(53) Кетоновые тела — это способ транспорта ацетильной группы
При состояниях, сопровождающихся снижением глюкозы крови, клетки органов и тканей испытывают энергетический голод. Так как окисление жирных кислот процесс «трудоемкий», а нервная ткань вообще неспособна окислять жирные кислоты, то печень облегчает использование этих кислот тканями, заранее окисляя их до уксусной кислоты и переводя последнюю в транспортную форму – кетоновые тела.
К кетоновым телам относят три соединения близкой структуры – ацетоацетат, 3-гидроксибутират и ацетон.
Строение кетоновых тел
Стимулом для образования кетоновых тел служит поступление большого количества жирных кислот в печень. Как уже указывалось, при состояниях, активирующих липолиз в жировой ткани, не менее 30% образованных жирных кислот задерживаются печенью. К таким состояниям относится голодание, сахарный диабет I типа, длительные физические нагрузки. Так как синтез ТАГ в этих условиях невозможен, то жирные кислоты из цитозоля попадают в митохондрии и окисляются с образованием кетонов. Кроме отмеченных ситуаций, количество кетоновых тел в крови возрастает при алкогольном отравлении и потреблении жирной пищи. При богатой жирами диете, особенно у детей, жирные кислоты не успевают включиться в состав ТАГ и ЛПОНП и частично переходят в митохондрии, что увеличивает синтез кетоновых тел. При алкогольном отравлении субстратом для синтеза кетонов является ацетил-SКоА, синтезируемый приобезвреживании этанола.
В обычных условиях синтез кетоновых тел также идет, хотя в гораздо меньшем количестве. Для этого используются как жирные кислоты, так и безазотистые остатки кетогенных и смешанных аминокислот. (как это?)
У детей до 7 лет под влиянием различных стимулов (краткое голодание, инфекции, эмоциональное возбуждение) ускоряется синтез кетоновых тел и может легко возникать кетоацидоз, сопровождающийся неукротимой рвотой («ацетонемическая рвота»). Причиной этому служит неустойчивость углеводного обмена и малые запасы гликогена у детей, что усиливает липолиз в адипоцитах, накопление жирных кислот в крови и, следовательно, кетогенез в печени.
Синтез кетоновых тел (кетогенез)
Синтез ацетоацетата происходит только в митохондриях печени, далее он либо восстанавливается до 3-гидроксибутирата, либо спонтанно декарбоксилируется до ацетона. Далее все три соединения поступают в кровь и разносятся по тканям. Ацетон, как летучее вещество, легко удаляется с выдыхаемым воздухом и потом. Все кетоновые тела могут выделяться с мочой.
Реакции синтеза и утилизации кетоновых тел
Используются кетоновые тела клетками всех тканей, кроме печени и эритроцитов. Особенно активно, даже в норме, они потребляются миокардом и корковым слоем надпочечников.
Реакции утилизации кетоновых тел примерно совпадают с обратным направлением реакций синтеза. В цитозоле 3-гидроксибутират окисляется, образующийся ацетоацетат проникает в митохондрии, активируется за счет сукцинил-SКоА и превращается в ацетил-SКоА, который сгорает в ЦТК.
Регуляция синтеза кетоновых тел. Регуляторный фермент синтеза кетоновых тел — ГМГ-КоА синтаза.
ГМГ-КоА-синтаза — индуцируемый фермент; его синтез увеличивается при повышении концентрации жирных кислот в крови. Концентрация жирных кислот в крови увеличивается при мобилизации жиров из жировой ткани под действием глюкагона, адреналина, т.е. при голодании или физической работе.
ГМГ-КоА-синтаза ингибируется высокими концентрациями свободного кофермента А.
Когда поступление жирных кислот в клетки печени увеличивается, КоА связывается с ними, концентрация свободного КоА снижается, и фермент становится активным.
Читайте также: Радиочастотное удаление ткани в хирургии
Если поступление жирных кислот в клетки печени уменьшается, то, соответственно, увеличивается концентрация свободного КоА, ингибирующего фермент. Следовательно, скорость синтеза кетоновых тел в печени зависит от поступления жирных кислот.
Окисление кетоновых тел в периферических тканях
При длительном голодании кетоновые тела становятся основным источником энергии для скелетных мышц, сердца и почек. Таким образом
глюкоза сохраняется для окисления в мозге и эритроцитах. Уже через 2-3 дня после начала голодания концентрация кетоновых тел в крови достаточна для того, чтобы они проходили в клетки мозга и окислялись, снижая его потребности в глюкозе.
β-Гидроксибутират (рис. 8-34), попадая в клетки, дегидрируется NAD-зависимой дегидрогеназой и превращается в ацетоацетат. Ацетоацетат активируется, взаимодействуя с сук-цинил-КоА — донором КоА:
Ацетоацетат + Сукцинил-КоА → Ацетоацетил- КоА + Сукцинат.
Рис. 8-34. Окисление кетоновых тел в тканях.
Реакцию катализирует сукцинил-КоА-ацето-ацетат-КоА-трансфераза. Этот фермент не синтезируется в печени, поэтому печень не использует кетоновые тела как источники энергии, а производит их «на экспорт». Кетоновые тела — хорошие топливные молекулы; окисление одной молекулы β-гидроксибутирата до СО2 и Н2О обеспечивает синтез 27 молекул АТФ. Эквивалент одной макроэргической связи АТФ (в молекуле сукцинил-КоА) используется на активацию ацетоацетата, поэтому суммарный выход АТФ при окислении одной молекулы β-гидроксибутирата — 26 молекул.
Кетогенез, типы кетоновых тел, синтез и деградация
cetogénesis это процесс, с помощью которого получают ацетоацетат, β-гидроксибутират и ацетон, которые вместе называют кетоновыми телами. Этот сложный и тонко регулируемый механизм осуществляется в митохондриях, от катаболизма жирных кислот.
Получение кетоновых тел происходит, когда организм подвергается истощающим периодам голодания. Хотя эти метаболиты синтезируются в основном в клетках печени, они обнаруживаются в качестве важного источника энергии в различных тканях, таких как скелетные мышцы и ткани сердца и головного мозга..
Hydro-гидроксибутират и ацетоацетат являются метаболитами, используемыми в качестве субстратов в сердечной мышце и коре почек. В мозгу кетоновые тела становятся важными источниками энергии, когда организм исчерпал свой запас глюкозы.
- 1 Общая характеристика
- 2 Типы и свойства кетоновых тел
- 3 Синтез кетоновых тел
- 3.1 Условия для кетогенеза
- 3.2 Механизм
- 3.3 β-окисление и кетогенез связаны между собой
- 3.4 Регуляция β-окисления и его влияние на кетогенез
- 5.1 Сахарный диабет и накопление кетоновых тел
Общие характеристики
Кетогенез считается очень важной физиологической функцией или метаболическим путем. Как правило, этот механизм осуществляется в печени, хотя было показано, что он может осуществляться в других тканях, способных метаболизировать жирные кислоты..
Образование кетоновых тел является основным метаболическим производным ацетил-КоА. Этот метаболит получают из метаболического пути, известного как β-окисление, которое является разложением жирных кислот.
Наличие глюкозы в тканях, где происходит β-окисление, определяет метаболическую судьбу ацетил-КоА. В особых ситуациях окисленные жирные кислоты почти полностью направляются на синтез кетоновых тел..
Типы и свойства кетоновых тел
Основным кетоновым телом является ацетоацетат или ацетоуксусная кислота, которая синтезируется главным образом в клетках печени. Другие молекулы, которые составляют кетоновые тела, происходят из ацетоацетата.
Читайте также: Картины из ткани из квадратов
Восстановление ацетоуксусной кислоты приводит к образованию D-β-гидроксибутирата, второго кетонового тела. Ацетон представляет собой соединение, которое трудно разлагать, и он образуется в результате спонтанной реакции декарбоксилирования ацетоацетата (поэтому он не требует вмешательства какого-либо фермента), когда он присутствует в высоких концентрациях в крови.
Обозначение кетоновых тел было принято условно, поскольку, строго говоря, β-гидроксибутират не имеет кетонной функции. Эти три молекулы растворимы в воде, что облегчает их транспорт в крови. Его основная функция заключается в обеспечении энергией определенных тканей, таких как скелетные и сердечные мышцы..
Ферменты, участвующие в образовании кетоновых тел, в основном находятся в клетках печени и почек, что объясняет, почему эти два места являются основными продуцентами этих метаболитов. Его синтез происходит только и исключительно в митохондриальном матриксе клеток..
Как только эти молекулы синтезируются, они попадают в кровоток и попадают в ткани, которые в них нуждаются, где они разлагаются до ацетил-КоА..
Синтез кетоновых тел
Условия для кетогенеза
Метаболическая судьба ацетил-КоА от β-окисления зависит от метаболических потребностей организма. Это окисляется до СО2 и H2Или через цикл лимонной кислоты или синтез жирных кислот, если метаболизм липидов и углеводов в организме стабилен.
Когда организму требуется образование углеводов, оксалоацетат используется для производства глюкозы (глюконеогенез) вместо запуска цикла лимонной кислоты. Это происходит, как уже упоминалось, когда организм имеет некоторую неспособность получить глюкозу в таких случаях, как длительное голодание или наличие диабета..
В связи с этим ацетил-КоА, полученный в результате окисления жирных кислот, используется для производства кетоновых тел..
механизм
Процесс кетогенеза начинается с продуктов β-окисления: ацетацетил-КоА или ацетил-КоА. Когда субстратом является ацетил-КоА, на первом этапе происходит конденсация двух молекул, реакция, катализируемая ацетил-КоА-трансферазой, с образованием ацетацетил-КоА.
Ацетацетил-КоА конденсируется с третьим ацетил-КоА под действием синтазы ГМГ-КоА с образованием ГМГ-КоА (β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА). HMG-CoA разлагается до ацетоацетата и ацетил-КоА под действием лиазы HMG-CoA. Таким образом получается первое кетоновое тело..
Ацетоацетат восстанавливается до β-гидроксибутирата путем вмешательства β-гидроксибутиратдегидрогеназы. Эта реакция зависит от НАДН.
Основным ацетоацетатным кетоновым телом является β-кетокислота, которая подвергается неферментативному декарбоксилированию. Этот процесс прост и производит ацетон и СО2.
Таким образом, эта серия реакций приводит к образованию кетоновых тел. Они, будучи растворимыми в воде, могут легко транспортироваться через кровоток без необходимости прикрепления к структуре альбумина, как в случае жирных кислот, которые нерастворимы в водной среде..
Β-окисление и кетогенез связаны между собой
Метаболизм жирных кислот производит субстраты для кетогенеза, поэтому эти два пути функционально связаны.
Ацетоацетил-КоА является ингибитором метаболизма жирных кислот, поскольку он останавливает активность ацил-КоА-дегидрогеназы, которая является первым ферментом β-окисления. Кроме того, он также оказывает ингибирование на ацетил-КоА-трансферазу и синтазу HMG-КоА..
Фермент синтаза HMG-CoA, подчиненный СРТ-I (фермент, участвующий в производстве ацилкарнитина при β-окислении), представляет важную регуляторную роль в образовании жирных кислот.
Регуляция β-окисления и его влияние на кетогенез
Питание организмов регулирует сложный набор гормональных сигналов. Углеводы, аминокислоты и липиды, потребляемые в рационе, откладываются в форме триацилглицеринов в жировой ткани. Инсулин, анаболический гормон, участвует в синтезе липидов и образовании триацилглицеринов.
Читайте также: Обшивка двери тканью ваз 2114
На уровне митохондрий β-окисление контролируется поступлением и участием некоторых субстратов в митохондриях. Фермент CPT I синтезирует ацилкарнитин из цитозольного ацил-КоА.
Когда организм питается, активируется ацетил-КоА-карбоксилаза, и цитрат повышает уровень СРТ I, а его фосфорилирование уменьшается (циклическая АМФ-зависимая реакция).
Это вызывает накопление малонил-КоА, который стимулирует синтез жирных кислот и блокирует их окисление, предотвращая образование бесполезного цикла..
В случае голодания активность карбоксилазы очень низка, так как уровни фермента СРТ I были снижены, и он был фосфорилирован, активируя и стимулируя окисление липидов, что впоследствии позволит образованию кетоновых тел через ацетил-КоА.
деградация
Кетоновые тела диффундируют из клеток, где они синтезируются и транспортируются кровью в периферические ткани. В этих тканях они могут окисляться через цикл трикарбоновых кислот.
В периферических тканях β-гидроксибутират окисляется до ацетоацетата. Впоследствии настоящий ацетоацетат активируется ферментом 3-кетоацил-КоА-трансферазой.
Сукцинил-КоА действует как донор КоА, становясь сукцинатом. Активация ацетоацетата происходит, чтобы предотвратить превращение сукцинил-КоА в сукцинат в цикле лимонной кислоты при сопряженном синтезе ГТФ под действием сукцинил-КоА-синтазы..
Полученный ацетоацетил-КоА подвергается тиолитическому расщеплению с образованием двух молекул ацетил-КоА, которые включаются в цикл трикарбоновых кислот, более известный как цикл Кребса..
В клетках печени отсутствует 3-кетоацил-КоА-трансфераза, предотвращающая активацию этого метаболита в этих клетках. Таким образом, гарантируется, что кетоновые тела не окисляются в клетках, где они были произведены, но что они могут переноситься в ткани, где требуется их активность..
Медицинская значимость кетоновых тел
В организме человека высокие концентрации кетоновых тел в крови могут вызывать особые состояния, называемые ацидозом и кетонемией..
Производство этих метаболитов соответствует катаболизму жирных кислот и углеводов. Одной из наиболее распространенных причин патологического состояния кетогенеза является высокая концентрация фрагментов дикарбоната уксусной кислоты, которые не разлагаются путем окисления трикарбоновых кислот..
Вследствие этого наблюдается повышение уровня кетоновых тел в крови выше 2-4 мг / 100 Н и их присутствие в моче. Это приводит к нарушению промежуточного метаболизма указанных метаболитов..
Определенные дефекты нейрогландулярных факторов гипофиза, которые регулируют деградацию и синтез кетоновых тел, наряду с нарушениями метаболизма углеводородов, являются причиной состояния гиперцетонемии..
Сахарный диабет и накопление кетоновых тел
Сахарный диабет (тип 1) является эндокринным заболеванием, вызывающим увеличение выработки кетоновых тел. Недостаточное производство инсулина препятствует транспорту глюкозы в мышцы, печень и жировую ткань, накапливаясь в крови.
Клетки в отсутствие глюкозы начинают процесс глюконеогенеза и распада жиров и белков для восстановления их метаболизма. Как следствие, концентрация оксалоацетата снижается, а окисление липидов увеличивается..
Затем происходит накопление ацетил-КоА, которое в отсутствие оксалоацетата не может следовать по пути лимонной кислоты, вызывая высокую выработку кетоновых тел, характерных для этого заболевания..
Накопление ацетона определяется его присутствием в моче и дыхании людей, которые имеют это состояние, и на самом деле является одним из симптомов, которые указывают на проявление этого заболевания.
- Свежие записи
- Балкон в многоквартирном доме: является ли он общедомовым имуществом?
- Штраф за остекление балкона в 2022: что это и как избежать наказания
- Штраф за мусор с балкона: сколько заплатить за выбрасывание окурков
- Оформление балконного окна: выбираем шторы из органзы
- Как выбрать идеальные шторы для маленькой кухни с балконом