Замедление регенерации тканей при применении глюкокортикоидов
Базовый материал
Вы здесь
Побочные эффекты систменых глюкокортикоидов
Побочные эффекты
■ Угнетение функции и атрофия коры надпочечников, стероидозависимость, «синдром отмены» (обострение основного заболевания, надпочечниковая недостаточность). Длительная терапия системными глюкокортикоидами, особенно проводимая без учета физиологических суточных ритмов их секреции, приводит к угнетению и атрофии коры надпочечников. Для полного угнетения коры надпочечников у взрослого пациента суточная доза экзогенного глюкокортикоида должна составлять 10—20 мг в пересчете на преднизолон. Снижение функции коры надпочечников начинается с 4—7-го дня ежедневного применения средних доз глюкокортикоидов при назначении их в утренние часы и со 2-го дня — при назначении их в вечернее время. Этот побочный эффект наиболее характерен для пероральных глюкокортикоидов длительного действия и депо-препаратов. Для восстановления нормальной секреторной функции коры надпочечников требуется не менее 6—9 месяцев, а ее адекватной реакции при стрессах — до 1—2 лет.
■ Истончение кожи, стрии, облысение.
■ Остеопороз, переломы и асептические некрозы костей, задержка роста. Остеопороз развивается у 30—50% больных и является наиболее тяжелым осложнением терапии глюкокортикоида- ми. Он обусловлен их отрицательным действием на формирование костной ткани и активацией ее резорбции. Нередко развивается у женщин в постменопаузальном периоде. Как правило, остеопороз поражает центральные отделы скелета (позвоночник, кости таза, ребра) и постепенно распространяется на периферические кости (кисти, стопы и др.) Его клиническими проявлениями являются боли в позвоночнике и тазобедренных суставах, уменьшение роста и переломы позвоночника (нижнегрудного и поясничного отделов), ребер, шейки бедра, возникающие при небольших травмах или спонтанно. Для лечения этого осложнения используют препараты кальция, витамин Д3, кальцитонин, бифосфонаты. Продолжительность такой терапии должна составлять несколько лет.
• Миопатия, гипотрофия мышц, миокардиодистрофия. Стероидные миопатии проявляются слабостью и атрофией скелетных мышц, в том числе дыхательной мускулатуры (межреберных мышц, диафрагмы), что способствует развитию дыхательной недостаточности. Наиболее часто это осложнение вызывает триамцинолон. Механизм развития миопатий связывают с отрицательным действием глюкокортикоидов на белковый и минеральный обмен. Для их лечения используют анаболические стероиды и препараты калия.
■ Гипокалиемия, задержка натрия и воды, отеки являются проявлениями минералокортикоидных эффектов глюкокортикоидов.
■ Повышение артериального давления может наблюдаться у пациентов, длительное время принимающих глюкокортикоиды. Оно обусловлено повышением чувствительности сосудистой стенки к катехоламинам, задержкой натрия и воды.
■ Поражение сосудистой стенки с развитием «стероидного васкулита» чаще вызывается фторированными препаратами (дексаметазоном и триамцинолоном). Характеризуется повышенной проницаемостью сосудов. Проявляется кровоизлияниями в кожу предплечий, слизистые оболочки полости рта, конъюнктиву глаз, эпителий желудочно-кишечного тракта. Для лечения используют витамины С и Р, а так же антибрадикининовые сосудистые средства.
■ Повышение свертываемости крови может приводить к образованию тромбов в глубоких венах и тромбоэмболиям.
■ Замедление регенерации тканей вследствие антианаболического и катаболического действия на белковый обмен — снижения синтеза белков из аминокислот, усиления распада белков.
■ Стероидные язвы желудка и кишечника, желудочно-кишечные кровотечения. Стероидные язвы нередко протекают малосимптомно или бессимптомно, манифестируя кровотечением и перфорацией. Поэтому больные, длительно получающие пероральные глюкокортикоиды, должны периодически обследоваться (фиброэзофагогастродуоденоскопия, анализ кала на скрытую кровь). Механизм ульцерогенного действия глюкокортикоидов связан с их катаболическим действием и подавлением синтеза простагландинов и заключается в повышении секреции соляной кислоты, снижении образования слизи и торможении регенерации эпителия. Это осложнение чаще вызывается преднизолоном.
■ Панкреатит, жировая дистрофия печени, ожирение, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, жировая эмболия являются следствием анаболического действия глюкокортикоидов на жировой обмен — повышения синтеза триглицеридов, жирных кислот и холестерина, перераспределения жира.
■ Повышение возбудимости ЦНС, бессонница, эйфория, депрессия, психозы, симптомы менингизма, припадки у больных эпилепсией.
■ Задняя субкапсулярная катаракта, глаукома, экзофтальм.
■ Стероидный сахарный диабет, гипергликемия. Глюкокортикоиды повышают всасывание углеводов из желудочно-кишечного тракта, усиливают глю- конеогенез, снижают активность инсулина и гексокиназы, снижают чувствительность тканей к инсулину и утилизацию ими глюкозы. Для лечения стероидного диабета применяется диета с ограничением углеводов, пероральные гипогликемизирующие препараты, инсулин.
■ Нарушение менструального цикла, сексуальных функций, задержка полового развития, гирсутизм, нарушение развития плода связаны со снижением продукции половых гормонов.
■ Подавление иммунитета, обострение хронических инфекционно-воспалительных процессов, в том числе туберкулеза, присоединение вторичной инфекции, генерализация местной инфекции. Как правило, инфекционные осложнения протекают малосимптомно в связи с противовоспалительным действием глюкокортикоидов. Характерно развитие кандидамикоза полости рта и глотки.
■ Синдром Кушинга (мобилизация жира из подкожно-жировой клетчатки конечностей, избыточное отложение жира в области лица, шеи, плечевого пояса и живота, гипертрихоз, стрии, акне, нарушение толерантности к глюкозе и т.д.).
■ Гематологические изменения.
■ Проявляются нейтрофильным лейкоцитозом без сдвига лейкоцитарной формулы влево. Считается, что они обусловлены стимулирующим влиянием стероидов на гранулопоэз.
Профилактика осложнений
■ Использование прерывистой (альтернирующей) схемы лечения.
■ Применение системных глюкокортикоидов в минимально необходимой дозе. Для этого при бронхиальной астме их прием следует сочетать с использованием ингаляционных глюкокортикоидов в комбинации с β2-адреномиметиками длительного действия, теофиллином или антилейкотриеновыми препаратами.
■ Назначение глюкокортикоидов в соответствии с физиологическим суточным ритмом секреции кортизола.
■ Применение диеты, богатой белком и кальцием, с ограничением легко усваиваемых углеводов, поваренной соли (до 5 г в сутки) и жидкости (до 1,5 л в день).
■ Прием таблетированных глюкокортикоидов после еды для уменьшения их ульцерогенного эффекта.
■ Исключение курения и злоупотребления алкоголем.
■ Умеренные занятия не травматичными видами физической культуры.
Замедление регенерации тканей при применении глюкокортикоидов
Смоленская государственная медицинская академия
Кафедра клинической фармакологии и антимикробной химиотерапии
ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
ПРЕДИСЛОВИЕ
Глюкокортикоидные препараты обладают разносторонним действием на организм, многие элементы которого до конца не выяснены. Высокая биологическая активность глюкокортикоидов позволяет использовать их в наиболее тяжелых клинических ситуациях. Нередко они включаются в комплекс экстренных мер помощи при неотложных состояниях. Тем не менее, многие аспекты применения глюкокортикоидов остаются спорными.
За последние годы проведено большое количество контролируемых клинических исследований эффективности и безопасности глюкокортикоидов при различных видах патологии. В настоящем руководстве обобщены результаты целого ряда таких работ, которые во многом способствовали уточнению терапевтической роли глюкокортикоидов при некоторых заболеваниях.
В руководстве с современных позиций рассматриваются общие принципы применения глюкокортикоидных препаратов, а также особенности их назначения при различных заболеваниях: ревматических, инфекционных, бронхиальной астме и других. Особое внимание уделено методам предупреждения нежелательных реакций, в частности, профилактике вторичной надпочечниковой недостаточности.
Специальный раздел посвящен широко распространенному в настоящее время местному применению глюкокортикоидов, который включает их ингаляционное, внутри- и околосуставное введение, использование в дерматологии, офтальмологии. Все включенные препараты зарегистрированы и разрешены для применения в России.
Читайте также: При месячных ткань прозрачная
Руководство предназначено для врачей различных специальностей, фармакологов и студентов медицинских вузов.
Во втором издании в более конкретной форме представлена информация о применении глюкокортикоидов при инфекциях, детализирован механизм терапевтического действия дексаметазона при эндокардите, включены новые сведения по внутрисуставному введению глюкокортикоидов.
ВВЕДЕНИЕ
Глюкокортикоиды являются стероидными гормонами, которые вырабатываются в коре надпочечников. Данный термин относится также к полусинтетическим препаратам, таким как преднизолон, дексаметазон и другие, которые представляют собой производные гидрокортизона, наиболее активного природного глюкокортикоида.
В коре надпочечников синтезируются два глюкокортикоида: кортизон и гидрокортизон (кортизол). Кортизон — биологически неактивное соединение, которое в печени превращается в гидрокортизон. Оба природных глюкокортикоида обладают минералокортикоидной активностью, но более слабой, чем истинные минералокортикоиды.
Рисунок 1. Регуляция функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.
Контроль за продукцией глюкокортикоидов осуществляет гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система. Ключевым органом в регуляции синтеза глюкокортикоидов является гипоталамус, который реагирует на два стимула: уровень гидрокортизона в плазме крови и стресс (рис. 1). При низком уровне глюкокортикоидов крови или стрессовом воздействии (травма, инфекция, физическое напряжение и другие) гипоталамус вырабатывает кортикотропин-рилизинг-фактор (кортиколиберин), который стимулирует выброс адренокортикотропный гормон (АКТГ) из гипофиза. Под действием АКТГ в надпочечниках синтезируются глюкокортикоиды и минералокортикоиды. При избытке глюкокортикоидов в крови гипоталамус прекращает продуцировать кортикотропин-рилизинг-фактор. Таким образом, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система функционирует по механизму отрицательной обратной связи.
У взрослого человека в обычных условиях в сутки вырабатывается 10-30 мг гидрокортизона, но при стрессе продукция его может возрастать до 250 мг. У детей суточная выработка гидрокортизона составляет около 12 мг/м 2 поверхности тела.
Выход глюкокортикоидов из надпочечников в кровь в течение суток происходит не равномерно, а в виде 8-12 импульсов, которые подчиняются циркадному ритму. Особенностью циркадного ритма глюкокортикоидов является то, что максимальная секреция гидрокортизона происходит в ранние утренние часы (6-8 часов) с резким ее снижением в вечерние и ночные часы.
ФАРМАКОДИНАМИКА
Механизм действия
После прохождения через мембрану клетки глюкокортикоиды в цитоплазме связываются со специфическим стероидным рецептором. Активированный комплекс «глюкокортикоид-рецептор» проникает в ядро клетки, соединяется с ДНК и стимулирует образование информационной РНК. В результате трансляции РНК на рибосомах синтезируются различные регуляторные белки. Одним из важнейших является липокортин, который ингибирует фермент фосфолипазу-А2 и, тем самым, подавляет синтез простагландинов и лейкотриенов, играющих ключевую роль в развитии воспалительной реакции.
Таким образом, для проявления полного эффекта глюкокортикоидов необходимо несколько часов. Максимум фармакологической активности глюкокортикоидов приходится на тот период времени, когда их пиковые концентрации в крови уже позади. Следует, однако, учитывать, что до конца механизм действия глюкокортикоидов не раскрыт.
Основные эффекты
Водно-электролитный обмен
Замедление выделения из организма натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в дистальном отделе почечных канальцев. Усиление выведения калия. Эти минералокортикоидные эффекты в большей степени присущи природным глюкокортикоидам (кортизону и гидрокортизону), в меньшей полусинтетическим (преднизону, преднизолону, метилпреднизолону). У фторированных препаратов триамцинолона, дексаметазона и бетаметазона минералокортикоидная активность отсутствует.
Углеводный обмен
Стимуляция глюконеогенеза в печени, уменьшение проницаемости мембран для глюкозы, гипергликемия, глюкозурия вплоть до развития стероидного диабета. Таким образом, глюкокортикоиды являются контринсулярными гормонами.
Белковый обмен
Угнетение синтеза белка, усиление процессов катаболизма, особенно в коже, в мышечной и костной тканях. Это проявляется похуданием, мышечной слабостью, атрофией кожи и мышц, стриями, кровоизлияниями, замедлением заживления ран. Как следствие распада белкового матрикса костей и гипокальциемии развивается остеопороз.
Жировой обмен
Перераспределение подкожной жировой клетчатки по кушингоидному типу вследствие того, что в тканях конечностей преобладает липолиз, а в тканях груди, шеи, лица, плечевого пояса липогенез.
Обмен кальция
Глюкокортикоиды угнетают всасывание кальция в кишечнике, способствуют выходу кальция из костной ткани и усиливают его почечную экскрецию. В результате могут развиваться гипокальциемия и гиперкальциурия.
Сердечно-сосудистая система
Глюкокортикоиды повышают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам, усиливают прессорное действие ангиотензина-II. Они уменьшают проницаемость капилляров, поддерживают нормальный тонус артериол, сократимость миокарда. Недостаточность коры надпочечников характеризуется низким сердечным выбросом, расширением артериол, слабой реакцией на адреналин. В сочетании с гиповолемией, вызванной дефицитом минералокортикоидов, эти изменения могут вести к сосудистому коллапсу.
Противовоспалительное действие
Глюкокортикоиды угнетают все фазы воспаления, независимо от вызвавшей его причины. В их противовоспалительном действии играют роль многие факторы. Одним из ведущих является ингибирование фосфолипазы-А2 и связанное с этим нарушение образования простагландинов и лейкотриенов. Глюкокортикоиды стабилизируют клеточные мембраны, мембраны лизосом, уменьшают проницаемость капилляров, тормозят миграцию нейтрофилов и макрофагов в очаг воспаления и их фагоцитарную активность, угнетают пролиферацию фибробластов и синтез коллагена.
Иммуномодулирующее и противоаллергическое действие
Глюкокортикоиды угнетают пролиферацию лимфоидной ткани и клеточный иммунитет, что лежит в основе их применения при пересадке органов и тканей. Глюкокортикоиды тормозят образование и нарушают кинетику Т-лимфоцитов (в большей степени Т-хелперов, чем Т-супрессоров), снижают их цитотоксическую активность. В-лимфоциты более устойчивы к действию глюкокортикоидов, но введение высоких доз метилпреднизолона ведет к снижению концентрации иммуноглобулинов, что связано с первоначальным усилением их катаболизма и последующим торможением синтеза. В то же время, у больных с иммунодефицитом Глюкокортикоиды снижают супрессорную активность лимфоцитов, восстанавливая тем самым уровень иммуноглобулинов. Глюкокортикоиды препятствуют взаимодействию иммуноглобулинов с тучными клетками, макрофагами, ингибируя высвобождение из них биологически активных веществ.
В последние годы выявлена способность глюкокортикоидов влиять на систему цитокинов, синтез которых моноцитами и макрофагами имеет важное значение для иммунорегуляции и развития воспаления. Глюкокортикоиды подавляют выработку так называемых «провоспалительных» цитокинов (интерлейкины 1, 6 и 8, фактор некроза опухолей), которые участвуют в механизмах иммунного ответа, влияя, в частности, на Т-клеточное распознавание антигенов. Этим цитокинам отводят большую роль в патогенезе ревматических заболеваний, бактериального менингита.
Кровь
Глюкокортикоиды вызывают лимфоцитопению, моноцитопению и эозинопению. В то же время, они стимулируют образование эритроцитов и тромбоцитов.
При интерпретации анализа крови следует учитывать, что после приема даже одной дозы глюкокортикоидов отмечается снижение уровня лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов с одновременным развитием нейтрофильного лейкоцитоза и, возможно, небольшим сдвигом формулы влево. Число нейтрофилов в среднем повышается на 4000/мм 3 (1700-7500/мм 3 ). Максимум изменений в крови отмечается через 4-6 часов, восстановление исходного состояния — через 24 часа. После завершения длительного курса глюкокортикоидной терапии изменения картины крови сохраняются на протяжении 1-4 недель.
Эндокринная система
Отмечается угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, обусловленное механизмом отрицательной обратной связи. Оно более выражено при длительном применении глюкокортикоидов и/или использовании препаратов, обладающих продолжительным действием.
Кроме того, глюкокортикоиды вызывают снижение выработки половых гормонов, которое является результатом прямого ингибирования их синтеза и уменьшения продукции лютеинизирующего гормона гипофиза. Уменьшение уровня половых гормонов рассматривается как один из факторов развития глюкокортикоидного остеопороза.
Читайте также: Сарафан роза совы из теплой ткани мария браславская
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Всасывание
При приеме внутрь глюкокортикоиды всасываются быстро и практически полностью в верхних отделах тощей кишки. Максимальная концентрация в крови отмечается через 0,5-1,5 часа. Пища несколько замедляет скорость их всасывания, но не уменьшает его степень.
Инъекционные формы глюкокортикоидов выпускаются в виде различных эфиров. Наиболее распространенными являются сукцинаты, гемисукцинаты, фосфаты, ацетаты. Сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимы и при парентеральном введении обладают быстрым и относительно кратковременным действием. В неотложных ситуациях они являются препаратами выбора и вводятся внутривенно. При внутримышечном введении максимальный эффект развивается через 1-2 часа. Среди водорастворимых существуют и такие эфиры, которые представляют собой пролекарства, например, метилпреднизолона сулептанат. После внутривенного введения он быстро гидролизуется с высвобождением активного метилпреднизолона.
В то же время, ацетаты и ацетониды представляют собой мелкокристаллические суспензии, не растворимые в воде. Их действие развивается медленно (часы) и продолжается длительно (недели). Их вводят в суставы, суставные сумки и т. д. При внутримышечном введении водонерастворимые эфиры медленно всасываются с началом действия через 24-48 часов, максимумом — через 4-8 дней и продолжительностью действия до 4 недель. Нельзя вводить их внутривенно.
Распределение, метаболизм, экскреция
В плазме глюкокортикоиды связаны с белками — транскортином и альбумином. Причем, если природные глюкокортикоиды связываются с белком на 90%, то полусинтетические глюкокортикоиды на 40-60%. Этим обусловлена более высокая концентрация в тканях полусинтетических глюкокортикоидов и их более высокая активность.
Глюкокортикоиды метаболизируются микросомальными ферментами печени с образованием неактивных метаболитов (глюкуронидов или сульфатов). Природные препараты метаболизируются быстрее, чем полусинтетические, и имеют менее длительный период полувыведения. Кортизон и преднизон вначале подвергаются пресистемному метаболизму, при котором происходит превращение их в активные метаболиты — гидрокортизон и преднизолон, соответственно. Фторированные глюкокортикоиды (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) метаболизируются медленнее, чем другие, и имеют в 2-3 раза больший период полувыведения.
Экскреция метаболитов осуществляется почками. При почечной недостаточности коррекция дозы не производится.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ
Глюкокортикоиды сравнивают с обоюдоострым мечом [1]. С одной стороны, они являются препаратами, обладающими мощной терапевтической активностью, которые позволяют быстро добиться положительной динамики состояния пациента, например, уменьшения болей при выраженном суставном синдроме, а с другой, — многочисленные нежелательные реакции являются причиной обращения к глюкокортикоидам тогда, когда исчерпаны возможности терапии другими лекарственными средствами.
При системной терапии глюкокортикоидов в фармакологических дозах нежелательные реакции могут включать изменения со стороны многих органов и систем (табл. 1). Риск их появления, как правило, повышается с увеличением доз и длительности применения глюкокортикоидов. В зависимости от частоты, условий возникновения и, следовательно, клинической значимости, нежелательные реакции, обусловленные системным применением глюкокортикоидов, подразделяются на несколько групп (табл. 2).
Современные методы применения глюкокортикоидов (альтернирующая терапия, пульс-терапия), их ингаляционное и внутрисуставное введение позволяют не только уменьшить частоту развития нежелательных реакций, но и повысить эффективность терапии. Однако при любой схеме терапии необходимо проводить контроль за нежелательными реакциями.
Методы контроля нежелательных реакций
- Наблюдение за динамикой массы тела.
- Контроль артериального давления.
- Исследование сахара крови и мочи.
- Контроль электролитного состава плазмы. Для профилактики гипокалиемии, риск которой возрастает при сопутствующем применении диуретиков, назначают препараты калия.
- Контроль за состоянием желудочно-кишечного тракта. У больных с диспептическими явлениями для предупреждения язвообразования назначают антациды, однако их протективное действие твердо не доказано.
- Контроль за состоянием костно-мышечной системы. Длительный прием глюкокортикоидов в дозе >7,5 мг/день по преднизолону ведет к развитию остеопороза длинных трубчатых костей.
Наиболее выраженные изменения отмечаются в первые 6 месяцев, причем назначение препаратов через день (альтернирующая схема) не ослабляет костных поражений. Для профилактики и лечения рекомендуются препараты кальция, витамин Д, тиазидовые диуретики с одновременным ограничением потребления натрия, бифосфонаты, половые гормоны [2].
Особую настороженность следует проявлять в отношении наиболее опасного осложнения — асептического некроза костей. Необходимо предупреждать больных о возможности его развития. При появлении любых «новых» болей, особенно в плечевом, тазобедренном и коленном суставах, необходимо исключать асептический некроз кости.
Инфекционные осложнения терапии глюкокортикоидами
Инфекционным осложнениям (бактериальным, вирусным, грибковым, паразитарным) особенно подвержены больные с исходными нарушениями иммунитета. При их развитии, помимо проведения специфической терапии, необходимо попытаться снизить дозы глюкокортикоидов или перевести больного на альтернирующую терапию.
Бактериальные инфекции возникают наиболее часто. Проявляются, как правило, в форме пневмонии или септицемии. Основными возбудителями являются стафилококки и грам(-) бактерии кишечной группы. Это надо иметь в виду при выборе эмпирической антибактериальной терапии.
Туберкулез. Больные с положительными туберкулиновыми реакциями подвержены риску развития тяжелой формы туберкулеза, поэтому при длительной терапии глюкокортикоидами они должны с профилактической целью получать изониазид.
Вирусные инфекции. Применение глюкокортикоидов повышает риск диссеминации вирусных инфекций, отмечены случаи смерти от ветряной оспы и других герпетических инфекций. Поэтому при контакте с больным ветряной оспой или опоясывающим лишаем пациент, ранее не болевший ими, в течение 48 часов должен получить специфический иммуноглобулин. При развитии этих инфекций следует провести лечение ацикловиром внутривенно в течение 7 дней.
Если курс терапии глюкокортикоидов превышает 2 недели, то у таких больных не рекомендуется применять живые вирусные вакцины.
Таблица 1. Нежелательные реакции при использовании глюкокортикоидов
|
* ГГНС — гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая систма
Таблица 2. Время и условия возникновения нежелательных реакций при использовании глюкокортикоидов (По Boumpas D.T. и соавт., 1993) [3]
Читайте также: Как сделать цветы из джинсовой ткани своими руками пошагово
ВТОРИЧНАЯ НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
К наиболее тяжелым осложнениям терапии глюкокортикоидов, потенциально опасным для жизни, относится вторичная надпочечниковая недостаточность, которая является следствием угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при длительном применении глюкокортикоидов, особенно при несоблюдении принципов длительного их назначения.
Факторы риска угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы
Доза. При приеме глюкокортикоидов в физиологических дозах (у взрослого 2,5-5 мг/сутки преднизолона или 10-30 мг/сутки гидрокортизона) угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы не происходит. Если используются более высокие дозы, то уже через 1-2 недели отмечается функциональное угнетение коры надпочечников, а в дальнейшем развивается ее атрофия. Причем, полное восстановление функции коры надпочечников при курсе глюкокортикоидов 2-3 недели происходит только через 6-12 месяцев. Длительность курса. При курсе глюкокортикоидов до 10 дней (в дозе не более 40 мг преднизолона в сутки) нет опасности значительного угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, при приеме глюкокортикоидов в течение нескольких недель может возникнуть атрофия коры надпочечников. Время приема. Необходимо учитывать циркадный ритм выработки глюкокортикоидов, поэтому опаснее давать 5 мг преднизолона вечером, чем 20 мг утром. Вид препарата. В наибольшей степени угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы отмечается при приеме фторированных глюкокортикоидов триамцинолона, дексаметазона, бетаметазона, обладающих наиболее продолжительным действием.
Клиника синдрома «отмены» глюкокортикоидов
Тяжесть синдрома «отмены» зависит от степени сохранности функции коры надпочечников. В легких случаях у больных после отмены глюкокортикоидов появляются слабость, недомогание, быстрая утомляемость, потеря аппетита, мышечные боли, обострение основного заболевания, повышение температуры. В тяжелых случаях, особенно при больших стрессах, может развиться классический аддисонический криз, сопровождающийся рвотой, коллапсом, судорогами. Без введения глюкокортикоидов больные быстро погибают от острой сердечно-сосудистой недостаточности.
Меры профилактики вторичной надпочечниковой недостаточности
- За исключением неотложных состояний и специальных показаний применять глюкокортикоиды в соответствии с циркадным ритмом.
- Максимально широко использовать альтернирующую терапию.
- При курсе лечения более 10 дней отмену глюкокортикоидов производить с постепенным снижением их дозы. Режим отмены зависит от длительности приема глюкокортикоидов. При курсе от нескольких недель до нескольких месяцев допустимо снижение дозы на 2,5-5 мг преднизолона (или эквивалентное количество другого препарата) каждые 3-5 дней. При более продолжительном применении необходимо понижать дозу более медленно на 2,5 мг каждые 1-3 недели. Особую осторожность следует соблюдать при снижении суточной дозы менее 10 мг (преднизолона).
- После отмены глюкокортикоидов, которые применялись на протяжении 2 недель и более, в течение 1,5-2 лет контролировать состояние больного при стрессовых ситуациях. При необходимости проводить защитную терапию глюкокортикоидами.
МОДИФИКАЦИЯ ДЕЙСТВИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
Лекарственные факторы
Повышение активности глюкокортикоидов отмечается при сопутствующем назначении эритромицина (замедляет метаболизм глюкокортикоидов в печени), салицилатов (увеличение не связанной с белками фракции глюкокортикоидов), эстрогенов.
Ослабление эффекта глюкокортикоидов наблюдается при параллельном приеме индукторов микросомальных ферментов печени фенобарбитала, дифенина, рифампицина и других. Наряду с модификацией действия глюкокортикоидов под влиянием других лекарственных средств следует помнить, что глюкокортикоиды сами могут изменять активность ряда лекарств:
- ослабляют действие антикоагулянтов, антидиабетических и антигипертензивных лекарственных средств;
- усиливают действие теофиллина, симпатомиметиков, иммуносупрессантов, нестероидных противовоспалительных средств.
Нелекарственные факторы
Повышение активности глюкокортикоидов с возрастанием опасности развития нежелательных реакций отмечается при гипоальбуминемии, острых заболеваниях печени, гипотиреозе, повышении уровня эстрогенов.
Снижение активности глюкокортикоидов наблюдается при гипертиреозе.
ОБЩИЕ ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
Существует три принципиально различных вида глюкокортикоидной терапии.
Заместительная терапия
Применение глюкокортикоидов при надпочечниковой недостаточности любой этиологии, когда используют физиологические дозы глюкокортикоидов. Для заместительной терапии хронической надпочечниковой недостаточности глюкокортикоиды могут применяться в течение всей жизни. При этом кортизон или гидрокортизон вводятся с учетом циркадного ритма 2/3 дозы утром и 1/3 вечером. Другие глюкокортикоиды принимают один раз в день утром.
Супрессивная терапия
Применение глюкокортикоидов при адреногенитальном синдроме в фармакологических (супрафизиологических) дозах, что ведет к подавлению секреции адренокортикотропного гормона и последующему снижению гиперсекреции андрогенов корой надпочечников. В этом случае только 1/3 суточной дозы кортизона или гидрокортизона дается утром, а 2/3 дозы вечером. Другим вариантом является назначение глюкокортикоидов равными дозами 3 раза в день.
Фармакодинамическая терапия
Представляет собой наиболее частый вариант использования глюкокортикоидов, которые при этом также назначают в фармакологических дозах. Фармакодинамическая терапия подразделяется на системную и местную. При системной терапии следует учитывать два принципиальных положения:
- глюкокортикоиды назначают в расчете на их противовоспалительное, противоаллергическое, иммуносупрессивное, противошоковое и противорвотное действие;
- при большинстве заболеваний глюкокортикоиды вызывают симптоматическое улучшение и не влияют на первопричину заболевания, то есть лечение глюкокортикоидными препаратами не является этиотропным.
При проведении системной фармакодинамической терапии могут быть использованы различные пути введения и режимы дозирования глюкокортикоидов в зависимости от тяжести состояния больного (табл. 3).
Таблица 3. Режимы дозирования глюкокортикоидов при системной фармакодинамической терапии (Applied Therapeutics, 1995) [8]
|
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Противопоказания для назначения глюкокортикоидов (табл. 4) являются только относительными и должны приниматься во внимание при планировании длительной терапии. В неотложных ситуациях глюкокортикоиды вводят без учета противопоказаний.
Таблица 4. Относительные противопоказания к назначению глкокортикоидов.
- Свежие записи
- Балкон в многоквартирном доме: является ли он общедомовым имуществом?
- Штраф за остекление балкона в 2022: что это и как избежать наказания
- Штраф за мусор с балкона: сколько заплатить за выбрасывание окурков
- Оформление балконного окна: выбираем шторы из органзы
- Как выбрать идеальные шторы для маленькой кухни с балконом