По данным литературы, саркомы мягких тканей встречаются сравнительно редко, составляя 0,2–2,6 % по отношению ко всем злокачественным новообразованиям человека [3, 26]. Показатель заболеваемости в России в 1990г. составил 1,7 у мужчин и 1,6 у женщин на 100000 населения [4], в 1996 году в России злокачественные новообразования соединительной и других мягких тканей были выявлены у 2846 больных [13]. По данным официальной статистики [5, 6], в 2001 году в России злокачественные новообразования соединительной и других мягких тканей были выявлены у 3159 человек (1466 мужчин и 1693 женщины), заболеваемость составила 2,2 на 100000 населения («грубые» показатели на 100000, оба пола), в 2003 году – у 3050 человек (1421 мужчин и 1629 женщин), заболеваемость составила 2,13 на 100000 населения («грубые» показатели на 100000, оба пола). В 2011 и 2013 году новообразования соединительной и других мягких тканей были выявлены соответственно у 3491 человек (1612 мужчин и 1879 женщин) и 3407 человек (1550 мужчин и 1857 женщин), заболеваемость составила соответственно в 2011 и 2013 годах 2,4 и 2,37 на 100000 населения («грубые» показатели на 100000, оба пола). Среднегодовой прирост с 2011 по 2011 гг. составил 1,25 %, прирост составил 13,37 %. С 2003 по 2013 гг. среднегодовой прирост составил 0,76 %, прирост составил 7,98 % [5, 6].
Саркомами мягких тканей являются злокачественные мезенхимальные опухоли (за исключением опухолей ретикулоэндотелиальной системы и опорной ткани), а также нейроэктодермальные новообразования из периферической нервной системы. В настоящее время описано более 30 различных гистологических типов сарком мягких тканей. Критерии точного определения клеточного источника той или иной опухоли остаются предметом споров между гистопатологами. У 60 % больных саркома мягких тканей поражает конечности, из них более у двух третей пациентов опухоль локализуется на нижних конечностях [3]. По данным разных авторов, особенностью сарком мягких тканей является частое гематогенное метастазирование (от 24 % до 52,6 %) [12,9] и значительно реже – лимфогенное (от 2,9 % до 10 %) [20, 25].
В настоящее время большое внимание уделяется прогностическим факторам, влияющим на клинические результаты лечения сарком мягких тканей. Многофакторный анализ показал, что определяющими из них являются: гистологический вариант и размер опухоли, ее локализация, наличие или отсутствие метастазов в регионарные лимфатические узлы, состояние края резекции после широкого иссечения саркомы, локальные рецидивы.
Локализация и размер опухоли определяют частоту локальных рецидивов саркомы мягких тканей. Размер опухоли и ее локализация прямопропорциально влияют на процент местных рецидивов [1, 14, 15]. Для сарком мягких тканей характерна различная частота локальных рецидивов в зависимости от метода лечения. Наличие метастазов в лимфатических узлах является неблагоприятным прогностическим признаком. Лишь немногие больные с пораженными лимфатическими узлами живут продолжительный период времени. Локализация саркомы вблизи сустава, на стопе и кисти определяет высокий риск местного рецидива независимо от способа лечения [17].
Резекция сосудов при вовлечении их в опухолевый процесс с последующим протезированием сопровождается частым локальным рецидивом саркомы мягких тканей – 40 % [21, 16]. Частота рецидивирования после сохранных операций в области плеча составляет 74,2 %, предплечья – 71,2, кисти 70,4 %, крупных суставов – 84,8 %, бедра – 67,2 %, голени – 78,9 %, стопы – 71,8 %, груди – 71,4 %, спины – 60 %, поясницы – 92,6 %, брюшной стенки – 48,6 % [8].
Спорным остается вопрос зависимости частоты возникновения локального рецидива саркомы мягких тканей от гистологического варианта и степени злокачественности опухоли. В ретроспективном обзоре [28] авторы осветили результаты лечения 112 больных липосаркомой мягких тканей. Они отметили, что плеоморфная липосаркома характеризовалась высокой частотой локальных рецидивов – 37 % и низкой десятилетней выживаемостью – 41 %. Миксоидная липосаркома: локальные рецидивы – 13 %, десятилетняя выживаемость – 79 %. По данным других авторов [2], частота рецидивов при липосаркоме составляет 60–61,7 %. Следовательно, гистологический вариант и степень злокачественности опухоли в одинаковой мере влияют на частоту локальных рецидивов саркомы мягких тканей.
Определяющим фактором, влияющим на 5-летнюю выживаемость больных, является гистологический вариант опухоли и степень ее злокачественности. Низкодифференцированные саркомы в 8 раз увеличивают риск смерти. По данным исследований, отдаленные метастазы чаще выявляются при низкодифференцированных саркомах мягких тканей и реже – при высокодифференцированных опухолях [10, 18]. Взаимосвязь гистологического варианта саркомы мягких тканей со степенью злокачественности опухоли представлена в работе Costa J., Wesley P., Glatstein E. еt al. (1984). Авторы считают, что микроскопическая диагностика гистогенетической принадлежности опухоли может дать предварительный ориентир в направлении ее степени злокачественности, ожидаемой частоты локальных рецидивов и прогноза жизни больного. Кроме того, размер (в большей степени время удвоения опухоли), косвенным образом свидетельствуют о степени злокачественности опухоли до ее верификации. Неблагоприятным прогностическим фактором, отрицательно влияющим на 5-летнюю выживаемость, является размер опухоли более 5 см при саркоме низкой степени дифференцировки.
По-прежнему спорным остается вопрос влияния рецидива саркомы на 5-летнюю выживаемость больных саркомами мягких тканей. Ряд авторов считают, что локальные рецидивы саркомы мягких тканей не ухудшают прогноз жизни больного [2, 8, 24, 27], на более высокую 5-летнюю выживаемость без локального рецидива указывают и другие авторы, в исследовании которых безрецидивная 5-летняя выживаемость составила 73,3 %, а локальные рецидивы снижали 5-летнюю выживаемость до 55,5 %. Необходимо отметить, что лечение исследуемой группы пациентов было комбинированным с использованием лучевой терапии [23].
Во многих публикациях отмечается, что около 80 % рецидивов (как местных, так и отдаленных метастазов) возникает в первые два года после основного этапа лечения первичной опухоли [7, 11, 19]. Однако авторы не подразделяют локальные рецидивы опухоли на какие либо группы по срокам возникновения и причинам, объединяющих их. Однако при одном и том же гистологическом типе саркомы время возникновения рецидива может быть обусловлено не только объемом неиссеченной части опухоли, но и условиями ее микроокружения после того или иного способа лечения, а по данным противоречивым выводам нет единого мнения.
В заключение можно отметить, что на первом месте среди факторов, влияющих на продолжительность жизни больных с выявленными саркомами мягких тканей, стоит степень дифференцировки опухоли. Размер опухоли при высокодифференцированных саркомах в большей степени определяет прогноз качества жизни больного, из-за более частого местного рецидивирования после удаления первичной опухоли. При низкодифференцированных саркомах размер опухоли влияет как на продолжительность жизни больного, так и на качество жизни больного [28, 22]. Кроме того, гистологический вариант саркомы мягких тканей может служить ориентиром в определении тактики лечения больного.
Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему: Диагностика и лечение местно-распространенных сарком мягких тканей
Автореферат диссертации по медицине на тему Диагностика и лечение местно-распространенных сарком мягких тканей
ХУСЕЙНОВ Зафарджон Хабибуллоевич
ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫХ САРКОМ МЯГКИХ ТКАНЕЙ
Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Работа выполнена в Государственном учреждении «Республиканский онкологический научный центр» Министерства здравоохранения Республики Таджикистан.
д.м.н., профессор Зикиряходжаев Днльшод Зухурович
Официальные оппоненты: д.м.н., профессор д.м.н., профессор д.м.н.
Тепляков Валерий Вячеславович Подвязников Сергей Олегович Харатишвили Теймураз Кобаевич
ФГБУ Медицинский радиологический научный центр Минздравсоцразвития России
Защита диссертации состоится « » _2012г.
в 10 часов на заседании диссертационного совета (Д.001.017.02) Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина Российской академии медицинских наук по адресу: 115478 Москва, Каширское шоссе, 24
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН.
Автореферат разослан «(3> » o^Q_20111г.
Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н. профессор
Актуальность темы. Саркомы мягких тканей представляют собой один из сложных разделов клинической онкологии и составляют большую группу новообразований разнообразного гистогенеза, отличающихся пестрой клинической картиной, частым рецидивированием, мультицентричным ростом, ранним появлением отдаленных гематогенных метастазов и неблагоприятным прогнозом (В.А. Кочнев, 2004, Д.А. Буров, Б.Ю. Бохян, 2011). Следует отметить, что мягкие ткани составляют 50% массы тела, а удельный вес возникающих из них опухолей весьма невелик.
По определению ВОЗ, под опухолями мягких тканей подразумевают все новообразования неэпителиальной природы, за исключением опухолей ретикулоэндотелиального генеза и опорной ткани внутренних органов, исключая лимфоидную ткань, кожу, паренхиматозные органы, ЦНС, ганглии и параганглиозные структуры (ВОЗ, Женева, 1974).
М.И. Давыдов, Е.М. Аксель (2010) сообщают, что саркомы мягких тканей (СМТ) в России составляют 0,7% от всех злокачественных новообразований. СМТ обладают различными клиническими особенностями, диагностика которых порою требует от врача значительных усилий, поскольку информация о топике опухоли, ее точных размерах, взаимоотношении с нервами и сосудами и, естественно, морфологической структуре с обязательной оценкой степени злокачественности является основой для выработки тактики лечения (В.А. Кочнев, 2004, А.Л. Зубарев, 2008).
Часто, несмотря на небольшие размеры опухоли, наблюдается поражение кожи, либо разрушительный рост с образованием плотных массивных опухолевых узлов с инфильтрацией подлежащих тканей, проникновением опухоли в межмышечные пространства, что является характерным для местно-распространенных сарком мягких тканей (МСМТ).
Согласно данным годовых отчетов Государственного учреждения «Республиканский онкологический научный центр» министерства здравоохранения Республики Таджикистан установлено, что более 50% больных обращаются к онкологам в запущенных стадиях СМТ, то есть с местно-распространенными саркомами мягких тканей. Высокая частота рецидивирования МСМТ в Таджикистане в значительной мере обусловлена тем, что хирурги, удаляя первичную опухоль, не всегда учитывают особенности роста и распространения новообразований. Нерешенными остаются проблемы распространения и лечения метастазов СМТ. До сих пор существует ошибочное мнение, что СМТ не метастазируют по лимфатическим путям. Углубленное изучение проблемы доказало ошибочность этого положения, так как метастазы в регионарных лимфоузлах при МСМТ встречаются в 3-19% случаев.
Сложной и спорной является дифференциальная диагностика опухолей мягких тканей. К сожалению, определить диагностические ориентиры, позволяющие дифференцировать различные варианты МСМТ в
кратчайшие сроки, не представляется возможным (М.Д. Алиев,2009). В этом кроется причина позднего обращения больных за специализированной онкологической помощью.
СМТ это неоднородная группа новообразований, которые поражают не только мягкие ткани, но и солидные органы и часто имеют схожий гистологический фенотип, что затрудняет постановку правильного диагноза, необходимого как для определения терапевтического подхода, так и для прогнозирования клинического исхода. За последние годы было предложено несколько новых подходов к диагностике. В настоящее время подтверждена важность иммуногистохимии (ИГХ) для гистопатологической диагностики большого количества раковых заболеваний. ИГХ имеет значение для классификации этих опухолей, определения степени их злокачественности, раскрытия механизмов патогенеза и прогнозирования течения заболевания (Fisher С. 2006, A.JI. Бош, С.Н. Фос 2010)
Следует отметить, что лечение ранних стадий МСМТ имеет благоприятный прогноз, при этом хирургический метод является ведущим, больные же с поздними стадиями болезни подвергаются в основном химио-и лучевой терапии. Резистентность МСМТ к этим методам терапии и высокая частота рецидивов и метастазов резко снижают выживаемость и качество жизни пациентов.
Читайте также: Ткань для вышивания крестом или гладью
Дискутабельными остаются вопросы прогноза, общей и безрецидивной выживаемости больных МСМТ в Таджикистане.
Таким образом, необходимость в поиске возможностей распознавания СМТ на ранних стадиях заболевания с использованием арсенала современных диагностических методик, оптимизации лечения и прогноза МСМТ послужила основанием для выбора темы настоящей диссертации и проведения исследования в этом направлении.
Цель работы. Разработка адекватных схем диагностики и лечения МСМТ с учетом морфологических и иммуногистохимических особенностей, поиск путей оптимизации лечения заболевания, направленных на улучшение прогноза и качества жизни больных. Обобщение клинических, гистологических и иммуногистохимических дифференциально-диагностических критериев местно-распространенных сарком мягких тканей с оценкой их прогностической значимости.
1. Определить частоту и удельный вес местно-распространенных сарком мягких тканей среди всех злокачественных опухолей в Республике Таджикистан.
2. Изучить особенности клинического течения местно-распространенных сарком мягких тканей в зависимости от возраста больных, локализации опухоли, ее морфологической структуры и стадии заболевания.
3. Дать оценку значимости иммуногистохимических исследований для диагностики и прогноза местно-распространенных сарком мягких тканей.
Изучить возможности рецидивирования и метастазирования опухолей после лечения местно-распространенных сарком мягких тканей.
4. Определить место онкомаркеров в диагностике местно-распространенных сарком мягких тканей.
5. Проанализировать результаты хирургического, комбинированного и комплексного методов лечения местно-распространенных сарком мягких тканей.
6. Изучить возможности иммунотерапии и определить ее значимость в комбинированном и комплексном лечении больных с местно-распространенными саркомами мягких тканей.
7. Внедрить наиболее эффективные методы купирования болевого синдрома у пациентов с местно-распространенными саркомами мягких тканей в условиях Республики Таджикистан.
8. Дать всесторонний анализ прогностических факторов при МСМТ.
Научная новизна. Впервые в Республике Таджикистан на значительном
клиническом материале определены частота и удельный вес МСМТ, предложены современные возможности диагностики и терапии МСМТ, дана оценка эффективности хирургического, комбинированного и комплексного методов лечения. Оценить возможности иммунотерапии, лечения болевого синдрома МСМТ.
Новым этапом исследования является сопоставление морфологических и иммуногистохимических данных о степени злокачественности опухоли с результатами исследования онкологических маркеров.
Даны рекомендации к выбору тактики лечения с учетом индивидуального прогноза МСМТ с целью профилактики ранних рецидивов и генерализации опухолевого процесса. Разработка точных критериев щадящих методов является эффективным подходом к лечению МСМТ.
Практическая значимость исследования. Полученные результаты позволили оптимизировать и адаптировать существующие схемы современной терапии МСМТ. Морфологическое, иммуногистохимическое и иммунологическое исследования больных МСМТ обеспечили высокую достоверность диагностики опухолей, улучшив, тем самым, результаты терапии и качество жизни больных с генерализованными формами МСМТ. Результаты научного исследования определили критерии и показания к эффективным и адекватным методам терапии МСМТ.
Морфологические и иммуногистохимические исследования с использованием широкой панели моноклональных антител и маркеров дали возможность провести дифференциальную диагностику различных вариантов/типов МСМТ, выявить особенности клинического течения болезни, определить прогностические факторы болезни на основе изучения выживаемости больных.
Широкое внедрение в онкологическую практику новых методологических подходов к диагностике и терапии МСМТ обеспечат более полную социальную реабилитацию пациентов.
Положения, выдвигаемые на защиту:
1. Диагностика и лечение местно-распространенных сарком мягких тканей представляют собой сложную, актуальную и до конца нерешенную проблему клинической онкологии.
2. Иммуногистохимическая верификация с установлением различных типов МСМТ обеспечивает не только своевременную диагностику, но и дает возможность правильного выбора адекватной терапии болезни.
3. Определение биологических маркеров является новым современным подходом к выбору лечения и прогнозированию выживаемости больных с МСМТ.
4. Несмотря на тот факт, что хирургический метод остаётся ведущим в терапии МСМТ, методологические подходы к выбору других методов зависят от возраста больных, локализации опухолей, их морфологической структуры и степени злокачественности.
5. Иммунотерапия при МСМТ является методом выбора и проводится по показаниям. Адекватное применение её позволяет обеспечить уменьшение побочных явлений специальной противоопухолевой терапии и быструю реабилитацию пациентов в послеоперационном периоде.
6. Своевременное и эффективное применение анальгетиков пролонгированного действия при болевом синдроме избавляет больных МСМТ от мучительных страданий, депрессии и улучшает качество их жизни.
Апробация работы. Основные положения работы изложены на заседаниях общества онкологов Республики Таджикистан (2008, 2009, 2010, 2011г.г.). Результаты работы доложены: на совместной конференции ГУ «Онкологический научный центр» МЗ РТ, кафедр онкологии ТГМУ и ТИППМК, кафедры медицинской радиологии и рентгенологии ТГМУ и кафедры рентгенрадиологии ТИППМК (2008); на I съезде травматологов-ортопедов Таджикистана с международным участием (2009); на конференции молодых ученых ТГМУ (2010); на VI съезде онкологов и рентгенрадиологов стран СНГ (2010).
Апробация диссертации состоялась на заседании совместной экспертно-проблемной межкафедральной комиссии ТГМУ им. Абуали ибн Сино, ТИППМК и Государственного учреждения «Онкологический научный центр» МЗ РТ (26 февраля 2010г., протокол №2). Результаты диссертационной работы обсуждены на заседании Восточно-Европейской группы по изучению сарком в РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН г.Москвы (протокол от 4 марта 2011 года).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 26 научных работ, из них 13 в журналах, рецензируемых ВАК Российской Федерации.
Структура и объем работы. Работа изложена на 243 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 66 рисунками, 74 таблицами. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, шести глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка используемой литературы. Указатель используемой литературы содержит 142 источника, из них 49 на русском и 93 на иностранном языках.
Материал и методы исследования. В основе исследования лежит анализ лечения 258 больных с местно-распространенными саркомами мягких тканей (МСМТ) различных гистологических форм и локализаций. Все пациенты получали лечение в Государственном учреждении «Республиканский онкологический научный центр» Министерства здравоохранения Республики Таджикистан (ГУ РОНЦ МЗРТ) в течение последних 25 лет (1983-2008гг.). Мы изучили истории болезни и амбулаторные карты 493 больных, страдающих саркомами мягких тканей, из которых выбрали пациентов с местно-распространенными саркомами мягких тканей, т.е. Т2а и Т26 стадиями злокачественного процесса, из них 131 (50,8%) мужчина и 127 (49,2%) женщин. Возраст больных составил в среднем 44,28 ± 15,21 лет, большинство больных — 55 (21,3%) были в возрасте 31-40 лет, и от 41 до 50 лет — 31(12%) пациент. Значительно реже были больные в возрасте 61-70 лет-21 (8,1%) и старше 70 лет — 15 (5,8%).
Все 258 больных были тщательно всесторонне обследованы: проведены анамнестические, клинические, морфологические, лабораторные и другие (УЗИ, КТ, МРТ) исследования. В наше исследование включены пациенты с МСМТ, в том числе, высокой степени злокачественности (G2 и G3 по классификации FNCLCC), 68 пациентам проведены дополнительные иммунологическое и иммуногистохимическое исследования с определением прогностических маркеров.
По морфологической структуре у 135 (52,3%) больных установлена фибросаркома, у 49 (19,0%) — ангиосаркома мягких тканей, у 45 (17,4%) -синовиальная саркома, у 13 (5,0%) — рабдомиосаркома, у 7 (2,7%) -злокачественные опухоли оболочек периферических нервов (ЗООПН) и по 3 больных имели липосаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому (ЗФГ) и злокачественную мезенхимому.
Для статистической обработки все данные о пациентах и результаты хирургического, комбинированного и комплексного лечения были внесены в базу данных специально разработанного кодификатора, созданного на основе электронных таблиц. Использованы программы корреляционного, дискриминантного и регрессионного анализа. Выживаемость пациентов оценивали по методу Kaplan-Meier, различия выживаемости в группах определяли с помощью log-rank теста. Рассчитывали следующие виды выживаемости: общую и выживаемость без признаков прогрессирования заболевания. Для выявления факторов, значимых для прогноза выживаемости больных, проведен многофакторный регрессионный анализ
по Сох. Достоверность различий между количественными показателями вычисляли по критерию t Стьюдента для нормально распределенных величин.
Оценку первичных МСМТ проводили в соответствии с Международной классификацией по системе TNM (5-издание, 2007г.). Большинство больных МСМТ имели T26NoM0 стадию заболевания — 136 (52,7%), T2aN0M0 стадию — 64 (24,8%), T2aN,M0 — 7 (2,7%), и T26N,M0 — 19 пациентов. У 32 больных с МСМТ в процессе лечения или наблюдения были выявлены отдаленные метастазы: в легкие у 22 больных, в кости — у 8 пациентов и у 2 пациентов имелось метастатическое поражение печени.
Впервые в нашей республике для оптимизации дифференциальной диагностики опухолевого процесса в 68 случаях местно-распространенных сарком мягких тканей проведено иммуногистохимическое исследование р53, Ki-67, bcl-2, VEGF, EGFR, как прогностических факторов. Учитывая сложности иммуногистохимической диагностики, парафиновые блоки и стекла-препараты всех 68 больных ретроспективно консультированы в лаборатории отделения патоморфологии опухолей человека РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН (г.Москва).
Дифференциально-диагностическое иммуногистохимическое исследование проводилось 26 больным с неясным и спорным гистогенезом опухолей для уточнения их иммунофенотипа, в процессе которого мы обнаружили другие типы сарком мягких тканей; в 12 случаях у пациентов исследовались рецидивные опухоли.
Молекулярно-генетическое исследование синовиальной саркомы проводилось с помощью специальной пробы — LSIEWSR1 Dual Color Breakapart Probe, саркомы Юинга — с помощью специальной пробы -LSISYTDual Color Breakapart DNAprobe.
Таким образом, морфологические и иммуногистохимические исследования с использованием широкой панели моноклональных антител и маркеров дали нам возможность провести дифференциальную диагностику различных вариантов или типов МСМТ, оценить особенности клинического течения болезни, определить прогностические факторы терапии на основе изучения выживаемости больных.
Результаты исследования молекулярно-биологических маркеров р53, Ki-67, Bcl-2, VEGF, EGFR и C-kit.
Из 68 исследованных нами больных 51,5% составили мужчины, 48,5% -женщины. В 54,4% случаев опухоли локализовались в мягких тканях нижних конечностей (в области ягодиц, бедра и голени; в 23,5% — в мягких тканях верхних конечностей (плеча, предплечья, кисти); в 11,8% — в мягких тканях туловища (спины, подключичной области, подмышечной области); в 8,8% — в мягких тканях головы и шеи (надключичной области, шеи, области щеки, ушной раковины).
Степень злокачественности опухоли определялась по сумме значений степени дифференцировки опухоли, которая выводилась по специальной таблице, с оценкой митотического индекса и процента некрозов. При общей
сумме баллов, равной 2 или 3, опухоль считалась высокодифференцированной, при сумме 4 или 5 — умеренно дифференцированной, при сумме 6, 7 или 8 — низкодифференцированной.
У исследованных нами пациентов с местно-распространенными саркомами мягких тканей чаще всего наблюдались II и III степень злокачественности, что относится к неблагоприятным факторам прогноза заболевания.
Определение молекулярно-биологических маркеров в саркоматозной ткани дает дополнительную информацию о биологическом росте местно-распространенной саркомы, способности к инвазивному росту и метастазированию, резистентности опухоли к химиотерапевтическим препаратам.
Уровень Ю67 в подавляющем большинстве опухолей соответствует низкой — 52,9% (п=36) или умеренной — 38,2% (п=26) пролиферативной активности. Экспрессия фактора апоптоза р53 соответствует низкой (25%) (п=35) и умеренной (26-50%) (п=25) саркомам мягких тканей.
Низкий уровень экспрессии Вс12 («-», «+/-», «+»), связанный с неблагоприятным прогнозом, наблюдается в подавляющем большинстве опухолей. Экспрессия C-kit, преимущественно фокальная, наблюдалась лишь при липосаркоме, злокачественной фиброзной гистиоцитоме (ЗФГ) и в 2 случаях при синовиальной саркоме, в остальных гистологических вариантах сарком мягких тканей экспрессии C-kit не выявлено. Обнаружено, что эпителиоидный компонент опухоли имеет более сильную экспрессию C-kit, по сравнению с мезенхимальным.
Читайте также: Дублерин как пользоваться с клеевой тканью
Установлено, что в большинстве случаев наблюдается умеренная (++) или выраженная (+++) экспрессия VEGF. Отмечено, что, в зависимости от гистологического типа сарком, для опухолей характерна экспрессия VEGF. Так, частота экспрессии VEGF при синовиальных саркомах составляет 58%, при ангиосаркомах — 55%, при фибросаркоме — 41%. Следовательно, VEGF играет важную роль в опухолевом неоангиогенезе и в процессе гематогенного метастазирования МСМТ.
Экспрессия EGFR отмечена лишь в 2 случаях первичной плеоморфной злокачественной фиброзной гистиоцитомы, в остальных случаях экспрессия EGFR слабо выражена или отсутствует. Это свидетельствует о том, что маркер EGFR не имеет прогностического значения при МСМТ.
Экспрессия прогностических маркеров, в зависимости от степени злокачественности исследованных местно-распространенных сарком мягких тканей (первичных опухолевых узлов), имеет большое клиническое значение.
Можно утверждать, что по мере увеличения степени злокачественности новообразований, увеличивается и пролиферативная активность Ki67 (в опухолях с I степенью злокачественности отмечалась слабая и умеренная пролиферативная активность, со II степенью — умеренная и высокая, при III степени — только высокая пролиферативная активность). Отмечается нарастание пролиферативной активности Ki67 в рецидивной опухоли по
сравнению с первичной. В случаях, когда уровень Ki67 в первичных опухолях был низким (менее 25%), отмечалось большое количество рецидивов (более 3) и относительно позднее метастазирование опухолей. Если уровень Ki67 был высоким, рецидивирование наступало быстро, количество рецидивов не превышало 3, быстро отмечалось метастазирование и наступал летальный исход.
Выраженность экспрессии маркера апоптоза р53 имела относительно равномерный характер и не коррелировала со степенью злокачественности саркомы.
Более выраженная экспрессия Вс12 наблюдалась при более дифференцированных саркомах и была фокальной или отсутствовала в менее дифференцированных опухолях.
Экспрессия VEGF наблюдалась во всех исследованных случаях, но выраженность экспрессии усиливалась в злокачественных новообразованиях с более агрессивным течением.
Фокальная экспрессия C-Kit выявлена в большинстве случаев ЗФГ и липосарком мягких тканей, независимо от степени их злокачественности. В нашем исследовании в саркомах мягких тканей другого гистогенеза экспрессии C-Kit выявлено не было.
У 12 (17,6%) пациентов отмечались рецидивы опухоли, которые возникли после проведенного лечения. На основании результатов исследования прогностических маркеров первичной опухоли и рецидива мы выяснили, что в рецидивной опухоли, по сравнению с первичной, отмечается нарастание пролиферативной активности Ki67.
Уровень р53 увеличивался в рецидивных опухолях, кроме случаев, когда было проведено неоадьювантное лечение первичной опухоли или предоперационное лечение рецидива.
Четкой закономерности изменения экспрессии Вс12 в первичной и рецидивной опухолях не выявлено, наблюдались случаи, когда уровень экспрессии Вс12 уменьшался или оставался прежним, но в большинстве случаев этот показатель увеличивался.
Уровень C-Kit в первичной и рецидивной опухолях оставался неизменным.
Следует отметить, что из прогностических иммуногистохимических маркеров МСМТ достоверно значимым является маркер пролиферативной активности Ю67.
ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМИ САРКОМАМИ МЯГКИХ ТКАНЕЙ Хирургическое лечение местно-распространенных сарком мягких тканей
Нами проведен анализ лечения больных МСМТ с учетом морфологического типа сарком и определения прогностических маркеров. Только хирургическое лечение проведено 78 (30,2%) больным с МСМТ. Среди больных было 46 (58,9)% мужчин и 32 (41,0%) женщин в возрасте от 20 до 58 лет.
Объем операции был обусловлен локализацией опухоли, ее размерами, степенью злокачественности и распространения, подтвержденными результатами определения прогностических маркеров.
При выборе и производстве хирургических вмешательств мы учитывали значение пролиферативной активности маркеров р53, Кд67, С-кк, Ьс1-2, \ТЮР, ЕСР11 в возможном рецидивировании и прогнозе МСМТ.
Всем пациентам произведены различные виды органосохраняющих и калечащих оперативных вмешательств (иссечение опухоли; широкое иссечение опухоли; футлярно-фасциальное иссечение опухоли; ампутация и экзартикуляция) (табл. 1).
Распределение больных МСМТ по объему оперативного вмешательства в зависимости от морфологической структуры опухоли (п= 78)
орфоло ический вариант опухоли Объем оперативного вмешательства Всего
Иссечение опухоли Широкое иссечение опухоли Футлярно фасциальная резекция опухоли Ампутация Экзарти куляция
абс % абс % абс % абс % абс % абс %
Фибро саркома 13 16,7 14 17,9 4 5,1 7 8,9 3 3,8 41 52,7
Рабдомио саркома — — 3 3,8 — — — — — — 3 3,8
Синовиальная саркома 3 3,8 2 2,5 1 1,2 6 7,7 2 2,5 14 17,9
Ангио саркома 1 1,2 5 6,4 3 3,8 2 2,5 3 3,8 14 17,9
Прочие саркомы 3 3,8 — — — — 1 1,2 2 2,5 6 7,7
Всего 20 25,6 24 30,8 8 10,2 16 20,5 10 12,8 78 100
Больным с МСМТ выполнено широкому иссечению опухолей в 24 (30,8%) случаях заболевания. Простое иссечение проведено 20 (25,6%) больным, у которых размер опухоли варьировал в пределах 5 см. Объем оперативных вмешательств, выполненных в режиме монотерапии у больных МСМТ (п=78): 1 — фибросаркома; 2 — рабдомиосаркома; 3 — синовиальная саркома; 4 — неклассифицированные опухоли; 5 — прочие саркомы.
Нерадикальные оперативные вмешательства, проведенные на первом этапе в непрофильных лечебных учреждениях, и неправильная морфологическая верификация диагноза приводят к необходимости производства в последующем калечащих операций и к преждевременной гибели больных с МСМТ.
Калечащие операции в 33,3% случаев из 78 операций, произведены по причине поздней обращаемости больных, имеющих поражение жизненно важных анатомических структур конечностей. Экзартикуляции выполнены 10 (12,8%) больным и ампутация конечности — 16 (20,5%) пациентам.
Из 52 (66,6%) больных, которым произведены органосохраняющие операции, в 20 (25,6%) случаях произведено простое иссечение опухоли. Часто этот объем оперативного вмешательства производился в условиях неспециализированных клиник, что приводило к рецидивированию местного процесса у большего числа больных. Широкое иссечение опухоли выполнено 24 (30,7%) пациентам, 6 (7,7%) из которых операции были произведены в непрофильных учреждениях и эти больные подвергались повторным операциям по поводу рецидива опухоли.
При проведении оперативного лечения 20 больных, было проведено ИГХ
— исследование с целью определения морфологического типа МСМТ прогностических маркеров, рецидивы опухоли в течение первого года появились у 4 (20,0%) пациентов. У больных же, которым операция проведена без ИГХ определения типа опухоли и прогностических маркеров, рецидивы наблюдались в 48,1% случаях.
Хорошие результаты лечения отмечены у пациентов, имеющих низкие показатели Ю67 ( 67 — положительных опухолевых клеток, приходящихся на 200-300 опухолевых клеток.
При синовиальных саркомах Ю-67 претендовал на роль прогностического фактора исхода заболевания. Так, пятилетняя выживаемость больных синовиальной саркомой без признаков рецидива МСМТ составила 51% при опухолях с повышенными показателями Ю-67 и только 5% — при пониженных показателях Ю-67.
Следует отметить, что мутации гена р53, при МСМТ практически только начинают изучать. До настоящего времени не решен вопрос о стандартных критериях оценки гиперэкспрессии маркера. Опухоль считали отрицательной по р53, если в ее ткани отсутствовала ядерная реактивность с антителами, или количество окрашенных клеток было менее 25%; и положительной по р53, если окрашивалось более 25% ядер опухолевых клеток.
В нашем исследовании наиболее часто наблюдалась повышенная экспрессия р53 у больных синовиальной саркомой, далее следуют злокачественные фиброзные гистиоцитомы, липосаркомы, фибросаркомы.
Выживаемость 68 больных с МСМТ нами также рассчитывалась путем многофакторного ретроспективного анализа, при котором оценивались следующие факторы: размеры опухоли, установленные при клиническом осмотре, по данным инструментального обследования и при патоморфологическом исследовании операционного материала; наличие многоузловых новообразований; поражение опухолью прилежащих сосудистых и костных структур; стадии Т; степени злокачественности в; режимы комбинированного и комплексного лечения; наличие лечебного патоморфоза; эффективность проведенного лечения и сроки от появления опухоли до выполнения хирургических вмешательств; объем операции; адъювантное лечение, его эффективность; дальнейшее прогрессирование заболевания, с учетом видов и сроков (до года, более года) прогрессирования; показатели прогностических опухолевых маркеров.
В ходе регрессивного анализа нами определялись: величина относительного риска неблагоприятных факторов в отношении развития рецидива и метастазов, смертность от проявлений опухоли, прогрессирование МСМТ после противоопухолевого лечения.
Радикальные операции снижают риск прогрессирования заболевания. Нерадикальные органосохранные операции и высокая степень
злокачественности опухоли, размер опухоли больше 10 см, поздняя обращаемость (больше года от появления опухоли), нарастание уровня онкомаркера К167 являются факторами, повышающими риск развития рецидива и ухудшающими прогноз заболевания.
Экзартикуляция или ампутация конечности, радикальное широкое иссечение опухолей в пределах здоровых тканей явились значимыми факторами, увеличивающими общую и безрецидивную выживаемость. Размеры МСМТ, не превышающие 5-10 см, проведение комплексного лечения оказались также значимыми для выживаемости больных без рецидивов и метастазов.
Наличие лечебного патоморфоза опухоли после комплексного лечения, отсутствие признаков прогрессирования заболевания после терапии, гиперэкспрессия Вс1-2 обеспечивали благоприятное течение заболевания и увеличили сроки общей выживаемости.
Результаты настоящего исследования показали достоверное увеличение выживаемости при комбинированном и комплексном лечении МСМТ по сравнению с проведением самостоятельного хирургического метода, соответственно 3-летняя выживаемость составила 72,1±1,7% и 62,3±2,8%; 5-летняя — 53,2±2,3% и 20,5±3,3%. Проведение изначально нерадикальных органосохранных операций ухудшает показатели выживаемости. Статистический достоверная (р=0,00007 и р=0,002) оценка 1, 3 и 5-летней общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от метода лечения показала лучшие результаты в группе больных, которым проведено комплексное лечение (табл.5)
Безрецидивная выживаеамость больных МСМТ в зависимости от метода лечения
Метод лечения Безрецидивная выживаемость
Хирургический 85,7±0,9 62,3±2,8 20,5±3,3
Комбинированный 91,3±0,8 70,5±1,8 51,4±2,4
Комплексный 93,4±0,7 72,Ш,7 53,2±2,3
Одним из важных критериев, влияющих на выживаемость, был показатель стадии опухолевого процесса ТИМ (табл.6). Количество больных по группам в зависимости от критерия Т было следующим: Т2аИМ0 — 64, Т26ЫоМо — 136, Т2аЫо-1Мо — 7, Т2бНмМ0 — 19, Т2а,6КмМ, — 32 пациента, соответственно.
Выживаемость больных МСМТ в зависимости от стадии заболевания
Стадия первичной опухоли Общая выживаемость
Т2б ИОМО 90,6±0,6 71,5±1,б 51,3±2,2
Т2а N0-1 МО 82,9±2,6 54,2±1,6 32,9±1,4
Т2б N0-1 МО 79,2±3,4 47,8±3,0 27,1 ±3,2
Статистически достоверно (р=0,00001) лучшие результаты были получены у больных с ТгаИоМо и Т2бК0Мо, где показатели 1, 3-х, 5-ти летней общей выживаемости составили: 92,3±0,4; 77,3±2,0; 54,2±2,2 и 90,6±0,6; 71,5±1,6; 51,3±2,2, соответственно.
Глубокое расположение опухоли влияет на радикальность оперативного лечения, и, тем самым, ухудшает прогноз заболевания. Так, при Т26 стадии заболевания выживаемость ухудшилась почти на 7%.
При наличии регионарных и отдаленных метастазов выживаемость резко снижается, 46,4±3,8% больных живут 1 год и более, до 3 лет не доживает ни один пациент. Высокий риск возникновения метастазов и рецидивов имелся у пациентов с высокой степенью злокачественности МСМТ, высокими показателями фактора сосудистого роста опухоли (УЕОР) и при нарастании уровня онкомаркера Кл67. При наличии регионарных метастазов показатели 3-х и 5-ти летней выживаемости снижаются от 47,8±3,0% до 27,1 ±3,2%. При наличии отдаленных метастазов больные погибают в сроки от 11 до 16 месяцев.
Размер опухоли не больше 5 см и положительный эффект лечения благоприятно влияют на выживаемость без прогрессирования опухоли (табл.7)
Выживаемость больных МСМТ в зависимости от размеров опухоли
Размер опухоли, см Общая выживаемость
5 до 10 90,6±3,2 73,3±4,2 33,2±3,1
Больше 10 82,9±4,5 54,2±3,1 32,9±б,1
У больных местно-распространенными саркомами с умеренной и низкой степенью дифференцировки отмечено существенное влияние размера опухоли на выживаемость. Снижение выживаемости при больших размерах первичной опухоли, вероятно, связано с распадом опухоли и поражением
Читайте также: Гематомы мягких тканей затылочной области
кровеносных сосудов, что приводит к распространению опухолевого процесса. Положительные показатели прогностического маркера УЕОИ способствуют быстрому росту и метастазированию МСМТ у больных. При размерах опухоли более 10 см экспрессия р53 достигала 46%, в опухолях 5 см она была значительно ниже — только 13%.
Такие неблагоприятные факторы, как большие размеры опухоли (более 10 см), глубокое расположение опухоли и наличие локального рецидива после нерадикального оперативного лечения, оставались значимыми при наблюдении от 1 до 3 лет.
У пациентов с размерами опухолей менее 10 см выживаемость достоверно лучше, чем в группах с опухолями более 10 см, в 3-хлетнем промежутке: от 93,3±1,2 до 71,5±2,3, однако уже к 5-ти годам эти данные были хуже и составляли от 41,3±3,0 до 33,2±3,1. Так, группе больных с опухолями более 10 см показатели 3-х-, 5-тилетней общей выживаемости составили 54,2±5,2 и 32,9±6,1 соответственно.
При изучении выживаемости, мы получили данные о более высоких показателях у больных с опухолями верхних конечностей (1 год — 93,3±1,2; 5 лет — 54,2±3,1), по сравнению с таковыми у пациентов с локализацией опухолей в области головы и шеи (1 год — 69,2±2,5; 5 лет — 7,1±1,7). Сравнительно низкие показатели выживаемости при опухолях, локализованных в области туловища, головы и шеи связаны с их расположением вблизи жизненно важных органов.
Общая пятилетняя выживаемость больных с МСМТ конечностей, имеющих р53-отрицательные опухоли, составляла 48,0%, при р53-положительных опухолях (р53+) — только 10%.
1. Заболеваемость злокачественными новообразованиями в Таджикистане составляет 133,5 на 100 тыс. населения. Среди них саркомы мягких тканей составили 1,9 на 100 тыс. населения. Удельный вес МСМТ среди злокачественных опухолей составляет 1,3.
2. Установлено, что МСМТ чаще (49%) имеют место в молодом возрасте 31-40 лет и локализуются в области нижних конечностей (49,6%) и туловища (29,1%). При этом морфологически у большинства больных (52%) определяются различные варианты фибросарком.
3. Увеличение пролиферативной активности Кл67 отмечается с нарастанием степени злокачественности сарком. У больных отмечается большое количество рецидивов и относительно позднее метастазирование. В рецидивных местно-распространенных саркомах мягких тканей отмечается увеличение пролиферативной активности Кл67 по сравнению с первичной опухолью. Экспрессия С-кк отмечается в липосаркоме и злокачественной фиброзной гистиоцитоме. Следует отметить, что в остальных морфологических вариантах МСМТ экспрессия С-кк не
установлена. Рецептор EGFR также не является прогностически значимым маркером для МСМТ.
4. Маркеры р53, Вс12 и VEGF не являются прогностически значимыми для местно-распространенных сарком мягких тканей, но могут влиять на выбор химиотерапевтического лечения. Рецептор к эпидермальному фактору роста EGFR не является прогностический значимым маркером для местно-распространенных злокачественных неэпителиальных опухолей.
5. Хирургический метод остается ведущим в лечении МСМТ. Применение хирургического метода самостоятельно без химио — лучевой терапии значительно снижает показатели общей и безрецидивной выживаемости больных. Комбинированное лечение МСМТ является методом выбора. Применение химио — лучевой терапии значительно снижает риск возникновения рецидивов и метастазов. У большинства пациентов появляется возможность проведения органосохраняющих операций. Комплексное лечение больных с МСМТ является эффективным методом, обеспечивающим лучшие показатели безрецидивной и общей выживаемости.
6. Установлено, что препарат Меллинол повышает активность эффекторов естественного и специфического иммунитета у 75% пациентов, регулирует процессы клеточной дифференцировки и апоптоза, тем самым, активизирует противоопухолевый иммунитет. Применение Меллинола в комплексе с химио- и лучевой терапией обеспечивает хорошую переносимость специфического лечения больными, значительно снижает побочные эффекты химио-лучевой терапии, которые являются нежелательными прогностическими факторами, обеспечивая непрерывность противоопухолевого лечения.
7. ^ Установлено, что применение анальгетиков пролонгированного действия у больных с МСМТ, страдающих болевым синдромом, защищает их от мучительных страданий и депрессии, улучшает качество жизни пациентов. Анальгетики пролонгированного действия MST-continues и DHC-continus на II-III ступенях терапии хронического болевого синдрома у больных с МСМТ экономичны и хорошо переносятся пациентами.
8. Определено, что такие прогностические факторы, как мужской пол, меньшие размеры опухоли, отсутствие метастазов, являются благоприятными. Радикальные оперативные вмешательства являются наиболее значимыми факторами выживаемости пациентов без рецидивов болезни. Группа больных с опухолями высокой степени злокачественности МСМТ, которым проведены органосохранные операции, и больные старше 50 лет, перенесшие индукционное химио — лучевое лечение, имеют неблагоприятный прогноз заболевания. Определение уровня прогностических маркеров при ИГХ — исследовании: пролиферативной активности — Ki67, факторов неблагоприятного прогноза Вс1-2, показателя агрессивного течения заболевания — р53, дает возможность планировать адекватный режим лечения и позволяет прогнозировать исход заболевания.
Рекомендации практическому здравоохранению.
1. Определение пролиферативной активности KÍ67 у больных с МСМТ является необходимым, так как её нарастание может свидетельствовать о биологической агрессивности и рецидивах опухолевого процесса.
2. При МСМТ рекомендуется активное применение хирургического метода со строгим соблюдением радикальности оперативных вмешательств. Хирургическое лечение должно проводится в специализированном онкологическом учреждении.
3. Правильный выбор комбинированного и комплексного методов терапии МСМТ обеспечивает многим пациентам длительную клиническую ремиссию.
4. Проводимая комплексная терапия у больных МСМТ с низкими показателями иммунитета не всегда обеспечивает желаемый эффект. Она может быть усилена за счет применения иммуностимуляторов по показаниям.
5. Лечение болевого синдрома у больных с МСМТ должно быть поэтапным. Применение анальгетиков пролонгированного действия является эффективным, экономичным и улучшает качество жизни пациентов.
Список работ, опубликованных по теме диссертации.
1. Лечение болевого синдрома у онкологических больных / З.Х. Хусейнов, Д.З. Зикиряходжаев, Х.С.Усмонов / Мат. национальной н.-п. конф. «Семейная медицина и здоровье человека».- Душанбе. — 2005. — С. 7174.
2. Значение опухолевых маркеров в онкологии / З.Х. Хусейнов, С.Г. Умарова, Д.З. Зикиряходжаев, С.Р. Расулов // Учебно-методическая разработка для студентов. — Душанбе. — 2007. — 44с.
3. Комбинированное лечение гигантских сосудистых опухолей кожи и мягких тканей у детей /Р. Нозимов, Д.К. Нишонов, З.А. Мадаминова, З.Х. Хусейнов / Мат. V съезда онкологов и радиологов СНГ. — Ташкент. — 2008. -С. 450
4. Первично-множественнаяангиосаркома мягких тканей лица (случай из практики) / Д.К. Нишонов, Р. Нозимов, З.Х. Хусейнов // Проблемы клинической онкологии. — Душанбе. — 2008.- С. 25.
5. Первые результаты клинического применения препарата MELLINOL / З.Х. Хусейнов, Д.З. Зикиряходжаев, Б.Х.Холназаров,С.А.Бакиев/ Проблемы клинической онкологии.-Душанбе. — 2008. — С.40.
6. Первично-множественнаяангиосаркома мягких тканей у детей / Д.К. Нишонов, Р. Нозимов, З.Х. Хусейнов // Мат 4-го съезда детских онкологов России с международным участием. — Москва. — 2008. — С. 33-34.
7. Проблемы лечения болевого синдрома у онкологических больных / З.Х. Хусейнов, Д.З. Зикиряходжаев, И.И. Караев, Ш.Р. Сатаров / Проблемы клинической онкологии. — Душанбе. — 2009. — Т. 2. — С. 243-250.
8. Клинические особенности течения сарком мягких тканей и причины запущенности / З.Х. Хусейнов, Д.З. Зикиряходжаев, Д.Ф. Ганиев, Ш.Р. Сатаров / Проблемы клинической онкологии. — Душанбе. — 2009. — Т. 2. — С. 288-290.
9. Злокачественные опухоли мягких тканей /З.Х. Хусейнов — В кн. «Протоколы диагностики и лечения злокачественных новообразований» / Под редакцией профессора Д.З. Зикиряходжаева. — Душанбе: ООО «Компания Оптима». — 2009. — 310 с. — С. 78-88.
10. Современные подходы к клинико-морфологической диагностике синовиальной саркомы мягких тканей / З.Х. Хусейнов, Д.З. Зикиряходжаев, Я.В. Вишневская, Ш. Васихов // Здравоохранение Таджикистана. — 2009. -№1. — С. 105-109.
11. Химиотерапия местно-распространенных Сарком мягких тканей / З.Х. Хусейнов, Д.З. Зикиряходжаев, С.А. Бакиев // Здравоохранение Таджикистана. — 2009. — №1. — С. 109-112.
12.Клинико-морфологическая диагностика фибросарком мягких тканей / З.Х. Хусейнов, Д.З. Зикиряходжаев, Я.В. Вишневская, Ш. Васихов // Здравоохранение Таджикистана. — 2009. — №1. -С. 113-117.
13. Факторы прогноза при местно-распространенных саркомах мягких тканей / З.Х. Хусейнов, Д.З. Зикиряходжаев // Доклады Академии наук Республики Таджикистан. — 2009. — Т. 52. — №6. — С. 486-491.
14. Хирургическое лечение местно-распространенных сарком мягких тканей / З.Х. Хусейнов, Д.З. Зикиряходжаев // Известия Академии наук РТ. -2009.-№2(167).-С. 77-82.
15.Морфологическая и иммуногистохимическая диагностика местно-распространенной саркомы из оболочек периферических нервов / З.Х. Хусейнов, Д.З. Зикиряходжаев, Я.В. Вишневская // Здравоохранение Таджикистана. — 2009. — №3. — С. 60-64.
16.Молекулярно-биологические маркеры как факторы прогноза местно-распространенных сарком мягких тканей / З.Х. Хусейнов, Д.З. Зикиряходжаев, Я.В. Вишневская // Паеми Сино (Вестник Авиценны). -2009,-№4.-С. 29-34.
17. Лечение болевого синдрома больных местно-распространенными саркомами мягких тканей с применением анальгетиков пролонгированного действия //З.Х. Хусейнов, Д.З. Зикиряходжаев // Здравоохранение Таджикистана. — 2010. — №1. — С. 124-128.
18. Экспрессия прогностических маркеров в зависимости от степени злокачественности местно-распространенных сарком мягких тканей / З.Х. Хусейнов, Я.В. Вишневская, Ш. Васихов // Материалы VI съезда онкологов и радиологов стран СНГ. — Душанбе. — 2010. -С. 75.
19. Результаты иммуногистохимического исследования прогностических маркеров в первичной и рецидивной местно-распространенной саркоме
мягких тканей / З.Х. Хусейнов, Я.В. Вишневская, Ш. Васихов // Материалы VI съезда онкологов и радиологов стран СНГ. — Душанбе. — 2010. — С. 227.
20. Результаты комбинированного лечения местно-распространенных сарком мягких тканей / З.Х. Хусейнов, Д.Ф. Ганиев// Материалы VI съезда онкологов и радиологов стран СНГ. — Душанбе. — 2010. -С. 228.
21. Применение Авастина в комбинации химиотерапевтического лечения местно-распространенных сарком мягких тканей / З.Х. Хусейнов, Д.Ф. Ганиев // Материалы VI съезда онкологов и радиологов стран СНГ. -Душанбе.-2010. -С. 228.
22.Таргетная терапия в комплексном лечении местно-распространенных сарком мягких тканей / З.Х. Хусейнов // Здравоохранение Таджикистана -2010,-№4.-С. 49-54.
23. Прогноз и выживаемость больных с местно-распространенными саркомами мягких тканей / Д.З. Зикряходжаев, З.Х. Хусейнов // Здравоохранение Таджикистана. — 2010. — №4. — С. 20-23.
24. Комплексное лечение местно-распространенных сарком мягких тканей с применением Авастина / З.Х. Хусейнов / Сибирский онкологический журнал. — 2011. — №3. — С. 97-99.
25.Возможности иммунотерапии при лечении местно-распространенных сарком мягких тканей/ З.Х. Хусейнов,Д.З.Зикиряходжаев,С.Г.Умарова/ Здравоохранение Таджикистана. — 2011. — №1. — С. 48-54.
26. Ошибки и осложнения при лечении сарком мягких тканей/ Д.А. Буров, З.Х. Хусейнов, Б.Ю. Бохян, А.А. Феденко, Д.В. Мартынков, В.А. Хайленко/ Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. -2011. -№ 3. — С. 29-36
1. Рац. предложение № 07 от 20.04.2009 года «Способ закрытия сосудисто-нервного пучка задней поверхности бедра после расширенно-комбинированных операций по поводу местно-распространенной саркомы мягких тканей». Выдан ГУ «РОНЦ» МЗРТ, (соавтор Зикиряходжаев Д.З.).
2. Рац. предложение № 03/Р-1 от 27.02.2010г. «Способ закрытия донорского ложа после выкраивания расщепленного свободного кожного лоскута». Выдан ГУ «РОНЦ» МЗРТ, (соавтор Баротов 3.3.)
Подписано в печать 01.12. и Формат 60×84/16.
Бумага офисная «SvetoCopy». Тираж 100 экз. Заказ №12 9 О Отпечатано на УМТ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 115478, г. Москва, Каширское ш., 24
- Свежие записи
- Балкон в многоквартирном доме: является ли он общедомовым имуществом?
- Штраф за остекление балкона в 2022: что это и как избежать наказания
- Штраф за мусор с балкона: сколько заплатить за выбрасывание окурков
- Оформление балконного окна: выбираем шторы из органзы
- Как выбрать идеальные шторы для маленькой кухни с балконом