Роль пируватдегидрогеназного комплекса нервная ткань

Пируватдегидрогеназный комплекс (ПДК) молекулярной массой 6*10 6 д., включает в себя три вида ферментов (Е₁-Е₃) и пять видов коферментов. При этом 2 кофермента (НАД и HS-КоА) находятся в свободном состоянии и входят в состав комплекса только в момент реакции. Общий вид реакции окислительного декарбоксилирования пирувата:

Ферменты пируватдегидрогеназного комплекса

Е₁ – пируватдегидрогеназа декарбоксилирующая;

Е₂ – дигидролипоилацетилтрансфераза (трансацетилаза);

Коферменты пируватдегидрогеназного комплекса

1. Тиаминдифосфат (ТДФ, ТПФ), содержащий витамин В₁, кофактор пируватдегидрогеназы.
2. Липоевая кислота, кофактор трансацетилазы.
3. Кофермент ФАД, содержащий витамин В₂, кофактор дегидрогеназы дигидролипоевой кислоты.
4. Кофермент НАД, содержащий витамин РР.
5. Кофермент НS-КоА, содержащий аденин, рибозу, два остатка фосфорной кислоты, пантотеновую кислоту (витамин В₃).

Окислительное декарбоксилирование ПВК протекает в несколько стадий, в процессе которых двухуглеродный фрагмент, образующийся из ПВК, переносится на липоевую кислоту, а затем на HS-КоА.

Витамины, входящие в состав пируватдегидрогеназного комплекса

В состав ПДК входит пять витаминов (РР. В₂, липоевая кислота, В₁, пантотеновая кислота).

Липоевая кислота

Липоевая кислота — витаминоподобное вещество, представляет собой восьмиуглеродную жирную кислоту с двумя -SH группами. Биологическая роль: является коферментом ПДК, участвует в окислении α — кетокислот.

Пантотеновая кислота, витамин В₃

Пантотеновая кислота является витамином, который, в свою очередь, включает β — аланин и производное масляной кислоты. Она распространена в животных и растительных продуктах. Суточная потребность в пантотеновой кислоте составляет до 10 мг. Биологическая роль: входит в состав НS- КоА и участвует в окислительном декарбоксилировании α — кетокислот, участвует в активации жирных кислот. Авитаминоз проявляется дерматитом, депигментацией волос, поражением нервной системы.

Витамин В₁, тиамин, антиневритный витамин

Витамин В₁ включает в свой состав пиримидиновое кольцо, содержит аминогруппу. Суточная потребность в нём составляет 2 мг. Тиамин содержится в злаках, дрожжах. Биологическая роль: входит в состав кофермента ТДФ и участвует в окислительном декарбоксилировании α — кетокислот, а также является коферментом транскетолазной реакции в пентозофосфатном пути окисления глюкозы. Авитаминоз проявляется полиневритами (болезнь бери-бери).

Регуляция пируватдегидрогеназного комплекса осуществляется путём фосфолирирования — дефосфолирирования пируватдегидрогеназы

Активаторами ПДК служат АДФ и НАД окисленный. Ингибиторами этого комплекса являются АТФ и НАДН_2..

5.1.2. Биологическая роль окислительного декарбоксилирования пирувата Биологическое значение процесса окислительного декарбоксилирования пировиноградной кислоты заключается в том, что оно является важным этапом катаболизма, позволяющим включаться в цикл Кребса тем веществам, при распаде которых образуется ПВК. Образовавшаяся молекула НАДН₂ окисляется в длинной дыхательной цепи с образованием 3-х молекул АТФ. Окислительное декарбоксилирование пирувата протекает внутри митохондрий.

5.2. Цикл трикарбоновых кислот (цикл Г. Кребса)

Ацетил-КоА окисляется в цикле трикарбоновых кислот — цикле Кребса.

5.2.1. Химизм цикла Кребса (цикла трикарбоновых кислот)

В данном цикле происходит полное окисление ацетил-КоА. Цикл начинается с взаимодействия ацетил-КоА с щавелевоуксусной кислотой (ЩУК), а заканчивается образованием щавелевоуксусной кислоты. Цикл трикарбоновых кислот (ЦТК) протекает внутри митохондрий.

Общие условия выбора системы дренажа: Система дренажа выбирается в зависимости от характера защищаемого.

Организация стока поверхностных вод: Наибольшее количество влаги на земном шаре испаряется с поверхности морей и океанов (88‰).

Читайте также: Ткань для техники холодного батика

Механическое удерживание земляных масс: Механическое удерживание земляных масс на склоне обеспечивают контрфорсными сооружениями различных конструкций.

Пируватдегидрогеназный комплекс

Пируватдегидрогеназный комплекс (ПДК) — комплекс трех ферментов, который осуществляет окислительное декарбоксилирование пирувата. Продуктами окисления являются углекислый газ, ацетил-КоА, НАДН . Н + .

Реакция

Реакция, катализируемая пируватдегидрогеназным комплексом:

Пируват	ПДК		Ацетил-CoA
		CoA-SH + NAD +	CO2 + NADH + H +

Компоненты

Пируватдегидрогеназный комплекс включает в себя 3 фермента, 3 кофактора (простетическая группа, связанная с апоферментом прочно ковалентно), 2 кофермента (простетическая группа, связанная с апоферментом непрочно нековалентно):

1. Е1 — пируватдегидрогеназа декарбоксилирующая.
   • Кофактором является активная форма витамина В₁ — тиаминпирофосфат.
2. Е2 — дигидролипоилацетилтрансфераза.
   • Кофактором является витаминоподобное вещество — липоевая кислота, которая присоединив 2 атома водорода может превращаться в дигидролипоил.
   • Коферментом является активная форма пантотеновой кислоты — НS-КоА, она принимает ацетильный остаток от липоевой кислоты.
3. Е3 — дигидролипоилдегидрогеназа .
   • Кофактором является флавинадениндинуклеотид (ФАД) — активная форма витамина В₂.
   • Коферментом является активная форма витамина PP — никотинамидадениндинуклеотид (НАД + ).

Регуляция

«По механизму обратной связи» ингибируют работу пируватдегидрогеназного комплекса конечные продукты окислительного декарбоксилирования — ацетил-КоА, НАДН . Н + , а также АТФ. Увеличивает активность комплекса пируват.

Также имеется регуляция со стороны гормонов: Инсулин увеличивает активность комплекса, глюкагон — снижает.

Дефицит пируватдегидрогеназы

Дефицит пируватдегидрогеназы – одна из форм наследственных энзимопатий, характеризующаяся различными нарушениями работы белкового пируватдегидрогеназного комплекса и аномальным обменом углеводов. Основными симптомами данного состояния являются разнообразные пороки развития, прогрессирующее поражение центральной нервной системы, судороги, мышечная слабость, атаксия и нарушения дыхания. Диагностика дефицита пируватдегидрогеназы осуществляется на основании данных биохимического исследования крови, изучения активности фермента в тканях, генетических методик и комплексного исследования нервной системы. Специфического лечения не существует. Течение патологии в некоторых случаях облегчают специально разработанная диета и применение препаратов витамина В1.

Общие сведения

Дефицит пируватдегидрогеназы – генетически разнородная группа наследственных патологий, которые затрагивают строение и функции белков особого пируватдегидрогеназного комплекса. Это состояние было обнаружено и изучено врачами-генетиками в 80-90-х годах двадцатого века, в ходе исследований была установлена генетическая гетерогенность патологии и определены ее основные клинические формы.

Дефицит пируватдегидрогеназы является довольно распространенным состоянием по сравнению с другими разновидностями энзимопатий. Самый часто встречающийся тип заболевания передается по сцепленному с Х-хромосомой механизму, но возможны и аутосомно-рецессивные варианты данной патологии. Причиной столь высокой гетерогенности и разнообразия клинических форм дефицита пируватдегидрогеназы является сложное комплексное строение пируватдегидрогеназного комплекса. Данный фермент представляет собой сочетание разных белков, кодирующихся различными генами, но объединенных одной функцией.

Причины дефицита пируватдегидрогеназы

Сложность строения пируватдегидрогеназного комплекса делает его уязвимым к различным генетическим нарушениям. Собственно ферментом пируватдегидрогеназой является лишь один компонент комплекса (Е-1), состоящий, в свою очередь, из четырех молекул белка – по две альфа и бета цепи. Второй компонент комплекса представлен ферментом дигидролипоилтрансацетилазой (Е-2), третий – дигидролипоилдегидрогеназой (Е-3). Кроме того, активное участие в работе этой системы принимают вспомогательные протеины – фосфатаза пируватдегидрогеназы и синтетаза липоевой кислоты. Современная генетика смогла доказать, что мутации генов, кодирующих все вышеуказанные белки, способны приводить к проявлениям дефицита пируватдегидрогеназы. Функционирование системы также зависит от содержания в организме витамина В1 (тиамина) и некоторых других соединений.

Читайте также: Чем снять засохшую монтажную пену с ткани

В процессе бескислородного расщепления глюкозы (процессе гликолиза), который особенно активно происходит в мышцах, гепатоцитах и нейронах (для последних гликолиз является единственным способом переработки углеводов), образуется пировиноградная кислота (пируват), которая посредством пируватдегидрогеназы превращается в ацетилкофермент А и в дальнейшем расщепляется на углекислый газ и воду. При дефиците пируватдегидрогеназы из пирувата образуется молочная кислота (лактат), которая выделяется в кровь и изменяет метаболические процессы в тканях.

Накопление кислых продуктов (пирувата и лактата) в крови и цитоплазме приводит к нарушению кислотно-основного равновесия, что, в свою очередь, изменяет течение многих биохимических процессов. Поскольку процессы гликолиза и переработки пировиноградной кислоты происходят еще на внутриутробном этапе развития, в тяжелых случаях дефицита пируватдегидрогеназы нарушения выявляются уже при рождении ребенка. Больше всего страдают органы, в которых образуется наибольшее количество пирувата, в первую очередь – головной мозг и другие нервные структуры, а также мышечная система. Развитие дефицита пируватдегидрогеназы обусловлено мутациями различных генов. При этом один из этих генов локализован на Х-хромосоме, поэтому наследуется по сцепленному с полом механизму, тогда как остальные мутации являются аутосомно-рецессивными.

Классификация дефицита пируватдегидрогеназы

Предыдущая классификация дефицита пируватдегидрогеназы строилась на основных клинических формах заболевания, которые отличались выраженностью симптомов, возрастом их появления и летальностью патологии. На сегодняшний день более объективным признано разделение состояния по генетическим признакам, то есть, по тому, какой конкретно ген и компонент комплекса имеет дефект. При этом четкой корреляции между генетикой дефицита пируватдегидрогеназы и клиническими формами заболевания не выявлено.

1. Тип 1 – обусловлен мутацией гена PDHA1, который кодирует альфа-субъединицу фермента пируватдегидрогеназы. Ген располагается на Х-хромосоме, поэтому тип 1 обладает характеристиками сцепленного с полом заболевания. Данная форма дефицита пируватдегидрогеназы является классической и наиболее распространенной.
2. Тип 2 – вызывается дефектами в структуре гена PDHB, локализованного на 3-й хромосоме. Ген кодирует последовательность бета-субъединицы фермента пируватдегидрогеназы.
3. Тип 3 – обусловлен мутацией гена DLAT, который располагается на 11-й хромосоме. Поскольку данный ген кодирует компонент Е-2 (дигидролипоилтрансацетилазу), при мутации развивается недостаток Е-2, ведущий к появлению симптомов дефицита пируватдегидрогеназы.
4. Тип 4 – ассоциируется с дефектами структуры гена PDHX, который также локализован на 11-й хромосоме. Установлено, что продуктом экспрессии этого гена является вспомогательный протеин, отвечающий за связывание компонента Е-3 пируватдегидрогеназного комплекса и его встраивание в общую систему.
5. Тип 5 – обусловлен мутацией гена PDP1, который кодирует еще один вспомогательный белок комплекса (фосфатаза пируватдегидрогеназы). Данный ген располагается на 8-й хромосоме.
6. Тип 6 – вызывается дефектами в структуре гена LIAS, локализованного на 4-й хромосоме. Ген кодирует структуру фермента синтетазы липоевой кислоты, играющей вспомогательную роль в структуре пируватдегидрогеназного комплекса.

Для каждого типа дефицита пируватдегидрогеназы обнаружено несколько десятков разновидностей мутаций, что в совокупности дает сотни вариантов этого состояния. Именно с этим связан широкий спектр клинических проявлений заболевания и различия в выраженности симптоматики – от летальных форм, ведущих к мертворождению или смерти в раннем возрасте до относительно доброкачественного течения. Разные типы дефицита пируватдегидрогеназы неодинаково реагируют на лечебные мероприятия, в частности – на использование высоких доз тиамина.

Читайте также: Ткань для рубахи изготавливали из

Симптомы дефицита пируватдегидрогеназы

Клинически выделяют две основные формы дефицита пируватдегидрогеназы: метаболическую, которая характеризуется нарастанием симптомов общего ацидоза, и неврологическую, которая сопровождается поражением мозга и нервов. Однако «чистые» изолированные типы заболевания встречаются достаточно редко, между ними можно определить спектр переходных форм, поэтому у всех больных в разной степени регистрируются как обменные, так и неврологические расстройства.

Метаболические проявления дефицита пируватдегидрогеназы включают частую рвоту, слабость, мышечные боли и гипервентиляцию легких, в ряде случаев наблюдается развитие комы. Неврологические проявления сводятся к судорогам, умственной отсталости и мозжечковой атаксии, иногда – к атрофии зрительных нервов.

По другой клинической классификации выделяют неонатальную, инфантильную и доброкачественную формы дефицита пируватдегидрогеназы.

• Неонатальный тип характеризуется ранним, часто врожденным началом заболевания, нередко сочетается с другими пороками развития (микрогнатией, передним расположением ануса). Течение этой формы дефицита пируватдегидрогеназы стремительное, часто приводящее к смерти в первые недели или месяцы жизни.
• Инфантильная форма патологии более распространена, развивается в 4-8 месяцев, редко сочетается с другими врожденными пороками и приводит к смерти до достижения 2-х летнего возраста.
• Доброкачественный тип дефицита пируватдегидрогеназы возникает в возрасте 3-12 лет, иногда у взрослых, сопровождается умеренной атаксией и мышечной слабостью, может усугубляться при состояниях, приводящих к увеличению выделения пирувата (например, при физической нагрузке).

Диагностика дефицита пируватдегидрогеназы

Диагностика дефицита пируватдегидрогеназы производится посредством биохимических анализов крови и мочи, определения ферментной активности в фибробластах и генетически-молекулярных анализов. Вспомогательными методами диагностики являются обследование у невролога и МРТ головного мозга. В крови и моче обнаруживаются резкое снижение уровня рН, высокие концентрации пировиноградной и молочной кислот. Дефицит пируватдегидрогеназы также можно установить путем определения активности этого фермента в фибробластах кожи. При наличии заболевания активность фермента резко снижается.

Магнитно-резонансная томография и неврологическое обследование свидетельствуют о наличии мозжечковой атаксии, судорог и атрофии зрительных нервов. На МРТ мозга могут определяться очаги некроза и демиелинизации, а также разнообразные кисты различной локализации в коре больших полушарий, среднем мозге и мозжечке. Аналогичные изменения нередко выявляются и при исследовании спинного мозга. Генетическая диагностика в настоящее время производится только в отношении первого типа дефицита пируватдегидрогеназы путем секвенирования гена PDHA1. Для остальных форм заболевания методы молекулярно-генетической диагностики почти не применяются.

Лечение и прогноз дефицита пируватдегидрогеназы

Специфического лечения дефицита пируватдегидрогеназы не существует, течение заболевания первого типа может облегчаться приемом повышенных доз витамина В1 (тиамина). Среди других лечебных мер относительно эффективной является диета с пониженным содержанием углеводов для уменьшения синтеза пирувата. Необходимо ограничение физической нагрузки. При умственной отсталости требуется помощь психологов и дефектологов, обучение детей в специализированных учреждениях. Прогноз дефицита пируватдегидрогеназы неопределенный, но часто неблагоприятный. Течение и исход зависят от выраженности симптомов, тяжести метаболических и неврологических нарушений.

• Свежие записи
  • Балкон в многоквартирном доме: является ли он общедомовым имуществом?
  • Штраф за остекление балкона в 2022: что это и как избежать наказания
  • Штраф за мусор с балкона: сколько заплатить за выбрасывание окурков
  • Оформление балконного окна: выбираем шторы из органзы
  • Как выбрать идеальные шторы для маленькой кухни с балконом