы нуклеиновых кислот. Они оказывают влияние на фермент фосфорилирования белков – протеинкиназу. За счет этой реакции вызывают химическую модификацию других ферментов, которые изменяют свою активность и, соответственно, обменные процессы внутри клетки. В первые дни после остеотомии существенно возрастала концентрация цАМФ, что отражало напряжение адренергических механизмов и являлось одной из первых ответных реакций на стресс. Под влиянием этого нуклеотида лимитировалось и ингибировалось деление клеток, а также клональная пролиферация, замедлялось прохождение клеток через фазу митоза.
В период образования органического матрикса цАМФ осуществлял положительную регулирующую роль в пролиферативном ответе стволовых клеток-предшественников костного мозга. При исследовании с меченым серным коллоидом обнаружено повышение его функционального состояния в условиях чрескостного остеосинтеза [6].
Можно предположить, что в период образования регенерата факторы микроокружения стволовых кроветворных клеток костного мозга реализуют свое действие через индукцию синтеза цГМФ, который в свою очередь изменяет межклеточные контакты в дифференцирующихся тканях остеогенного аппарата. После операции на клетки воздействует целый ряд гормонов. Значительное увеличение паратирина в начальном периоде после операции, кальцитонина и цГМФ на более поздних этапах согласуется с мнением Rasmussen и соавт. [5] о том, что происходит активация мезенхимальных клеток, усиление пролиферации клеток костного мозга и резорбции костной ткани.
Читайте также: Ткань 2 нитка это как
Рис. 1. Активность клеточной пролиферации (по отношению цАМФ/цГМФ) при лечении переломов у больных остеопорозом и других заболеваниях
Примечание: заштрихован предел колебаний в норме.
Значительный уровень цГМФ стимулирует освобождение химических медиаторов: лизосомальных энзимов и гистамина [4]. Установлено, что вещества, способствующие росту и ускоряющие клеточную пролиферацию (инсулин, соматомедин), оказывают влияние на интраклеточный уровень цГМФ.
В процессе лечения происходили изменения функций и эндокринных желез желудочно-кишечного тракта. Наибольшее снижение деятельности инсулярного аппарата поджелудочной железы отмечено на 5– 9-й дни (рис. 2). Первоначальное ослабление функции поджелудочной железы ведет к снижению интенсивности углеводного и жирового обменов. Уменьшается биосинтез жирных кислот из глюкозы и усиливается образование кетоновых тел в печени (соматотропин оказывает противоположное действие). При снижении содержания глюкокортикоидов концентрация инсулина возрастала, особенно отчетливо на 14-й день.
Рис. 2. Концентрация гастрина и инсулина при лечении переломов конечностей у больных остеопорозом
Примечание: заштрихован предел колебаний в норме для гастрина и инсулина
Изменялась эвакуаторная функция желудка. При поступлении пищи первоначально включаются условно-рефлекторные механизмы секреции. Вскоре наслаивается нейрогуморальная фаза, в которой ведущую роль играет гастрин. По нашим наблюдениям концентрация гастрина уменьшалась на 3-14 дни и одновременно ослаблялась эвакуаторная функция желудка (рис. 2). При последующем повышении содержания гастрина (с 21-го дня) увеличивалась частота и сила сокращений мышц желудка, скорость прохождения перистальтической волны, повышался тонус кардиального сфинктера желудка.
Обсуждение результатов
Существенное значение имеет стимуляция паратирином образования в почках активного метаболита витамина Д — 1,25-диоксихолекальциферола (витамин Д3), который существенно увеличивает всасывание кальция из кишечника и отложение его в костях. Абсорбцию кальция в кишечнике уменьшает кортизол. При недостаточности витамина Д3 развиваются проявления остеопороза, боли в мышцах, парестезии. Имеет значение не только концентрация этого витамина в крови, но и непосредственно в кости. Для компенсации этого состояния в организме стимулируется деятельность паращитовидных желез, увеличивается уровень иммунореактивного паратирина, ускоряющего деминерализацию и, следовательно, увеличивается содержание остеокальцина в сыворотке (одного из белков костной ткани), который освобождается из кости в силу ухода из нее кальция [3].
Таким образом, в процессе лечения переломов у больных остеопорозом изменяются не только обменные процессы и состояние кровообращения, но и изменяется гормональный фон, что может отразиться на психофизиологическом состоянии организма.
1 . Кожемякин Л.А. // Циклические нуклеотиды: Сб. науч. тр. М., Наука. 1979. С. 92.
2. Свешников А.А. // Пат. физиол. 1984. № 3. С. 53.
3. Свешников А.А. // Гений ортопедии. 1999. № 1. С. 48.
4. Федоров Н.А. Биологическое и клиническое значение циклических нуклеотидов. М.: Медицина. 1979. 280 с.
5. Rasmussen H. // Science. 1970. V. 170. P. 404.
6. Sveshnikov А. А. // Radiol. Diagn. (Веrl.). 1985. Bd 26. S. 407.
Роль гормонов в формировании костной ткани
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова МЗ России, Москва Автор для связи: В.П. Сметник – д.м.н., проф., научный рук. отделения гинекологической эндокринологии; e-mail: verasmetnik@mail.ru
Костная система представляет собой динамическую систему, в которой постоянно происходит процесс обновления (ремоделирования), включающий резорбцию и формирование костной ткани. Данный процесс зависит от баланса между клетками костной системы (остеобластами, остеоцитами, остеокластами) и регуляторами костного обмена (цитокинами и факторами роста). При нарушении этого баланса может происходить развитие патологических состояний, одним из которых является остеопороз.
Главный показатель здоровья кости – ее плотность. Она поддерживается четким балансом между двумя процессами: образованием кости и резорбцией. Эти процессы происходят в результате активности основных клеток костной ткани: остеобластов («клеток-строителей»), остеокластов («клеток-разрушителей»), остеоцитов («клеток-интеграторов»), а также ряда клеток костного мозга. Остеоциты составляют более 90–95 % всех клеток костной ткани, тогда как остеобласты – 4–6 %, а остеокласты – 1–2 %. Остеобласты происходят из полипотентных мезенхимальных стволовых клеток, остеокласты – из мононуклеарных предшественников моноцит-макрофагальной линии [1]. Все эти клетки связаны между собой и костным мозгом благодаря дендритическим отросткам остеоцитов. Остеоциты играют важную роль в регуляции костного обмена в ответ на изменение механической нагрузки, а также регулируют фосфатный гомеостаз и могут функционировать как эндокринная железа, вырабатывая склеростин и RANKL (лиганд-рецептор, активирующий ядерный фактор NF-κB), интегрируя деятельность всех костных клеток [2]. Модулирование функций данных клеток возможно через действие на них системных (гормонов) и локальных факторов (цитокинов, факторов роста). В костной ткани существуют также необходимые ферменты для синтеза эстрогенов из андрогенов (рис. 1).
Для полноценной функции костной ткани в различные периоды жизни женщины крайне важна пиковая костная масса (ПКМ), которая достигается в пубертатном периоде. Значимое число эндогенных (генетических, гендерных, гормональных) и экзогенных факторов (питание, физическая активность, ятрогенные состояния) влияют на достижение надлежащей ПКМ. Около 40 % ПКМ достигается в период пубертата. Крайне важны также нормальный гормональный статус, своевременное менархе, регулярный менструальный цикл. Свыше 90 % ПКМ достигается девочками к 18 годам и мальчиками – к 20. ПКМ у юношей на 30 % больше, чем у молодых женщин, поэтому женщины более уязвимы, чем мужчины, в отношении развития остеопении и остеопороза. Финальное образование ПКМ происходит приблизительно к 25–30 годам [3].
Таким образом, как дефицит, так и гиперпродукция эстрогенов отражается на функции костной ткани (рис. 2). У мужчин при дефиците ароматазы и, соответственно, торможении синтезы эстрогенов из андрогенов также может отмечаться задержка закрытия зон роста и формирования ПКМ.
Читайте также: Используется для производства некоторых лекарственных препаратов какая ткань
К системным гормонам, влияющим на костное ремоделирование, относятся эстрогены, прогестерон, андрогены, кальцитонин, тироксин, гормон роста, паратгормон, кортикостероиды, 1,25(ОН)D3.
Эстрогены играют важную роль в процессах роста скелета и костного гомеостаза как у женщин, так и у мужчин. Они являются мощными антирезорбтивными агентами, способными контролировать экспрессию ряда цитокинов, участвующих в процессах резорбции костной ткани, и предотвращать развитие остеопороза.
В 1988 г. выявлена экспрессия эстрогеновых рецепторов (ЭР) остеобластами, остеоцитами и остеокластами. Различают ЭР-α и ЭР-β. Эти рецепторы также экспрессируются в стромальных клетках костного мозга, Т-, В-клетках и во многих других клетках костного мозга. Существует прямое геномное действие эстрогенов на костные клетки через регуляцию экспрессии генов ряда цитокинов. Негеномное действие через мембранные формы ЭР; регуляторные эффекты на иммунную систему и оксидативный стресс.
Ключевыми молекулами, участвующими в процессах образования и резорбции кости, являются цитокины – представители двух больших суперсемейств – лигандов, родственных фактору некроза опухолей α (ФНО-α), и их рецепторов, к которым относятся: белок RANK (receptor activator of nuclear factor) – рецептор, активирующий ядерный фактор NF-κB, и его белковый лиганд RANKL (также называемый «лиганд остеопротегерина», или «фактор дифференцировки остеокластов»), а также молекула остеопротегерина (OPG – «osteoprotegerin») – цитокина, родственного RANK [6].
Если взаимодействие белков RANK и RANKL произошло в синергизме с макрофаг-колониестимулирующим фактором (M-CSF – Macrophage colony-stimulating factor), в клетке запускается два механизма. Один из них через фактор NF-κВ и MAP-киназу направлен на дифференцировку, другой с помощью киназы src предотвращает апоптоз остеокласта, что активирует процесс резорбции кости (рис. 3). Эстрогены увеличивают синтез остеопротегерина (остеобластами, стромальными клетками и другими гемопоэтическими клетками) и снижают выработку M-CSF (теми же клетками) и RANK (остеокластами и их предшественниками). Эстрогены также способны снижать количество RANKL (остеобластов, стромальных клеток и активированных Т-клеток костного мозга) непрямым способом – через воздействие на экспрессию других цитокинов или снижая чувствительность созревающих остеокластов к RANKL.
Ряд провоспалительных цитокинов необходим для дифференцировки и активации остеокластов. Среди них: интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, ИЛ-7, ФНО-α, M-СSF, гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующий фактор (GM-СSF – Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), простагландин E2 (PGE2) и др. Под их действием предшественники остеокластов превращаются в активные остеокласты. Вследствие этого усиливается резорбция костной ткани. Эстрогены подавляют выработку данных цитокинов, выступая в качестве антирезорбтивных агентов.
Напротив, эстрогены способны увеличивать синтез некоторых цитокинов, оказывающих защитное действие на плотность кости. К ним относятся трансформирующий фактор роста-α и остеопротегерин, действие которых приводит к уменьшению активности и усилению апоптоза в остеокластах.
Эстрадиол является одной из главных детерминант, обеспечивающих надлежащий костный обмен. Эстрадиол играет важную роль в следующих процессах [8–10]:
- стимуляции ростовых факторов (трансформирующего фактора рос-та β, инсулиноподобного фактора роста, морфогенетического белка кости 6);
- ингибировании продукции RANKL;
- увеличении экспрессии гена остеопротегерина – ингибитора образования остеокластов;
- снижении синтеза прорезорбтивных цитокинов (ИЛ-1, -6, ФНО-α, макрофаг-колониестимулирующего фактора);
- стимуляции экспрессии рецепторов к витамину 1,25(ОН)D3, гормону роста и прогестерону.
В целом эстрогены вызывают активацию костноремоделирующих единиц, торможение костной резорбции и стимуляцию костеобразования [11]. Дефицит эстрогенов играет важную роль в развитии остеопороза у молодых женщин как с аменореей, так и в постменопаузе [12].
Кроме половых гормонов, влияющих на достижение надлежащей ПКМ и костный обмен, широко обсуждается роль генетических, гендерных и экзогенных факторов (питание, физическая активность, ятрогенные состояния).
Остеопороз – это заболевание скелета, для которого характерно уменьшение костной массы, плотности костей и нарушение их архитектоники, что приводит к снижению прочности костей и, следовательно, увеличению риска переломов. Остеопороз характеризуется состоянием, при котором процесс резорбции костной ткани преобладает над процессом костеобразования (рис. 4).
При остеопорозе отсутствует ранняя специфическая клиническая картина. Проявлением остеопороза являются переломы, которые чаще наблюдаются в костях с низкой МПК (минеральной плотностью кости) и происходят при низком уровне травмы (низкотравматичных переломах). Остеопороз следует подозревать, если рост снизился более чем на 2 см за год или на 4 см в течение жизни.
Диагностика остеопороза
Для диагностики остеопороза, как правило, применяют несколько методов:
- рентгенография (информативна при потере костной массы ≥ 30 %);
- одноэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ОРА);
- двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДЭРА), включая периферическую;
- количественная компьютерная томография (ККТ), включая периферическую;
- ультразвуковая диагностика.
ДЭРА является «золотым» стандартом неинвазивной диагностики остеопороза.
По результатам данного метода исследования выделяют следующие степени снижения МПК:
Низкая костная масса (остеопения): показатели МПК находятся в пределах 1–2,5 SD (стандартного отклонения) от среднего значения ПКМ у молодых здоровых женщин.
Остеопороз: МПК ниже среднего значения ПКМ у молодых здоровых женщин более чем на 2,5 SD.
Тяжелый (развивающийся) остеопороз: МПК ниже среднего значения ПКМ у молодых здоровых женщин более чем на 2,5 SD, имеются переломы.
Определение биохимических маркеров костного ремоделирования используется не для диагностики остеопороза, а лишь для динамического наблюдения за эффективностью терапии. Маркеры резорбции кости: гидроксипролин, пиридинолин (Пид), дезоксипиридинолин, N- и С-телопептиды, кислая тартратустойчивая фосфатаза. Маркеры формирования кости: костный изофермент щелочной фосфотазы, остеокальцин.
Препараты профилактики и лечения остеопороза
Препараты профилактики и лечения остеопороза различны по своему происхождению и химической структуре, но в зависимости от их главного действия можно разделить на два основных класса: препараты антирезорбтивные и стимулирующие костеобразование.
- эстрогены;
- СЭРМ (селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов);
- бисфосфонаты;
- деносумаб;
- кальцитонин;
- стронция ранелат.
- паратгормон;
- анаболические гормоны (андрогены);
- антитело к склеростину;
- стронция ранелат;
- витамин D.
Читайте также: Сделать узи мягких тканей в минске
Установлено, что в постменопаузе на фоне дефицита половых гормонов костный обмен возрастает на 20–30 %. Заместительная гормонотерапия (ЗГТ) является первой линией реальной профилактики постменопаузального остеопороза. ЗГТ помогает восстановить костный обмен до уровня пременопаузального, обеспечивая качество кости и адекватное восстановление микроповреждений. Это доказано с помощью гистоморфометрических данных. Даже длительное применение ЗГТ не оказывает отрицательного влияния на костную микроархитектуру [14, 15].
Список зарегистрированных комбинированных препаратов для пероральной ЗГТ:
В фазе менопаузального перехода и перименопаузе:
- Климонорм – левоноргестрел + эстрадиол;
- Климен – ципротерон + эстрадиол;
- Фемостон – дидрогестерон + эстрадиол 2/10 и 1/10.
- Анжелик – дроспиренон + эстрадиол;
- Фемостон – дидрогестерон + эстрадиол 1/5.
К парентеральным эстрогенам относятся трансдермальные лекарственные формы эстрадиола в виде гелей, пластыря (Дивигель, Климара,Эстрожель).
Применение эстрогенов или СЭРМ является одним из видов профилактики и лечения остеопороза. В настоящее время мы переживаем новую эру в профилактике постменопаузального остеопороза, т. к. показано, что для его профилактики достаточны низкие и ультранизкие дозы эстрадиола [16]. Кроме того, для исключения пролиферативного влияния эстрогенов на матку и молочные железы изучается влияние СЭРМа базедоксифена в комбинации с эстрогенами [17].
Литературные данные по использованию ЗГТ в ранней постменопаузе с целью профилактики быстрых потерь МПК представлены достаточно широко. Применение ЗГТ не только предотвращает потери костной массы, но и увеличивает МПК у 95 % женщин в постменопаузе. Во всех работах отмечен прирост костной массы в поясничном отделе позвоночника от 2 до 6 % за 12 месяцев. Отмечен более слабый эффект ЗГТ на область бедра.
Согласно нашим собственным данным, также установлен положительный эффект различных типов пероральных и трансдермальных эстрогенов и NЕТА (norethisterone acetate) [18, 13]. Для уточнения эффективности трансдермальных форм эстрогенов и прогестагенов у женщин в постменопаузе при снижении МПК мы применили два режима ЗГТ: I – трансдермальный пластырь (Е2 50 мкг/сут) (n = 19); II – 17β-эстрадиол в виде геля 1 мг/сут + дидрогестерон 5 мг/сут (n = 18). Контрольную группу составили 18 женщин, сопоставимых по возрасту, массе тела, МПК и длительности постменопаузы. Средний возраст женщин составил 56,0 ± 5,4 года (46–67 лет). Лечение проводилось 12 месяцев. МПК оценивали методом ДЭРА. Исходно, через 3–9 месяцев определяли уровни маркеров костной резорбции (Пид, Дпид – дезоксиПид) в моче методом хроматографии высокого разрешения в перерасчете на единицу креатинина. Анализ полученных результатов позволил заключить, что ЗГТ вне зависимости от пути введения препаратов оказывает выраженное антирезорбтивное воздействие на костную ткань. ЗГТ (пероральная, трансдермальная или сочетание) способствовала значительному приросту МПК. В области L1–L4 отмечено увеличение МПК на 4,32 и 5,23 % соответственно в I и II группах, в шейке бедра— на 4,90 и 2,08 % соответственно (р
- Свежие записи
- Балкон в многоквартирном доме: является ли он общедомовым имуществом?
- Штраф за остекление балкона в 2022: что это и как избежать наказания
- Штраф за мусор с балкона: сколько заплатить за выбрасывание окурков
- Оформление балконного окна: выбираем шторы из органзы
- Как выбрать идеальные шторы для маленькой кухни с балконом