Кето́новые тела́ (синоним: ацето́новые тела, ацето́н [распространённый медицинский жаргонизм]) — группа продуктов обмена веществ, которые образуются в печени из ацетил-КоА [2] :
- ацетон (пропанон) [H3C—CO—CH3]
- ацетоуксусная кислота (ацетоацетат) [H3C—CO—CH2—COOH]
- бета-гидроксимасляная кислота (β-гидроксибутират) [H3C—CHOH—CH2—COOH]
Историческая справка
Прежние представления о том, что кетоновые тела являются промежуточными продуктами бета-окисления жирных кислот, оказались ошибочными [2] :
- во-первых, в обычных условиях промежуточными продуктами бета-окисления жирных кислот являются КоА-эфиры этих кислот: β-оксибутирил-КоА или ацетоацетил-КоА;
- во-вторых, β-оксибутирил-КоА, образующийся в печени при бета-окислении жирных кислот, имеет L-конфигурацию, в то время как β-оксибутират, обнаруживаемый в крови, представляет собой D-изомер. Именно β-оксибутират D-конфигурации образуется в ходе метаболического пути синтеза β-окси-β-метилглутарил-КоА.
Метаболизм кетоновых тел
Ацетон в плазме крови в норме присутствует в крайне низких концентрациях, образуется в результате спонтанного декарбоксилирования ацетоуксусной кислоты и не имеет определённого физиологического значения [2] (в сущности являясь токсическим веществом для головного мозга, циркулирует в мизе́рной концентрации).
Нормальное содержание кетоновых тел в плазме крови человека и большинства млекопитающих (за исключением жвачных) составлет 1…2 мг% (по ацетону). При увеличении их концентрации свыше 10…15 мг% они преодолевают почечный порог и определяются в моче. Наличие кетоновых тел в моче всегда указывает на развитие патологического состояния.
Кетоновые тела синтезируются в печени из ацетил-КоА: [2]
На первом этапе из двух молекул ацетил-КоА синтезируется ацетоацетил-КоА. Данная реакция катализируется ферментом ацетоацетил-КоА-тиолазой. Ac—КоА + Ac—КоА → H3C—CO—CH2—CO—S—КоА Затем под влиянием фермента гидроксиметилглутарил-КоА-синтазы присоединяется ещё одна молекула ацетил-КоА. H3C—CO—CH2—CO—S—КоА + Ac—КоА → HOOC—CH2—COH(CH3)—CH2—CO—S—КоА Образовавшийся β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА (OMG-KoA) способен под действием фермента гидроксиметилглутарил-КоА-лиазы расщепляться на ацетоуксусную кислоту (ацетоацетат) и ацетил-КоА. HOOC—CH2—COH(CH3)—CH2—CO—S—КоА → H3C—CO—CH2—COOH + Ac—КоА Ацетоуксусная кислота способна восстанавливаться при участии НАД-зависимой D-β-оксибутиратдегидрогеназы; при этом образуется D-β-оксимасляная кислота (D-β-оксибутират). Фермент специфичен по отношению к D-стереоизомеру и не действует на КоА-эфиры. [2] H3C—CO—CH2—COOH + NADH → H3C—CHOH—CH2—COOH Ацетоуксусная кислота в процессе метаболизма способна окисляться до ацетона с выделением молекулы углекислого газа: [1] H3C—CO—CH2—COOH → CO2 + H3C—CO—CH3
Альтернативный путь
Существует второй путь синтеза кетоновых тел:
образовавшийся путём конденсации двух молекул ацетил-КоА ацетоацетил-КоА способен отщеплять Кофермент A с образованием свободной ацетоуксусной кислоты [3] . Процесс катализирует фермент ацетоацетил-КоА-гидролаза (деацилаза), однако данный путь не имеет существенного значения в синтезе ацетоуксусной кислоты, так как активность деацилазы в печени низкая. [2] H3C—CO—CH2—CO—S-КоА + H2O → H3C—CO—CH2—COOH + КоА-SH
Биологическая роль кетоновых тел
В плазме крови здорового человека кетоновые тела содержатся в весьма незначительных концентрациях. Однако при патологических состояниях (длительное голодание, тяжёлая физическая нагрузка, тяжёлая форма сахарного диабета) концентрация кетоновых тел может значительно повышаться и достигать 20 ммоль/л (кетонемия). Кетонемия (повышение концентрации кетоновых тел в крови) возникает при нарушении равновесия — скорость синтеза кетоновых тел превышает скорость их утилизации периферическими тканями организма. [2]
За последние десятилетия накопились сведения, указывающие на важное значение кетоновых тел в поддержании энергетического баланса. Кетоновые тела — топливо для мышечной ткани, почек и действуют, вероятно, как часть регуляторного механизма с обратной связью, предотвращая излишнюю мобилизацию жирных кислот из жировых депо. [2] Во время голодания кетоновые тела являются одним из основных источников энергии для мозга. [4] [5] Печень, синтезируя кетоновые тела, не способна использовать их в качестве энергетического материала (не располагает соответствующими ферментами).
В периферических тканях β-оксимасляная кислота окисляется до ацетоуксусной кислоты, которая активируется с образованием соответствующего КоА-эфира (ацетоацетил-КоА). Существует два ферментативных механизма активации: [2]
- первый путь — с использованием АТФ и HS-КоА, аналогичный пути активации жирных кислот:
- второй путь — перенос Коэнзима А от сукцинил-КоА на ацетоуксусную кислоту:
Образовавшийся в ходе этих реакций ацетоацетил-КоА в дальнейшем подвергается тиолитическому расщеплению в митохондриях с образованием двух молекул ацетил-КоА, которые, в свою очередь, являются сырьём для цикла Кребса (цикл трикарбоновых кислот), где окисляются до CO2 и H2O.
Повышение содержания кетоновых тел в организме связано прежде всего с дефицитом углеводов в обеспечении организма энергией: перегрузка белками и жирами на фоне недостатка легкоперевариваемых углеводов в рационе, истощение, ожирение, нарушение эндокринной регуляции (сахарный диабет, тиреотоксикоз), отравления, травма черепа и т. д.
Лабораторная диагностика
Для качественного определения содержания кетоновых тел в моче используют цветные пробы Ланге, Легаля, Лестраде и Герхарда.
Вопрос 53. Кетоновые тела. Биосинтез, использование в качестве источника энергии. Биохимический механизм кетонемии и кетонурии.
При голодании, длительной физической работе и в случаях, когда клетки не получают достаточного количества глюкозы, жирные кислоты. используются многими тканями как основной источник энергии. В отличие от других тканей мозг и другие отделы нервной ткани практически не используют жирные кислоты в качестве источника энергии. В печени часть жирных кислот превращается в кетоновые тела, которые окисляются мозгом, нервной тканью, мышцами, обеспечивая достаточное количество энергии для синтеза АТФ и уменьшая потребление глюкозы. К кетоновым телам относят β-гидроксибутират, ацетоацетат и ацетон. Первые две молекулы могут окисляться в тканях, обеспечивая синтез АТФ. Ацетон образуется только при высоких концентрациях кетоновых тел в крови и, выделяясь с мочой, выдыхаемым воздухом и потом, позволяет организму избавляться от избытка кетоновых тел. Синтез кетоновых тел в печени. При низком соотношении инсулин/глюкагон в крови в жировой ткани активируется распад жиров. Жирные кислоты поступают в печень в большем количестве, чем в норме, поэтому увеличивается скорость β-окисления (рис. 8-32). Скорость реакций ЦТК в этих условиях снижена, так как оксалоацетат используется для глюконеогенеза. В результате скорость образования ацетил-КоА превышает способность ЦТК окислять его. Ацетил-КоА накапливается в митохондриях печени и используется для синтеза кетоновых тел. Синтез кетоновых тел происходит только в митохондриях печени.
Синтез кетоновых телначинается с взаимодействия двух молекул ацетил-КоА, которые под действием фермента тиолазы образуют ацетоацетил-КоА (рис. 8-33). С ацетоацетил-КоА взаимодействует третья молекула ацетил-КоА, образуя 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА). Эту реакцию катализирует фермент ГМГ-КоА-синтаза. Далее ГМГ-КоА-лиаза катализирует расщепление ГМГ-КоА на свободный ацетоацетат и ацетил-КоА. Ацетоацетат может выделяться в кровь или превращаться в печени в другое кетоновое тело — β-гидроксибутират путём восстановления. В клетках печени при активном β-окислении создаётся высокая концентрация NADH. Это способствует превращению большей части ацетоацетата в β-гидроксибутират, поэтому основное кетоновое тело в крови — именно β-гидроксибутират. При голодании для многих тканей жирные кислоты и кетоновые тела становятся основными топливными молекулами. Глюкоза используется в первую очередь нервной тканью и эритроцитами. При высокой концентрации ацетоацетата часть его неферментативно декарбоксилируется, превращаясь в ацетон. Ацетон не утилизируется тканями, но выделяется с выдыхаемым воздухом и мочой. Таким путём организм удаляет избыточное количество кетоновых тел, которые не успевают окисляться, но, являясь водорастворимыми кислотами, вызывают ацидоз.Кетоацидоз. В норме концентрация кетоновых тел в крови составляет 1-3 мг/дл (до 0,2 мМ/л), но при голодании значительно увеличивается. Увеличение концентрации кетоновых тел в крови называют кетонемией, выделение кетоновых тел с мочой — кетонурией. Накопление кетоновых тел в организме приводит к кетоацидозу: уменьшению щелочного резерва (компенсированному ацидозу), а в тяжёлых случаях — к сдвигу рН (некомпенсированному ацидозу), так как кетоновые тела (кроме ацетона) являются водорастворимыми органическими кислотами (рК
3,5), способными к диссоциации:
СН3-СО-СН2-СООН ↔ СН3-СО-СН2-СОО- + Н+.
Ацидоз достигает опасных величин при сахарном диабете, так как концентрация кетоновых тел при этом заболевании может доходить до 400-500 мг/дл. Тяжёлая форма ацидоза — одна из основных причин смерти при сахарном диабете. Накопление протонов в крови нарушает связывание кислорода гемоглобином, влияет на ионизацию функциональных групп белков, нарушая их кон-формацию и функцию.
Кетоновые тела, биосинтез и использование, физиологическое значение процессов.
Б иологическая роль кетоновых тел– являются альтернативным глюкозе источником энергии (особенно для мышечной ткани, особенно при голодании и сахарном диабете)
П ри голодании, длительной физической работе и в случаях, когда клетки не получают достаточного количества глюкозы, жирные кислоты используются многими тканями как основной источник энергии. В отличие от других тканей мозг и другие отделы нервной ткани практически не используют жирные кислоты в качестве источника энергии. В печени часть жирных кислот превращается в кетоновые тела, которые окисляются мозгом, нервной тканью, мышцами, обеспечивая достаточное количество энергии для синтеза АТФ и уменьшая потребление глюкозы. К кетоновым телам относят β-гидроксибутират, ацетоацетат и ацетон. Первые две молекулы могут окисляться в тканях, обеспечивая синтез АТФ. Ацетон образуется только при высоких концентрациях кетоновых тел в крови и, выделяясь с мочой, выдыхаемым воздухом и потом, позволяет организму избавляться от избытка кетоновых тел.
Синтез кетоновых тел в печени. При низком соотношении инсулин/глюкагон в крови в жировой ткани активируется распад жиров. Жирные кислоты поступают в печень в большем количестве, чем в норме, поэтому увеличивается скорость β-окисления. Скорость реакций ЦТК в этих условиях снижена, так как оксалоацетат используется для глюконеогенеза. В результате скорость образования ацетил-КоА превышает способность ЦТК окислять его. Ацетил-КоА накапливается в митохондриях печени и используется для синтеза кетоновых тел. Синтез кетоновых тел происходит только в митохондриях печени. Синтез кетоновых тел начинается с взаимодействия двух молекул ацетил-КоА, которые под действием фермента тиолазы образуют ацетоацетил-КоА. С ацетоацетил-КоА взаимодействует третья молекула ацетил-КоА, образуя 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА). Эту реакцию катализирует фермент ГМГ-КоА-синтаза. Далее ГМГ-КоА-лиаза катализирует расщепление ГМГ-КоА на свободный ацетоацетат и ацетил-КоА. Ацетоацетат может выделяться в кровь или превращаться в печени в другое кетоновое тело — β-гидроксибутират путём восстановления. В клетках печени при активном β-окислении создаётся высокая концентрация NADH. Это способствует превращению большей части ацетоацетата в β-гидроксибутират, поэтому основное кетоновое тело в крови — именно β-гидроксибутират. При голодании для многих тканей жирные кислоты и кетоновые тела становятся основными топливными молекулами. Глюкоза используется в первую очередь нервной тканью и эритроцитами. При высокой концентрации ацетоацетата часть его неферментативно декарбоксилируется, превращаясь в ацетон. Ацетон не утилизируется тканями, но выделяется с выдыхаемым воздухом и мочой. Таким путём организм удаляет избыточное количество кетоновых тел, которые не успевают окисляться, но, являясь водорастворимыми кислотами, вызывают ацидоз. При длительном голодании кетоновые тела становятся основным источником энергии для скелетных мышц, сердца и почек. Таким образом глюкоза сохраняется для окисления в мозге и эритроцитах. Через 2-3 дня после начала голодания концентрация кетоновых тел в крови достаточна для того, чтобы они проходили в клетки мозга и окислялись, снижая его потребности в глюкозе. β-Гидроксибутират, попадая в клетки, дегидрируется NAD-зависимой дегидрогеназой и превращается в ацетоацетат. Ацетоацетат активируется, взаимодействуя с сукцинил-КоА–донором КоА:
А цетоацетат + Сукцинил-КоА → Ацетоацетил- КоА + Сукцинат.
Реакцию катализирует сукцинил-КоА-ацето-ацетат-КоА-трансфераза. Этот фермент не синтезируется в печени, поэтому печень не использует кетоновые тела как источники энергии, а производит их «на экспорт». Кетоновые тела — хорошие топливные молекулы; окисление одной молекулы β-гидроксибутирата до СО2 и Н2О обеспечивает синтез 27 молекул АТФ. Эквивалент одной макроэргической связи АТФ (в молекуле сукцинил-КоА) используется на активацию ацетоацетата, поэтому суммарный выход АТФ при окислении одной молекулы β-гидроксибутирата — 26 молекул.
Диагностическое значение: Кетоновые тела (ацетон, β-гидрокси-маслянная и ацетоуксусная кислоты) являются нормальными метаболитами липидного обмена. Они образуются в печени и отправляются током крови в мышцы, где подвергаются дальнейшему окислению. Содержание их в крови в норме колеблется до 30 мг/л. При сахарном диабете, голодании содержание кетоновых тел резко возрастает (кетонемия), как следствие, они появляются в моче (кетонурия).
Сахарный диабет — заболевание, развивающееся вследствие абсолютной или относительной недостаточности инсулина, что приводит к нарушению утилизации углеводов, расстройствам липидного и белкового обменов, проявляется гипергликемией и поражением сосудов. Выделяют инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД), диабет I типа, и инсулиннезависимый (ИНСД) или диабет II типа.