Медицинская биохимия, принципы измерительных технологий в биохимии, патохимия, диагностика, биохимия злокачественного роста. Часть 3
Молекулярная патология крови
1. Лейкоциты
Лейкоци́ты (от др.-греч. λευκός — белый и κύτος — вместилище, тело) — белые кровяные клетки; неоднородная группа различных по внешнему виду и функциям клеток крови человека или животных, выделенная по признакам наличия ядра и отсутствия самостоятельной окраски.
Главная сфера действия лейкоцитов — защита. Они играют главную роль в специфической и неспецифической защите организма от внешних и внутренних патогенных агентов, а также в реализации типичных патологических процессов.
Все виды лейкоцитов способны к активному движению и могут переходить через стенку капилляров и проникать в межклеточное пространство, где они поглощают и переваривают чужеродные частицы. Этот процесс называется фагоцитоз, а клетки, его осуществляющие, — фагоциты.
Если чужеродных тел проникло в организм очень много, то фагоциты, поглощая их, сильно увеличиваются в размерах и в конце концов разрушаются. При этом освобождаются вещества, вызывающие местную воспалительную реакцию, которая сопровождается отеком, повышением температуры и покраснением пораженного участка.
Вещества, вызывающие реакцию воспаления, привлекают новые лейкоциты к месту внедрения чужеродных тел. Уничтожая чужеродные тела и поврежденные клетки, лейкоциты гибнут в больших количествах. Гной, который образуется в тканях при воспалении, — это скопление погибших лейкоцитов.
Клеточные элементы крови (изображение получено с помощью сканирующего электронного микроскопа). Видны двояковогнутые эритроциты и сферические лейкоциты с шероховатой поверхностью.
Выход моноцитов из сосудов в ткани
Антигенперерабатывающие и антигенпрезентирующие клетки
Мононуклеарная система фагоцитов включает в себя промоноциты костного мозга и их предшественников, моноциты крови и тканевые макрофаги.
Дифференцировка моноцитов из монобластов происходит в костном мозге в течение 5 дней, после чего они сразу выходят в кровоток, не формируя, в отличие от гранулоцитов, костномозговой резерв. Небольшая часть моноцитов трансформируется в макрофаги костного мозга.
В крови человека имеются маргинальный пул моноцитов, примыкающий к сосудистой стенке, и циркулирующий пул.
Непринимающий участие в циркуляции маргинальный пул в 3,5 раза больше, чем пул циркулирующих моноцитов.
В периферической крови моноциты составляют от 1 до 10 % всех лейкоцитов, что соответствует абсолютному количеству, равному 80–600 клеткам в 1 мм3 у взрослых. Моноциты циркулируют в крови от 1,5 до 4,5 суток, а затем покидают ее и эмигрируют в ткани.
Тканевой пул моноцитов в 25 раз превышает внутрисосудистый пул. В тканях происходит трансформация моноцитов в тканевые макрофаги. Сроки жизни тканевых макрофагов составляют 60 дней и более. Наибольшее количество макрофагов содержится в печени (56,4 %) , в легких (14,9 %) , селезенке (15 %) , перитонеальной полости (7,6 %). Тканевым макрофагам отводится ведущая роль в переработке антигена, образовании высокоиммуногенных фракций антигена, индукции иммунного ответа.
Антигенперерабатывающие клетки, или профессиональные фагоциты (А–клетки), включают в себя фиксированные макрофаги печени, костного мозга, селезенки, лимфатических узлов, центральной нервной системы, а также остеокласты, альвеолярные и перитонеальные макрофаги, макрофаги плевральной и перикардиальной областей, эпителиоидные и гигантские многоядерные клетки очагов воспаления.
Основными функциями антигенперерабатывающих клеток являются фагоцитоз и уничтожение различных объектов, к числу которых относятся микроорганизмы, иммунные комплексы, опухолевые клетки, вирусинфицированные клетки, а также поврежденные, дегенерирующие в процессе апоптоза клетки.
Фагоцитоз, обеспечиваемый антигенперерабатывающими клетками, осуществляется в виде классических стадий: приближения фагоцита к фагоцитируемому объекту, аттракции, поглощения объекта фагоцитом, умерщвления (киллинга) жизнеспособных объектов, переваривания нежизнеспособных объектов.
Процессы киллинга во всех антигенперерабатывающих клетках обеспечиваются при участии кислородзависимых и кислороднезависимых бактерицидных систем. Кислородзависимые системы обеспечиваются миелопероксидазой, продуктами дыхательного взрыва, возникающего при активации фагоцитов: Н2О2, супероксидным анион-радикалом, гидроксильным радикалом, синглетным кислородом, галогенами.
Кислороднезависимые системы включают лизоцим, лактоферрин, щелочную фосфатазу, катионные белки, кислую среду фагосом.
При утрате жизнеспособности патогенных агентов антигенперерабатывающие клетки обеспечивают их переваривание за счет выделения в фагосому содержимого лизосом. В процессе слияния фагосомы и лизосомы формируется фаголизосома, где проявляют разрушающее действие различные гидролитические ферменты: протеазы, амилазы, липазы, фосфолипазы, эластазы, коллагеназы, ДНК-азы, РНК-азы, глюкозидазы и др.
Общими свойствами профессиональных фагоцитов, или антигенперерабатывающих и представляющих клеток, являются секреция биологически активных соединений на фоне антигенной стимуляции, а также представление антигенов лимфоцитам.
К профессиональным антигенпредставляющим клеткам, помимо моноцитов и А–клеток, относят клетки Лангерганса, дентритные клетки – ДК, интердигитирующие клетки тимуса, фолликулярные дендритные клетки зародышевых центров лимфатических узлов, которые несут конституциональные антигены MHC.
Касаясь локализации антигенпредставляющих клеток, следует отметить, что клетки Лангерганса локализованы в супрабазальном слое эпидермиса, составляя до 2 % всех эпидермальных клеток, а также в эпителии слизистой полости рта, пищевода, легких, влагалища, шейки матки, конъюнктивы. В небольшом количестве клетки Лангерганса выявляются в тимусе, лимфатических узлах, селезенке.
Клетки Лангерганса являются основными клетками, регулирующими интенсивность иммунного ответа в коже. Они относятся к линии дендритных клеток в связи с их способностью образовывать длинные цитоплазматические отростки, посредством которых происходит контакт с другими клетками.
Другой разновидностью антигенпредставляющих клеток являются фолликулярные дендритные клетки, локализующиеся в зародышевых центрах и первичных лимфоидных фолликулах лимфоузлов, а также селезенке.
Интердигитирующие клетки, а также клетки Лангерганса располагаются в паракортикальных зонах лимфоузлов и соответствующих Т-зависимых зонах селезенки, миндалин, мозговом веществе тимуса. В небольшом количестве они содержатся практически во всех органах и тканях.
ДК вторичных лимфоидных органов представлены несколькими субпопуляциями, отличающимися по степени экспрессии СД18. Различают незрелые ДК, а также зрелые ДК: ДК1 и ДК2, несущие различные хемокины и обеспечивающие, соответственно, дифференцировку Th0 в Th1 и Th2. Костномозговые ДК способны вызвать как Th1, так и Th2.ответы.
К числу непрофессиональных антигенпредставляющих клеток могут быть отнесены также В-лимфоциты, эндотелий сосудов, а также полиморфноядерные лейкоциты, кератиноциты, эозинофилы, тучные клетки, которые несут только индуцированные молекулы MHC.
Самыми эффективными антигенпредставляющими клетками являются дендритные клетки, способные представить антиген в первичном иммунном ответе. Источником происхождения дендритных клеток являются стволовая кроветворная клетка и, возможно, общий для Т- и В-лимфоцитов предшественник. Дендритные клетки обеспечивают индукцию иммунного ответа на экзогенные и эндогенные антигены.
Дендритные клетки первыми связывают антигенные вещества, проникая через барьер кожи, возможно, и слизистых; прочно фиксируют антиген на своей поверхности; обеспечивают неглубокий эндоцитоз и частичное ферментативное расщепление антигена.
Сконцентрировав антиген на клеточной мембране, дендритные клетки поступают в циркуляцию, затем распространяются в лимфатические узлы для представления и распознавания антигена лимфоцитами.
За короткий промежуток времени эмиграции дендритных клеток в лимфоидные органы на их мембране в высокой концентрации экспрессируются молекулы МНС-II или МНС-I.
Профессиональный фагоцит- макрофаг способен эффективно присоединять комплекс антиген-антитело за счет наличия специализированных рецепторов к Fс-фрагменту иммуноглобулинов. Фрагменты расщепления антигена из поглощенного комплекса макрофаг экспонирует на клеточной мембране в комплексе с молекулами МНС –IМНС-II, т.е. как и классические дендритные антигенпредставляющие клетки.
Читайте также: Как правильно красить акрилом по ткани
Следует отметить, что Т-лимфоциты способны лишь к «двойному» распознаванию пептидных антигенов только при условии их укомплектованности на поверхности клеточной мембраны антигенпредставляющих клеток с собственными молекулами клеточной мембраны, называемыми молекулами главного комплекса гистосовместимости (МНС I или II класса). За это открытие ученые P. Doherty и R. Zinkernagel, 1996 г., были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине.
В-лимфоциты в роли антигенпредставляющих клеток способны уловить иммуноглобулиновым рецептором мембраны низкие дозы растворимых антигенов, особенно при повторной антигенной стимуляции.
Эндотелиальные клетки могут выполнять антигенпредставляющую функцию в зоне инфекционного воспаления, т.е. в месте проникновения антигена-аллергена.
Схема участия моноцитарно-макрофагальной системы крови и тканей в механизмах индукции иммунного ответа на корпускулярные антигены-аллергены
Основными антигенпредставляющими клетками являются дендритные клетки Лангерганса, фолликулярные дендритные клетки зародышевых центров лимфатических узлов, интердигитирующие клетки тимуса.
Касаясь значимости клеток мононуклеарной фагоцитирующей системы в развитии межклеточного взаимодействия на фоне антигенной стимуляции, необходимо отметить не только их фагоцитарную и антигенпредставляющую функции, но и способность к продукции комплекса биологически активных соединений – монокинов.
Монокины – гетерогенная группа соединений с различной биологической активностью. К числу монокинов относятся следующие группы веществ:
Медиаторы воспаления и иммуномодуляции (интерлейкин 1, фактор некроза опухоли, интерферон, лизоцим, фактор активации нейтрофилов, компоненты системы комплемента С1, С2, С3, С5, а также интерлейкины – 3, 6, 8, 10, 12, 15).
Факторы свертывающей системы крови, активаторы и ингибиторы фибринолиза (активатор плазминогена, ингибиторы плазминогена и плазмина, V, VII, IX, Х плазменные факторы свертываемости крови).
Факторы роста, в частности, различные колониестимулирующие факторы, активизирующие гемопоэз в костном мозге, фактор роста фибробластов.
Моноциты и тканевые макрофаги являются ведущими клетками иммунного ответа организма, обеспечивая переработку антигенов и их презентацию (особенно при вторичном иммунном ответе) Т-хелперам. Подобная презентация необходима для запуска иммунного ответа на многие Т-зависимые антигены.
Связь между Т-хелперами и макрофагами обеспечивается при участии адгезивных молекул, синтез которых, в свою очередь, зависит от интенсивности продукции макрофагами ИЛ-I,ИЛ-6,ФНО (рисунок).
Резюмируя вышеизложенное, следует заключить, что моноциты периферической крови, трансформируясь в тканевые макрофаги по мере эмиграции за пределы сосудистого русла, обеспечивают многогранные функции, включающие не только фагоцитоз и элиминацию клеток, несущих генетически чужеродную информацию, но и индукцию иммунного ответа со стороны Т- и В-систем лимфоцитов, а также развитие синдрома системного воспалительного ответа за счет активации синтеза цитокинов с полимодальным локальным и системным действием.
Научная электронная библиотека
Сологуб Т. В., Романцова М. Г., Кремень Н. В., Александрова Л. М., Аникина О. В., Суханов Д. С., Коваленко А. Л., Петров А. Ю., Ледванов М. Ю., Стукова Н. Ю., Чеснокова Н. П., Бизенкова М. Н., Понукалина Е. В., Невважай Т. А.,
3.5. Общая характеристика и механизмы развития сосудистых реакций в очаге острого воспаления
Как известно, острое воспаление характеризуется определенной последовательностью сосудистых изменений, проявляющихся развитием спазма сосудов, артериальной, венозной гиперемии и стаза.
Спазм сосудов — реакция кратковременная. Спазм может длиться от нескольких секунд (при легком повреждении ткани) до нескольких минут (при тяжелом повреждении). Такая реакция сосудов в очаге воспаления не является строго обязательной и не проявляется в ряде случаев при повреждении паренхиматозных органов. Возникновение спазма сосудов в зоне воспаления обусловлено сокращением гладкомышечных элементов сосудов в ответ на их повреждение, а также возбуждением вазоконстрикторов под влиянием сильного, быстродействующего альтерирующего фактора. Кратковременность этой стадии определяется быстрой инактивацией вазоконстрикторных медиаторов — норадреналина, адреналина под влиянием моноаминоксидазы. Возможно, что в механизмах спазма сосудов в зоне воспаления принимает участие серотонин, освобождающийся в большом количестве при повреждении тканей из тромбоцитов и лаброцитов. Внешним проявлением спазма сосудов является побледнение участка ткани, где развивается воспалительный процесс.
Стадия артериальной гиперемии характеризуется умеренным расширением мелких артерий, артериол, капилляров, венул, а также функционированием резервных капилляров (феномен новообразования капилляров). Расширение сосудов вызывает увеличение кровенаполнения ткани, усиление лимфообразования и лимфооттока. Приток крови может несколько превышать ее отток, что способствует возрастанию гидродинамического давления в сосудах, увеличению линейной и объемной скорости движения крови, снижению артериовенозной разницы по кислороду. На этой стадии формируются такие внешние признаки воспаления, как покраснение и повышение температуры. Усиление оксигенации ткани активирует обмен веществ в клетках, способствует появлению активных форм кислорода, которые, с одной стороны, могут оказывать повреждающее действие на интактные клетки и соединительную ткань, а с другой — становятся факторами защиты организма от инфекционных патогенных агентов, а в дальнейшем оказывают стимулирующее влияние на процессы пролиферации в зоне воспаления. По мере развития артериальной гиперемии к очагу воспаления усиливается приток гуморальных факторов защиты — комплемента, пропердина, фибронектина, интерферона, церулоплазмина и др. Интенсивный кровоток обеспечивает вымывание токсических продуктов обмена, факторов патогенности, продуцируемых микроорганизмами, биологически активных веществ. В ряде случаев, при снижении реактивности организма, за счет интенсивного кровотока могут произойти диссеминация инфекции и развитие септического состояния. Артериальная гиперемия может продолжаться в течение нескольких часов и суток, она наиболее выражена по периферии зоны альтерации. В основе развития артериальной гиперемии лежат несколько механизмов [50, 53]:
1. Нейрогенный — за счет активации аксонрефлекса, усиления холинергических и гистаминергических нервных влияний на сосудистую стенку, а также повреждения сенсорных пептидергических нервных волокон, участвующих в ноцицепции и выделении сенсорных нейропептидов — субстанции Р, пептида гена, родственного кальцитонину, пептида протеинового гена. Указанные нейропептиды обладают выраженным сосудорасширяющим действием.
2. Нейропаралитический — за счет пареза симпатических вазоконстрикторов и снижения чувствительности адренорецепторов сосудов.
3. Миопаралитический — за счет снижения базального тонуса сосудов под влиянием умеренных концентраций вазоактивных соединений (гистамин, кинины, лейкотриены и др.), а также за счет Н+- и К+-гиперионии. По мере нарастания воспалительного процесса артериальная гиперемия сменяется венозной.
Венозная гиперемия характеризуется дальнейшим расширением сосудов, снижением скорости кровотока, полнокровием ткани, феноменом краевого стояния лейкоцитов и их эмиграцией, нарушением реологических свойств крови, усилением процессов экссудации.
Факторы, влияющие на переход артериальной гиперемии в венозную, можно разделить на две группы: внутрисосудистые и внесосудистые [50].
К внутрисосудистым факторам, вызывающим развитие венозной гиперемии, относятся набухание эндотелиальных клеток, краевое стояние лейкоцитов, активация системы гемостаза, сладжирование эритроцитов, сгущение крови, повышение ее вязкости, образование микротромбов.
Из внесосудистых факторов наибольшее значение имеют отек ткани и сдавление венул, мелких вен, лимфатических сосудов экссудатом. Усиливают венозную гиперемию избыточное накопление в очаге воспаления медиаторов с сосудорасширяющим действием, ферментов лизосом и ионов водорода, а также нарушение околокапиллярного соединительнотканного скелета и десмосом в зоне первичной и вторичной альтерации.
Читайте также: Ткань состоящая из однородных паренхимных клеток прикрывающих место поранения это
Внешними проявлениями венозной гиперемии являются отек ткани, цианоз, снижение обменных процессов и как следствие — снижение температуры в очаге воспаления. Усиление гипоксии и ацидоза стимулирует развитие соединительнотканных элементов по периферии очага воспаления и тем самым обеспечивает формирование барьера, отделяющего воспалительный очаг от здоровой ткани. В образовании барьера принимают участие также нейтрофилы и мононуклеары.
Ограничение кровотока в участке венозной гиперемии и образование барьеров способствуют уменьшению резорбции из очага воспаления продуктов распада, токсических факторов, а также снижают риск распространения инфекционных агентов. Однако при развитии воспаления в паренхиматозных органах длительная венозная гиперемия может привести к снижению их специализированных функций и развитию склерозирования клеток [7, 8].
Исходом венозной гиперемии является стаз — полная остановка кровотока в сосудах. Распространенный стаз характерен для острого, быстроразвивающегося воспаления (гиперергического). Продолжительность и исход стаза могут быть различны. Стаз может длиться от нескольких часов до нескольких дней; он может быть обратимым и необратимым [71].
Механизмы эмиграции лейкоцитов. Роль лейкоцитов в очаге воспаления
Как уже было отмечено, важнейшим признаком венозной гиперемии является эмиграция лейкоцитов из сосудов в воспаленную ткань. Последовательность выхода лейкоцитов получила название закона Мечникова, согласно которому спустя несколько часов (1, 5-2 часа) с момента действия альтерирующего фактора интенсивно эмигрируют нейтрофилы и другие сегментоядерные лейкоциты, а затем моноциты и лимфоциты.
Процессу эмиграции предшествует нарушение осевого тока движения крови внутри сосуда. В условиях замедления кровотока эритроциты, объединяясь в «монетные столбики», занимают центральную часть сосуда, а лейкоциты, имеющие более низкую удельную массу, выходят из осевого тока сначала на границу плазматического слоя, а затем начинают прилипать к эндотелиальным клеткам сосуда. Важная роль в адгезии (лат. adhaesio -прилипание) лейкоцитов отводится так называемым эндотелиально-лейкоцитарным адгезивным молекулам (ЭЛАМ), которые экспрессируются на поверхности лейкоцитов, эндотелиальных клеток и макромолекулах межклеточного матрикса в очаге воспаления [43, 61, 65, 78]. Активаторами экспрессии ЭЛАМ на лейкоцитах и эндотелиальных клетках в зоне воспаления являются биологически активные вещества — цитокины, такие как ИЛ-1, ИЛ-8, ЛТ В4, ФАТ, ФНО-a, a-интерферон, фракции комплемента С5а и Bb, хемотаксические факторы, липополисахариды бактерий и др. Под влиянием указанных медиаторов в лейкоцитах и клетках эндотелия сосудов происходят конформационные изменения мембраны, освобождаются и экспресссируются молекулы адгезии. Большинство цитокинов в одинаковой степени влияет на адгезивность лейкоцитов и эндотелия, однако отмечается и избирательное действие медиаторов на различные клетки. Так, ЛТ В4 индуцирует появление молекул адгезии на нейтрофилах, ИЛ-1 — на эндотелии сосудов, компоненты комплемента — на моноцитах и гранулоцитах.
В настоящее время известно несколько классов молекул клеточной адгезии:
1. Селектины — лектиновые молекулы клеточной адгезии, опосредующие самую раннюю стадию взаимодействия лейкоцитов и сосудистой стенки. Селектины экспрессируются рано и не обеспечивают прочного прикрепления лейкоцитов к эндотелию сосудов. Выделяют три вида селектинов: L-селектины синтезируются всеми лейкоцитами,
Е-селектины синтезируются эндотелиоцитами. Указанные селектины обеспечивают феномен краевого стояния лейкоцитов. Источником
P-селектинов являются тромбоциты и эндотелий сосудов, помимо участия в процессах маргинации лейкоцитов, они способствуют адгезии тромбоцитов.
2. Интегрины — это гетеродимерные белки, экспрессируемые различными лейкоцитами и клетками гемопоэтического ряда. Эндотелий экспрессирует лишь некоторые интегрины. В настоящее время идентифицировано пять видов интегринов. Наиболее важными для миграционного и фагоцитарного процесса являются три гетеродимера. Указанные интегрины ответственны за поздние стадии взаимодействия лейкоцитов, тромбоцитов и эндотелия сосудов.
3. Адгезивные молекулы суперсемейства иммуноглобулинов (ICAM) — трансмембранные протеины с пятью внеклеточными доменами, экспрессируемые преимущественно эндотелием. Некоторые из этих молекул синтезируются неактивированными клетками и определяют интенсивность физиологической миграции лейкоцитов. В зоне воспаления под влиянием ИЛ-1, ФНО, гамма-интерферона активируются синтез и экспрессия молекул ICAM, что обеспечивает отсроченную фазу адгезии и эмиграции лейкоцитов. В группу белков, подобных иммуноглобулинам, включены лимфоцитарные рецепторы — СD2, СD58 (LFA-3). Они экспрессируются на Т-лимфоцитах и антигенпредставляющих клетках, участвуют в презентации антигена и контакте цитотоксических лимфоцитов с клетками-мишенями.
4. Адрессины — белки эндотелиальных клеток венул лимфоидных органов. Имеют большое значение в миграции лимфоцитов в очаги хронического и аутоиммунного воспаления. При остром воспалении адрессины менее значимы.
5. Хрящевые соединительные белки. Экспрессируются всеми видами лейкоцитов, распознают гиалуроновую кислоту, что обеспечивает перемещение лейкоцитов в основном веществе соединительной ткани [16, 18].
При недостаточном образовании селектинов и интегринов или выработке антител к мембранным рецепторам снижаются адгезивные свойства лейкоцитов, нарушается их способность к эмиграции, накоплению в очаге воспаления и фагоцитозу, что может способствовать частым гнойным инфекциям и развитию сепсиса.
Важная роль в процессах адгезии и эмиграции принадлежит устранению отрицательного заряда эндотелиальных клеток и лейкоцитов за счет накопления в очаге воспаления одновалентных и двухвалентных ионов (Н, К, Са, Mn, Mg) , а также катионных белков, выделяемых лейкоцитами. Факторами инициации адгезии лейкоцитов к стенке сосуда являются комплемент (С5а), лейкотриены, фибронектин, иммуноглобулины (Fc-фрагмент IgG), гистамин.
После адгезии происходят перемещение лейкоцита по поверхности эндотелиоцита к межэндотелиальной щели, которая в очаге воспаления значительно расширена, а затем и образование ложноножки и передвижение лейкоцита через межэндотелиальную щель в подэндотелиальное пространство и базальную мембрану сосуда. Таким образом лейкоциты оказываются за пределами сосуда.
В большинстве случаев острого воспаления внутрисосудистые перемещения лейкоцитов и их эмиграция занимают несколько часов. Как правило, первыми в очаг воспаления выходят нейтрофилы, они обнаруживаются в воспаленной ткани уже через 6-24 часа. Несколько позднее эмигрируют моноциты и лимфоциты (24-48 часов). Такая асинхронность эмиграции клеток обусловлена неодновременным появлением молекул адгезии и хемотаксических факторов, специфичных для разных лейкоцитов.
Нужно отметить, что временные интервалы эмиграции лейкоцитов и последовательность их выхода весьма относительны и определяются типом сосуда, видом воспаления и стадией воспаления.
Так, в зоне воспалительного процесса, инициируемого возбудителями туберкулеза, листериоза, хламидиоза, токсоплазмоза, вирусной инфекцией, первоначально в очаге воспаления доминируют мононуклеары, при аллергических реакциях — эозинофилы.
Направленное движение лейкоцитов обеспечивается хемоаттрактантами, концентрация которых по мере развития вторичной альтерации в очаге воспаления нарастает, а также наличием рецепторов к различным хемоаттрактантам на поверхности лейкоцитов.
При взаимодействии рецепторов и хемоаттрактантов возникает гиперполяризация мембраны лейкоцита, увеличивается ее проницаемость для ионов Са, инициируется синтез функционально активных фосфолипидов и циклических нуклеотидов, растет число внутриклеточных органелл, функционирование которых обеспечивает перемещение лейкоцита и секрецию содержимого гранул. Помимо ориентированного движения лейкоцитов, хемоаттрактанты индуцируют адгезию лейкоцитов к эндотелию, способствуют краевому стоянию лейкоцитов и их агрегации в просвете микрососудов. Хемотаксис опосредуется различными группами веществ:
1. Цитотаксигенами, которые, не являясь хемоаттрактантами, генерируют факторы хемотаксиса.
2. Цитотаксинами, которые оказывают прямое воздействие на лейкоциты. Некоторые цитотаксины специфичны для нейтрофилов (например, экстракт культуры Е.coli) , а другие цитотаксины индуцируют миграцию гранулоцитов и моноцитов [35].
Читайте также: 10 мышца это ткань или орган
Хемоаттрактанты могут иметь эндогенное и экзогенное происхождение. Экзогенными хемоаттрактантами являются пептиды бактерий, особенно содержащие N-формиловые группы. Свойствами эндогенных хемоаттрактантов обладают компоненты комплемента, иммуноглобулины, иммунные комплексы, лимфокины и монокины, кинины, лейкотриен В4, продукты липоксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты, фактор, активирующий тромбоциты, фактор Хагемана, лизосомальные ферменты и другие.
Роль лейкоцитов в очаге воспаления
Эмигрировавшие в зону воспаления нейтрофилы являются активными фагоцитами, которые очищают зону воспаления от инфекционных возбудителей. Адгезия нейтрофилов к объекту фагоцитоза ускоряется благодаря опсонинам — активным белковым молекулам, прикрепляющимся к объекту и облегчающим распознавание объекта фагоцитирующими клетками. Одновременно с процессами направленного движения лейкоцитов и фагоцитозом в них происходит респираторный взрыв — резкое увеличение потребления кислорода для образования бактерицидных свободных кислородных радикалов (синглетный кислород, гидроксильный радикал, перекись водорода, супероксидный анион). Образование активных форм кислорода происходит с участием ферментов миелопероксидазы, супероксиддисмутазы и каталазы. Освобождающиеся в очаге воспаления активные формы кислорода являются высокотоксичными факторами для бактерий, грибов, микоплазм, вирусов, хламидий и других возбудителей, они нарушают структуру и функции мембран микробных клеток, ограничивают их жизнедеятельность или вызывают гибель микроорганизмов. Помимо антимикробной активности, усиление свободнорадикальных процессов вызывает повреждение интактных паренхиматозных клеток, эндотелиальных клеток сосудов и элементов соединительной ткани в очаге воспаления, что способствует дальнейшей альтерации ткани.
Кроме вновь синтезирующихся факторов оксидантной системы, в гранулах нейтрофилов содержатся лизоцим, лактоферрин, катионные белки, щелочная и кислая фосфатазы, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза, гиалуронидаза, b-глюкуронидаза, эластаза, коллагеназа, ФАТ, кинины, лейкоцитарный пироген, хемотаксические факторы.
Таким образом, накопление нейтрофилов в очаге воспаления и освобождение ими указанных биологически активных веществ вызывают гибель или ограничение жизнедеятельности микроорганизмов, разрушение и лизис омертвевших тканей, очищение зоны повреждения [57]. За счет нейтрофилов вокруг очага воспаления формируется нейтрофильный защитный барьер, который отграничивает зону повреждения (совместно с моноцитарным и фибробластическим) от здоровой ткани и препятствует распространению инфекции и токсических повреждающих факторов.
Высокоактивные медиаторы нейтрофилов участвуют в развитии вторичной альтерации, стимулируют выход биологически активных веществ из других клеток, способствуют расширению сосудов, увеличению их проницаемости, экссудации плазмы и эмиграции лейкоцитов. Поступая в системный кровоток, они вызывают проявление некоторых системных эффектов воспалительного процесса.
Эмигрировавшие в зону воспаления эозинофилы также обладают способностью фагоцитировать бактерии, грибы, иммунные комплексы. Они содержат примерно такой же набор ферментов, как и нейтрофилы (кроме лизоцима). Однако в фагоцитозе участвует меньший процент эозинофилов, и он протекает менее интенсивно, чем у нейтрофилов.
В очаге воспаления эозинофилы выполняют две основные функции: они становятся модуляторами реакций гиперчувствительности и главным механизмом защиты от личиночных стадий паразитарных инфекций.
Основными факторами, стимулирующими процесс дегрануляции эозинофилов, являются иммуноглобулины, иммунные комплексы, комплемент. Продукты секреции эозинофилов ингибируют выделение лаброцитами гистамина и участвуют в его инактивации за счет гистаминазы, эозинофильный катионный протеин связывает и нейтрализует гепарин, высокие концентрации арилсульфатазы инактивируют хемотаксические белки и медленно реагирующую субстанцию анафилаксии, фосфолипазы В и D инактивируют тромбоцитактивирующий фактор. Под влиянием эндотоксинов и в процессе фагоцитоза эозинофилы продуцируют и выделяют эндогенный пироген, обеспечивающий развитие лихорадочной реакции, сопровождающей воспалительный процесс.
Медиаторы эозинофилов, так же как и нейтрофилов, могут участвовать в реакциях повреждения ткани и распространении вторичной альтерации.
Базофильные лейкоциты, как и другие гранулоциты, обладают способностью к фагоцитозу, но их фагоцитарная активность довольно низка. В зоне инфекционного и аллергического воспаления возникает реакция дегрануляции базофилов с выделением медиаторов воспаления — гистамина, гепарина, фактора активации тромбоцитов, лейкотриенов, калликреина, эозинофильного хемотаксического фактора, ферментов.
Вслед за гранулоцитами в очаге воспаления накапливаются мононуклеары. Моноциты, эмигрировавшие в ткани, превращаются в тканевые макрофаги. В зоне воспаления происходит накопление макрофагов за счет эмиграции моноцитов из кровеносного русла, а также за счет мобилизации тканевых макрофагов. Макрофаги обеспечивают фагоцитоз не только инфекционных возбудителей воспалительного процесса, но и клеточный детрит, тем самым очищая зону альтерации и подготавливая ее к последующей регенерации и репарации. Мононуклеарные фагоциты участвуют в обеспечении неспецифической защиты организма посредством фагоцитоза, секреции гуморальных факторов, таких как лизоцим, a-интерферон, ФНО, компоненты комплемента. В очаге воспаления макрофаги приобретают более выраженные антимикробные свойства благодаря фагоцитозу антимикробных компонентов, продуцируемых нейтрофилами (миелопероксидазы и катионных белков). Таким образом, макрофаги приобретают способность галоидировать белки. Микробицидная функция макрофагов реализуется через продукты «респираторного взрыва», секреции монокинов, лизосомальных ферментов. Окислительные реакции сопровождаются накоплением в очаге воспаления высокотоксичных продуктов ПОЛ, вызывающим дальнейшую деструкцию клеток, сосудов и элементов соединительной ткани.
При наличии этиологического агента в виде бактериального возбудителя моноциты/макрофаги являются антигенпрезентирующими клетками, обеспечивающими запуск иммунного ответа организма. В процессе представления антигена активированные макрофаги секретируют и освобождают такие цитокины, как ФНО, интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-15), компоненты комплемента, хемотаксические факторы [44]. Выделение зрелых форм интерлейкинов из клеток начинается уже через 2 часа после антигенной стимуляции и продолжается в течение 24-48 часов. Моноциты/макрофаги в зоне воспаления являются источником лизосомальных протеаз — коллагеназы, эластазы, ангиотензин конвертазы, активатора плазминогена; адгезивных веществ — фибронектина, тромбоспондина, протеогликанов; факторов роста — колониестимулирующих факторов, фактора роста фибробластов; эндогенных пирогенов.
Под действием пусковых медиаторов макрофагов в очаге воспаления происходит активация различных типов лейкоцитов, клеток соединительной ткани, эндотелия сосудов, паренхиматозных клеток, что приводит к синтезу и секреции биологически активных соединений, оказывающих повреждающие, защитные и системные эффекты.
Интенсивная эмиграция лимфоцитов в зону воспаления в большинстве случаев осуществляется после эмиграции нейтрофилов и моноцитов. Стимулированные лимфоциты выделяют биологически активные вещества — лимфокины, обеспечивающие развитие иммунного ответа, аллергических реакций, процессов пролиферации и репарации.
Все лейкоциты в зоне воспаления довольно быстро подвергаются жировой дегенерации, превращаются в гнойные тельца и удаляются вместе с гноем. В очаге воспаления возможны два пути гибели лейкоцитов.
Первый — грубое повреждение мембраны, нарушение целостности клетки и ее некроз, что возможно в очаге первичной и вторичной альтерации под влиянием самого повреждающего агента и различных цитотоксических медиаторов воспаления.
Второй — более мягкий, запрограммированный путь клеточной гибели, или апоптоз. При апоптозе наблюдаются уменьшение ядра лейкоцита, конденсация ядерного хроматина, фрагментация ДНК, подавление транскрипции, снижение синтеза рибосомной РНК и белков. Стареющие нейтрофилы теряют способность секретировать лизосомальные ферменты, и это исключает дальнейшее повреждение ткани. Макрофаги активно фагоцитируют апоптозные нейтрофилы. Поглощение апоптозных нейтрофилов обеспечивается взаимодействием тромбоспондина, секретируемого макрофагом и рецепторами нейтрофила [62, 67]. Путем апоптоза могут удаляться из очага воспаления не только нейтрофилы, но и эозинофилы и лимфоциты.
- Свежие записи
- Балкон в многоквартирном доме: является ли он общедомовым имуществом?
- Штраф за остекление балкона в 2022: что это и как избежать наказания
- Штраф за мусор с балкона: сколько заплатить за выбрасывание окурков
- Оформление балконного окна: выбираем шторы из органзы
- Как выбрать идеальные шторы для маленькой кухни с балконом