Обмен аммиака: источники, связывание в тканях, транспорт
Другими (помимо аминокислот) источниками аммиака в организме являются:
2) глутамин + Н2О ® глутамат + NH3
4) аденин + Н2О ® гипоксантин + NH3
5) распад пиримидиновых оснований:
3-уреидопропионат + Н2О ® b-аланин + СО2 + NH3
Образовавшийся аммиак – вещество крайне токсичное, особенно опасное для мозга. Причины токсичности аммиака:
а) аммиак сдвигает реакцию, катализируемую глутаматдегидрогеназой в сторону образования глутамата
2-оксоглутарат + НАДН·Н + + NH3 → глутамат + НАД +
Снижение концентрации 2-оксоглутарата вызывает угнетение обмена аминокислот (переаминирования) и гипоэнергетическое состояние (угнетение ЦЛК).
б) аммиак усиливает синтез глутамина из глутамата в нервной ткани
глутамат + NH3+ АТФ → глутамин + АДФ + Н3РО4
Накопление глутамина в нервных клетках приводит к повышению осмотического давления и в больших концентрациях может вызвать отек мозга. Снижение концентрации глутамата нарушает обмен нейромедиаторов, в частности синтез γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) – основного тормозного медиатора.
Это приводит к преобладанию процессов возбуждения над процессами торможения и вызывает судороги.
в) Аммиак в крови и цитозоле образует ион NH4 +
Накопление NH4 + нарушает трансмембранный перенос ионов, в частности одновалентных катионов Na + и К + , что также влияет на проведение нервных импульсов.
Образовавшийся в клетках аммиак связывается (обезвреживается) и выводится из организма почками в виде конечных продуктов азотистого обмена: 1) мочевины – синтезируется в печени и 2) аммонийных солей – образуются в почках.
Существует несколько способов обезвреживания и выведения аммиака в разных тканях. 1) Образование глутамата из 2-оксоглутарата катализируется глутаматдегидрогеназой (ГДГ). Вклад этой реакции в обезвреживание аммиака невелик. 2) Основной реакцией обезвреживания аммиака почти во всех тканях является синтез глутамина под действием глутаминсинтетазы:
Глутаминсинтетаза обладает высоким сродством к аммиаку, и благодаря этой реакции в крови и тканях поддерживается низкая концентрация NH3.
Глутамин является транспортной формой аммиака, т.к. представляет собой нейтральную кислоту, способную легко проникать через клеточные мембраны путем облегченной диффузии (в отличие от глутаминовой кислоты, требующей механизмов активного транспорта).
Образовавшийся в тканях глутамин транспортируется в почки и печень.
Образование и экскреция аммиака в почках
Экскреция аммиака с мочой в норме невелика – около 0,5 г в сутки. Но при ацидозе она повышается в несколько раз. Аммиак в почках в основном образуется из глутамина при гидролизе последнего глутаминазой, имеющейся в клетках эпителия канальцев почек. Ацидоз стимулирует синтез глутаминазы, а также поглощение глутамина клетками почек; образующийся аммиак нейтрализует кислоты:
Образовавшаяся аммонийная соль выводится из организма. Таким образом, экскреция аммиака почками при ацидозе служит для выведения именно кислот, а не азота. Этот процесс обеспечивает сбережение организмом ионов Na + , которые в отсутствие ионов аммония выводились бы с анионами кислот.
Биосинтез мочевины
Мочевина — основной конечный продукт азотистого обмена, в составе которого из организма выводится избыток аммиака.
Читайте также: Обивочная ткань в таганроге
Катаболизм аминокислот и образование аммиака происходит во многих тканях. Для транспорта аммиака из тканей в печень используются 3 соединения: глутамин, аланин и аммиак.
Биосинтез мочевины происходит только в печени, т.к. только в этом органе имеется полный набор ферментов орнитинового цикла.
Один из двух атомов азота мочевины включается в нее за счет использования аммиака. При действии карбамоилфосфатсинтетазы I образуется карбамоилфосфат.
Карбамоильная группа далее переносится на орнитин с образованием цитруллина.
Цитруллин реагирует с аспарагиновой кислотой, превращаясь в аргининоянтарную кислоту, которая распадается на аргинин и фумаровую кислоту.
Аргинин гидролизуется с образованием мочевины.
Реакции орнитинового цикла до стадии образования цитруллина проходят в митохондриях, а последующие стадии – в цитозоле. Суммарное уравнение синтеза мочевины:
Транспорт аммиака из тканей
Хотя аммиак может экскретироваться из организма в виде аммонийных солей — особенно при метаболическом ацидозе, — большая его часть выделяется в составе мочевины, главного азотистого компонента мочи. Аммиак постоянно продуцируется в тканях, однако содержится в периферической крови лишь в следовых количествах (10-20 мкг/100 мл); он быстро удаляется из кровеносной системы печенью, где входит в состав глутамата, глутамина или мочевины.
Рис. 30.7. Реакция, котируемая глутаминазой, практически необратима и протекает в направлении образования глутамата и NH Слелует подчеркнуть, что из глутамина удаляется амилный азот, а не азот «-аминогруппы.
Рис. 30.8. Реакция, катализируемая глутаминсинтетазой. Равновесие реакции благоприятно для синтеза глутамина.
Об удалении аммиака с помощью глутаматдегидрогеназы уже упоминалось. Образование глутамина катализируется глутаминсинтетазой (рис. 30.8) — митохондриальным ферментом, присутствующим в больших количествах в ткани почек. Синтез амидной связи глутамина осуществляется за счет гидролиза одного эквивалента АТР с образованием ADP и Равновесие этой реакции смещено в направлении синтеза глутамина (см. также гл. 29).
Освобождение амидного азота глутамина в виде аммиака происходит путем гидролитического отщепления аммиака, катализируемого глутаминазой (рис. 30.7). Глутаминазная реакция в отличие от реакции, катализируемой глутаминсинтетазой, протекает без участия адениновых нуклеотидов и сильно сдвинута в сторону образования глутамата; в направлении синтеза глутамина она не осуществляется. Таким образом, глутаминсинтетаза и глутаминаза катализируют взаимопревращение свободного аммонийного иона и глутамина (рис. 30.9); это напоминает взаимопревращение глюкозы и глюкозобфосфата с помощью глюкокиназы и глюкозо-6-фосфатазы (см. гл. 17).
Реакция, аналогичная той, которая катализируется глутаминазой, происходит при участии -аспарагиназы, присутствующей в тканях животных, растениях и микроорганизмах. Исследовалась возможность применения аспарагиназы и глутаминазы в качестве противоопухолевых агентов, поскольку некоторые опухоли проявляют аномально высокую потребность в глутамине и аспарагине.
Если в ткани мозга основной путь удаления
Рис. 30.9. Взаимопревращение аммиака и глутамина, катализируемое глутаминсинтетазой и глутаминазой. Обе реакции идут преимущественно в направлении, указанном стрелками. Таким образом, глутаминаза служит только для дезамидирования глутамина, а глутаминсинтетаза — только для синтеза глутамина из глутамата. Glu глутамат.
Читайте также: Не тонущие в воде ткани
аммиака состоит в образовании глутамина, то в печени наиболее важным путем является образование мочевины. В ткани мозга тоже может идти образование мочевины, но существенной роли в удалении аммиака этот процесс не играет. Образованию глутамина в мозгу должен предшествовать синтез глутамата, поскольку поступающего с током крови глутамата оказывается недостаточно при высокой концентрации в крови аммиака. Непосредственным предшественником глутамата является а-кетоглутарат. Образование глутамина из аммиака может привести к быстрому снижению концентраций интермедиатов цикла лимонной кислоты, если они не будут пополняться за счет превращения пирувата в оксалоацетат, сопровождающегося фиксацией СO2 (см. гл. 17). В ткани мозга действительно наблюдается существенное включение в состав аминокислот вероятно, после вступления последнего в цикл лимонной кислоты; после введения аммиака дополнительное количество оксалоацетата направляется на синтез глутамина (через стадию а-кетоглутарата).
Транспорт аммиака
Транспортными формами аммиака из тканей в печень являются глутамин иаланин, в меньшей степениаспарагин иглутамат, некоторое количество аммиака находится в кровив свободном виде.Глутаминиаланинявляются наиболее представленными, их доля среди всех аминокислот крови составляет до50%. Большая часть глутамина поступает из мышц и нервной ткани, аланин переносит аммиак от мышц и стенки кишечника.
Глюкозо-аланиновый цикл
В мышцах основнымакцепторомлишнего аминного азота являетсяпируват. При катаболизме белков в мышцах происходят реакции трансаминирования аминокислот, образуется глутамат, который далее передает аминоазот на пируват и образуетсяаланин. Из мышц с кровью аланин переносится впечень, где в обратной реакции передает свою аминогруппу на глутамат. Образующийся пируват используется как субстрат в реакциях синтеза глюкозы (глюконеогенез), а глутаминовая кислотадезаминируетсяи аммиак используется в синтезе мочевины.
Рис. 17. Реакции глюкозо-аланинового цикла (выделен рамкой).
Судьба транспортных форм аммиака.
Транспортные формы аммиака поступают впечень, почки икишечник.
аспарагиниглутаминдезаминируются соответственноаспарагиназойиглутаминазой, образующийся аммиак используется длясинтеза мочевины,
аланинвступает в реакциитрансаминированияс α-кетоглутаратом,
В кишечнике — часть глутаминадезаминируется глутаминазой. После этого образованный аммиак выделяется в просветкишечника (не более 5%) или через кровьворотной вены уходит в печень, а глутамат вступает в трансаминирование с пируватом, в результате чего аминоазот переходит на аланин и поступает в печень,
В почках идет образованиеаммонийных солейс использованием глутамата, глутамина и аспарагина.
Аммиак является токсичным соединением. Накопление аммиака представляет проблему
Аммиак находится в крови в относительно небольших концентрациях (11,0-32,0 мкмоль/л). Симптомы аммиачного отравления проявляются при превышении этих пределов всего в 2-3 раза. Предельно допустимый уровень аммиака в крови60 мкмоль/л. При повышении концентрации аммиака (гипераммониемия) до предельных величин может наступить кома и смерть. При хронической гипераммониемии развивается умственная отсталость.
Читайте также: Дифференцировка тканей при эмбриогенезе
Гипотезы токсичности аммиака (Рис. 18.)
Токсичность аммиака обусловлена следующими обстоятельствами:
1. Связывание аммиака при синтезе глутамата вызывает отток α-кетоглутаратаиз ЦТК, при этом понижается образование энергии АТФ и ухудшается деятельность клеток.
2. Ионы аммония NH4 + вызываютзащелачивание плазмы крови. При этом повышается сродство гемоглобина к кислороду (эффект Бора), гемоглобин не отдает кислород в капиллярах, в результате наступает гипоксия клеток.
3. Накопление свободного иона NH4 + в цитозоле влияет на мембранный потенциал и работу внутриклеточных ферментов – он конкурирует с ионными насосами для Na + и K + .
4. Продукт связывания аммиака с глутаминовой кислотой – глутамин – является осмотически активным веществом. Это приводит к задержке воды в клетках и их набуханию, что вызывает отек тканей. В случае нервной ткани это может вызвать отек мозга, кому и смерть.
5. Использование α-кетоглутарата и глутамата для нейтрализации аммиака вызывает снижение синтеза γ-аминомаслянной кислоты (ГАМК), тормозного медиатора нервной системы.
Механизм безопасного транспорта аммиака.
Аммиак, образующийся в клетках различных органов и тканей в свободном состоянии не может переносится кровью к печени или к почкам в виду его высокой токсичности. Он транспортируется в эти органы в связанной форме в виде нескольких соединений, но преимущественно в виде амидов дикарбоновых кислот, а именно глютамина и аспаргина. Наибольшую роль в системе безопасного транспорта аммиака играет глютамин. Он образуется в клетках периферических органов и тканей из аммиака и глутомата в энергозависимой реакции катализируемой ферментом глутаминсинтетазой. В виде глутамина аммиак переносится в печень или в почки где расщепляется до аммиака и глутомата в реакции катализируемой глутаминазой.
Требуется энергия АТФ. Концентрация глутомина в крови на несколько порядков выше чем других аминокислот. Вторая реакция
Ферменты мочевинообразования в полном объеме имеются только в печени.
Меньшее значение имеет аналогичная система безопасного транспарта с участием аспаргина.
Фермент аспаргинсинтетаза. Энергозависимая реакция с участием АТФ (тратится 2 макроргических соединения АТФ и АДФ). Аммиак связывается в виде аспаргина. Доставляется в печень или в почки где с участием аспарокиназы происходит выделение свободного аммиака.
Есть еще один путь безопасного транспорта. Аммиак из мышц в печень транспортируется с участием аланина, который образуется в мышечной ткани из аммиака и пирувата. В гепатоцитах аланин в результате трансдезаминирования вновь расщепляется на аммиак и пируват.
Четвертый. Некоторую роль в транспорте аммиака играет глутаминовая кислота, которая образуется в клетках перефирических тканей из аммиака и a-кетоглютаровой кислоты в ходе реакции восстановительного аминирования.
Обмен простых белков и аминокислот лекция №3.
- Свежие записи
- Балкон в многоквартирном доме: является ли он общедомовым имуществом?
- Штраф за остекление балкона в 2022: что это и как избежать наказания
- Штраф за мусор с балкона: сколько заплатить за выбрасывание окурков
- Оформление балконного окна: выбираем шторы из органзы
- Как выбрать идеальные шторы для маленькой кухни с балконом