Несовершенный остеогенез — группа наследственных заболеваний, предрасполагающих к переломам костей, даже вследствие небольшой травмы, и к скелетным нарушениям. Обнаружен значительный размах степени клинических проявлений, от летальной перинатальной формы до легкого увеличения частоты переломов.
Около 90% больных имеют мутации в двух генах, COL1A1 и COL1A2, кодирующих цепи коллагена I типа, основного белка костей. Клиническая гетерогенность, по крайней мере частично, может объясняться локусной и аллельной гетерогенностью; фенотипы изменяются в зависимости от того, какая цепь проколлагена I типа затронута, а также от типа и положения мутации в локусе.
Кроме того, при некоторых формах имеется другая область локусов первичных мутаций. Общая встречаемость всех форм болезни почти 1 на 15 000.
Нормальная структура коллагена в связи с несовершенным остеогенезом
Чтобы понимать патогенез несовершенного остеогенеза, нужно знать основные характеристики коллагена I типа в норме. Коллаген I типа — основной структурный белок костных и других волокнистых тканей. Молекула проколлагена I типа формируется из двух proаl(I) цепей (кодируемых в хромосоме 17 геном COL1A1) и одной аналогичной, но отличающейся цепи proа2(1) (кодируемой в хромосоме 7 геном COL1A2).
Белки, формирующиеся из субъединиц, подобные коллагену, часто подвергаются мутациям, которые повреждают связывание субъединиц, изменяя их точки взаимодействия. Тройная спираль коллагена формируется 338 последовательно расположенными повторами Gly-X-Y; в позиции X часто оказывается пролин, а в позиции Y — гидроксипро-лин или гидроксилизин.
Глицин, самая маленькая из аминокислот, — единственный достаточно компактный остаток, способный занять осевое положение внутри спирали, поэтому мутации, заменяющие какие-либо остатки на глицин, разрушительно действуют на третичную структуру белка.
Несколько особенностей созревания проколлагена играют особую роль в патофизиологии несовершенного остеогенеза. Во-первых, сборка отдельных proa цепей в тример начинается с карбоксильного конца, и образование тройной спирали продолжается по направлению к аминовому концу.
Следовательно, мутации, изменяющие остатки в карбоксильном конце тримера, более разрушительные, поскольку они создают помехи на более ранних этапах формирования тройной спирали. Во-вторых, посттрансляционная модификация (например, гидроксилирование пролина или лизина; гликозилирование) проколлагена продолжается в частях цепи, не собравшихся в тройную спираль.
Таким образом, если сборка спирали снижается вследствие мутаций, несобранные части дефектных цепей избыточно модифицируются, что замедляет их переход во внеклеточное пространство.
Избыточная модификация также может создавать помехи образованию коллагеновых фибрилл. В результате всех этих аномалий число молекул коллагена уменьшается, при этом многие из них аномальны. В костях аномальные цепи и их уменьшенное количество приводят к нарушению минерализации фибрилл коллагена.
Молекулярные аномалии коллагена при несовершенном остеогенезе
У больных с несовершенным остеогенезом обнаружено более 800 различных мутаций, влияющих на синтез или структуру коллагена I типа. Клиническая гетерогенность болезни отражает даже большую гетерогенность на молекулярном уровне. Мутации входят в два общих класса, уменьшающих синтез проколлагена I типа и изменяющих структуру собранных молекул. Теперь стало возможным в известной мере предсказывать фенотип, вызываемый специфическим типом молекулярного дефекта.
Тип I несовершенного остеогенеза: снижение синтеза коллагена I типа. Большинство индивидуумов с несовершенным остеогенезом I типа имеют мутации, приводящие к синтезу клетками примерно половины нормального количества проколлагена I типа. Наиболее часто это результат мутаций, образующих преждевременный стоп-кодон в одном аллеле COL1A1, которые делают мРНК этого аллеля очень неустойчивой.
Поскольку молекулы проколлагена I типа для формирования должны иметь две pro-альфа-l(I) цепи, недостаток половины количества мРНК приводит к синтезу половины нормального количества молекул проколлагена I типа, хотя эти молекулы нормальны. Миссенс-мутации вызывают более легкую форму несовершенного остеогенеза, если заменяемая аминокислота располагается в аминовом конце молекулы, поскольку замены в этой позиции менее разрушительны для сборки цепи коллагена.
Тип II, III и IV несовершенного остеогенеза: структурно дефектные коллагены. Фенотипы несовершенного остеогенеза II, III и IV типов вызваны мутациями, приводящими к структурно аномальной pro-альфа-l цепи; замены в pro-альфа-2 цепи оказывают сравнимый эффект. Чаще всего эти пациенты имеют в тройной спирали замены глицина более крупным остатком.
Специфика повреждения коллагена, позиция замены, природа заменяющего остатка — все это крайне важные фенотипические детерминанты, тем не менее возможно сделать некоторые обобщения о влиянии на фенотип специфических аминокислотных замен. Например, замены в pro-альфа-l (I) цепи более распространены у пациентов с несовершенным остеогенезом III и IV типа и чаще летальны. В обеих цепях замена глицина (нейтральный остаток) на аспартат (кислый остаток) обычно очень разрушительна и гораздо чаще связана с тяжелым фенотипом (типа II).
Иногда специфическая замена оказывается связанной с более чем одним фенотипом, что, вероятно, отражает влияние мощных генов-модификаторов данного моногенного заболевания.
Новые формы несовершенного остеогенеза, не вызванные мутациями коллагена. В течение последних нескольких лет выделены три дополнительных формы несовершенного остеогенеза (тип V, VI и VII), не связанных с мутациями в гене коллагена I типа. Мутантные гены не найдены, хотя локус несовершенного остеогенеза VII типа картирован на коротком плече хромосомы 3 и наследуется как рецессивный признак. Другие формы наследуются доминантно и имеют отличающиеся клинические характеристики или патологию костей, но все они похожи на несовершенный остеогенез IV типа.
Читайте также: Выделительная ткань внешней секреции имеющая вид многоклеточных выростов
Генетика несовершенного остеогенеза
Большинство мутаций в гене коллагена I типа, вызывающих несовершенный остеогенез, действуют доминантно, но есть и несколько рецессивных. По крайней мере некоторые механизмы возникновения различных типов наследования при разных мутациях в одной молекуле обнаружены при изучении биохимических дефектов. В целом эта болезнь иллюстрирует генетические сложности, возникающие, когда мутации изменяют структурные белки, особенно сформированные из многочисленных различных субъединиц.
Сравнительно мягкий фенотип и доминантное наследование несовершенного остеогенеза I типа объясняется тем, что хотя синтезируется только половина необходимого количества молекул, они нормального строения. Более серьезные последствия синтеза структурно дефектных pro-альфа-l (I) цепей (по сравнению с отсутствием синтеза любых цепей) частично отражают стехиометрию коллагена I типа, содержащего две proal цепи и одну pro-альфа-2 цепь.
Соответственно если половина pro-альфа-1 (I) цепей аномальна, три из четырех молекул содержат по крайней мере одну аномальную цепь; в отличие от этого, если дефектна половина pro-альфа-2(I) цепей, будет затронута только одна из двух молекул. Таким образом, мутации типа миссенс-аллеля proal (I) (pro-альфа-lM) — доминантные отрицательные аллели, поскольку они нарушают как pro-альфа-l, так и pro-альфа-2 цепи.
Другими словами, эффект мутантного аллеля увеличивается из-за полимерной природы молекулы коллагена. Следовательно, при доминантно наследуемых болезнях типа несовершенного остеогенеза лучше иметь мутацию, приводящую к полному отсутствию продукта гена, чем к синтезу аномального продукта.
Хотя мутации, приводящие к структурным аномалиям pro-альфа-2 цепей, лишь вдвое уменьшают число нормальных молекул коллагена I типа (против трех четвертей при структурно аномальных цепях pro-альфа-l), это уменьшение, тем не менее, достаточно, в случае некоторых мутаций, чтобы вызвать тяжелый перинатальный летальный фенотип.
Большинство младенцев со II типом несовершенного остеогенеза, перинатальной летальной формой, имеют новую доминантную мутацию, и, следовательно, вероятность повторения в семье очень низкая. В отдельных случаях, тем не менее, несовершенным остеогенезом II поражается более одного сибса. Такие повторения обычно вызваны родительским мозаицизмом. Достоверно документированных случаев аутосомно-рецессивных форм несовершенного остеогенеза II типа не представлено, но описано несколько примеров рецессивного наследования несовершенного остеогенеза III типа.
Лечение и пренатальная диагностика несовершенного остеогенеза
Если молекулярный дефект у пациента может быть определен, возрастающие знания соответствия между генотипом и фенотипом несовершенного остеогенеза дают возможность в известной мере предсказывать течение болезни.
Кроме того, установление факта, что дефект наследуется от больного родителя (аутосомно-доминантного), здорового родителя (с половым мозаицизмом), двух здоровых гетерозиготных родителей (аутосомно-рецессивных) или как новая мутация, позволяет рассчитать точный риск повторения.
Пренатальная диагностика при несовершенном остеогенезе II типа (перинатальная летальная форма) может выполняться обследованием черепа и длины конечностей при УЗИ во II триместре беременности. При беременности с высоким риском для пренатальной диагностики необходим анализ коллагена, который синтезируют клетки, культивированные из биоптатов ворсин хориона, или прямой анализ мутации, заранее идентифицированной в семье.
Хотя лечение несовершенного остеогенеза ограничено общими медицинскими и хирургическими мерами, эта ситуация изменяется из-за открытия, что лекарства класса бифосфонатов, уменьшая резорбцию костной ткани, могут увеличивать костную плотность у некоторых больных. Более существенный вопрос, уменьшают ли бифосфонаты частоту и тяжесть переломов при несовершенном остеогенезе, исследуется, но такая перспектива выглядит многообещающей.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Современные подходы к диагностике наследственных нарушений соединительной ткани
В статье изложены современные представления о терминологии и номенклатуре наследственных нарушений (дисплазий) соединительной ткани, приведены диагностические критерии отдельных клинических вариантов этой патологии.
Наследственные нарушения соединительной ткани (ННСТ) или, как их еще называют в России, дисплазии соединительной ткани — одна из наиболее дискуссионных проблем клинической медицины. До недавних пор в нашей стране существовала терминологическая путаница и отсутствие единого подхода к оценке этих состояний. Главным образом, это касалось так называемых недифференцированных ННСТ, включавших все варианты врожденной «слабости» соединительной ткани за исключением моногенных синдромов Марфана, Элерса–Данло и ряда других. Отсутствие четких диагностических критериев приводило к тому, что любые случаи выявления каких-либо признаков дизэмбриогенеза произвольно обозначались как ННСТ [1]. Подобная широкая и необоснованная трактовка приводила к гипердиагностике, создавала предпосылки для психогенных ятрогений.
Для преодоления существующих противоречий в дефинициях и критериях диагноза отдельных клинических вариантов ННСТ комитет экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) разработал первые национальные рекомендации, принятые на Российском национальном конгрессе кардиологов в 2009 г. и пересмотренные в 2012 г. [2]. Эти усилия позволили существенно сблизить подходы к диагностике ННСТ в нашей стране с международной практикой.
Термин «ННСТ» объединяет генетически и клинически гетерогенную группу заболеваний на основе общности нарушений формирования соединительной ткани в эмбриональном и постнатальном периодах. Генетическая гетерогенность ННСТ подразумевает моногенную и мультифакториальную природу заболевания. Первая реализована в группе относительно редких моногенных синдромов Марфана и Элерса–Данло, сопряженных с мутациями генов белков внеклеточного матрикса. В возникновении наиболее многочисленной группы ННСТ мультифакториальной природы значимы как мутации большого числа различных генов, так и воздействие факторов внешней среды. Клиническая гетерогенность ННСТ связана с повсеместным распространением в организме соединительной ткани и многообразием проявлений врожденной «слабости» ее отдельных компонентов.
Читайте также: Сколько надо метров ткани для 2 спального пододеяльника
Поскольку для большинства ННСТ отсутствуют специфические лабораторные маркеры, а молекулярно-генетические исследования остаются малодоступными и значимыми лишь по отношению к моногенным вариантам патологии, приоритет в диагностике остается за клиническими признаками. В упомянутых выше рекомендациях подобные признаки систематизированы, из них выделены те, которые имеют наибольшее диагностическое значение и включены в опубликованные зарубежные рекомендации по диагностике наиболее изученных ННСТ (Гентские критерии синдрома Марфана [3], Вилльфраншские критерии синдрома Элерса–Данло [4], Брайтонские критерии синдрома гипермобильности суставов [5]). Существенно, что от этих признаков четко отграничены стигмы дисэмбриогенеза (малые аномалии развития), которые хотя и выявляются при ННСТ чаще, чем в общей популяции (что подтверждает роль нарушений эмбриогенеза в формировании ННСТ), но собственно маркерами «слабости» соединительной ткани не являются. Перечень основных внешних и висцеральных маркеров ННСТ приведен в табл. 1. Совокупность выявленных признаков у конкретного пациента позволяет диагностировать тот или иной вариант соединительнотканной патологии.
В настоящее время применительно к ННСТ рекомендовано отказаться от признанных устаревшими терминов «дифференцированные» и «недифференцированные» и предложено говорить о нарушениях классифицируемых (имеющих согласованные рекомендации по диагностике) и неклассифицируемых (или диспластических фенотипах) — табл. 2 [1, 2]. Согласованные рекомендации по диагностике имеют: из моногенных ННСТ — синдромы Марфана и Элерса–Данло, из мультифакториальных — MASS-фенотип, первичный пролапс митрального клапана, синдром гипермобильности суставов.
Синдром Марфана — аутосомно-доминантная патология, в основе которой лежит мутации гена фибриллина-1 (FBN1). Фибриллин составляет основу эластических волокон; его особенно много в межклеточном матриксе сосудистой стенки, сердца, хрящей, хрусталика, роговицы и цинновой связки. Мутации гена FBN1 приводят к неполноценности фибриллина и нарушению структуры и функции перечисленных органов и тканей.
Диагностика синдрома Марфана основана на Гентских критериях (1996, 2010 гг.). В последней версии Гентских критериев [3] было упразднено деление на большие и малые признаки, ряд малых признаков исключен. Одновременно было выделено два наиболее специфичных признака — дилатация и/или расслоение аорты и эктопия хрусталика и предложена балльная оценка остальных признаков для расчета степени системного вовлечения соединительной ткани (СВСТ) — табл. 3. В отсутствие семейного анамнеза диагноз синдрома Марфана может быть установлен при наличии расширения корня аорты и эктопии хрусталика либо при сочетании расширения аорты с мутацией гена FBN1 или с совокупностью признаков СВСТ на 7 и более баллов. При отягощенном семейном анамнезе диагноз правомерен, если выявляется один из специфичных признаков или если СВСТ составляет 7 и более баллов.
Синдром Элерса–Данло — гетерогенная группа коллагенопатий с различными типами наследования и общими клиническими проявлениями в виде гипермобильности суставов и повышенной эластичности кожи. Диагностика синдрома Элерса–Данло основана на Вильфраншских критериях [4]. Вместо ранее признаваемых десяти типов болезни в настоящее время выделены шесть: классический, гипермобильный, сосудистый, кифосколиотический, артрохалазия, дерматоспараксис; для каждого из них определены большие и малые диагностические критерии. Для клинической диагностики необходимо наличие хотя бы одного большого критерия (табл. 4).
MASS-фенотип (или марфаноподобный синдром) — акроним, обозначающий пролапс митрального клапана (Mitral valve prolapse), расширение аорты (Aotic dilatation), изменения кожи (Skin) и костей скелета (Skeleton). MASS-фенотип можно диагностировать при пограничном расширении корня аорты, наличии хотя бы одного скелетного проявления и признаков СВСТ на 5 и более баллов. Как можно заметить, при отсутствии данных молекулярно-генетической диагностики MASS-фенотип трудно (если вообще возможно) отличить от синдрома Марфана с неполным набором признаков.
Пролапс митрального клапана диагностируется при систолическом смещении одной или обеих створок митрального клапана за линию клапанного кольца в парастернальной продольной позиции более чем на 2 мм. Морфологическим субстратом первичного пролапса митрального клапана как одного из вариантов ННСТ выступает миксоматоз створок, отражающий дезорганизацию коллагеновых фибрилл и накопление в них кислых гликозаминогликанов.
При оценке пролапса митрального клапана рекомендуется обращать внимание на глубину пролабирования, толщину створок и степень митральной регургитации — эти параметры существенны для прогнозирования нарушений внутрисердечной и общей гемодинамики. При высокой степени митральной регургитации и толщине створки более 5 мм (признак ее миксоматозной дегенерации) вероятность гемодинамических расстройств достоверно повышается. Придается значение и признакам СВСТ как весомому подтверждению принадлежности пролапса к ННСТ (кроме первичного существуют и вторичные пролапсы митрального клапана, не связанные с врожденной «слабостью» соединительной ткани, а развивающие при поражениях миокарда левого желудочка — миокардитах, миокардиодистрофии, коронарной патологии). Если пролабирование створок митрального клапана составляет не более 2 мм, они не утолщены, а митральная регургитация отсутствует или минимальна, оснований констатировать патологию нет. В этом случае может идти речь о варианте нормы у лиц астенической конституции или преходящем «физиологическом» пролапсе у подростков.
Читайте также: Что можно сделать с кусками ткани
Первичный пролапс митрального клапана следует отличать от митрального пролапса как принадлежности моногенных ННСТ или MASS-фенотипа. Дифференциальными критериями (к сожалению, не абсолютными) являются диаметр аорты и количество признаков СВСТ.
В основе синдрома гипермобильности суставов лежат мутации генов, кодирующих коллаген, эластин, фибриллин и тенасцин Х, приводящие к слабости суставных связок. Синдром характеризуется избыточным диапазоном движений в суставах, сопровождающимся клинической симптоматикой (привычные вывихи, артралгии). При диагностике гипермобильности суставов используется девятибалльная шкала P. Beighton [5], предусматривающая оценку способности выполнения следующих пяти движений: пассивного сгибания V пястно-фалангового сустава более чем на 90°, пассивного приведения I пальца к предплечью, пассивного переразгибания коленных и локтевых суставов более 10°, свободного касания ладонями пола при прямых ногах. Первые четыре движения — парные (присваивается по баллу за возможность выполнить движение на каждой из сторон), последнее — непарное (максимально возможный суставной счет — 9 баллов). Гипермобильность суставов, составляющая не менее 4 баллов, и артралгии не менее чем в четырех суставах продолжительностью от трех месяцев и являются большими диагностическими критериями данной патологии.
Поскольку слабость связочного аппарата является универсальным признаком соединительнотканной недостаточности, синдром гипермобильности суставов исключается при наличии синдромов Марфана, Элерса–Данло и ряда других близких им по клиническим проявлениям ННСТ.
Неклассифицируемые ННСТ, не подходящие под согласованные критерии диагностики, встречаются в повседневной практике гораздо чаще. Многообразие их клинических вариантов систематизировано в следующие варианты: МASS-подобный фенотип, марфаноидная внешность, элерсоподобный фенотип, доброкачественная гипермобильность суставов, неклассифицируемый фенотип. Первые два из них фенотипически напоминают синдром Марфана, два следующие — синдром Элерса–Данло, не отвечая полностью критериям диагноза указанных состояний. В основу диагностики неклассифицируемых ННСТ положены те же принципы (совокупность внешних и висцеральных фенотипических проявлений), что используются при выявлении ННСТ, имеющих согласованные рекомендации, однако диагностический порог при этом менее высокий.
MASS-подобный (марфаноподобный) фенотип характеризуется пограничным значением размера корня аорты в сочетании с миопией и/или пролапсом митрального клапана и наличием признаков СВСТ менее 5 баллов (в отличие от MASS-фенотипа, при котором — 5 баллов и более).
Марфаноидная внешность характеризуется только признаками вовлечения костной системы (обычно у астеников) при отсутствии висцеральных изменений. При этом допускаются менее строгие скелетные изменения, чем те, что необходимы для констатации синдрома Марфана, однако наличие долихостеномелии и арахнодактилии признается обязательным.
Главное условие отнесения пациента к элерсоподобному фенотипу — наличие не менее двух признаков вовлечения кожи, исключая большие критерии синдрома Элерса–Данло.
Доброкачественная гипермобильность суставов констатируется на основе выявления избыточного диапазона движений в суставах, но без клинической симптоматики.
К неклассифицируемому фенотипу предложено относить случаи выявления не менее шести малых внешних и/или висцеральных признаков врожденной «слабости» соединительной ткани, не попадающие под критерии других вышеназванных синдромов и фенотипов.
Неспецифичность внешних и висцеральных маркеров «слабости» соединительной ткани, известная условность диагностических критериев диспластических фенотипов (некоторые из которых отличаются не качественно, а количественно — по числу констатированных признаков) затрудняют распознавание отдельных ННСТ. В процессе диагностики следует руководствоваться своеобразной иерархией ННСТ, составляющей непрерывный фенотипический континуум: от моногенных синдромов через диспластические фенотипы к неклассифицируемому фенотипу и норме. В соответствии с этим подходом наличие признаков синдрома Марфана или Элерса–Данло исключает диагноз неклассифицируемой ННСТ. Наличие критериев MASS-фенотипа (в числе которых фигурируют пролапс митрального клапана и изменения скелета) не дает оснований говорить о первичном пролапсе митрального клапана или марфаноидной внешности. Точно так же диагноз первичного пролапса митрального клапана отвергает заключение о любом из диспластических фенотипов. Наименьший клинический и диагностический вес имеет неклассифицируемый фенотип.
- Земцовский Э. В. Недифференцированные дисплазии соединительной ткани. Попытка нового осмысления концепции // Вестник медицины Северного Кавказа. 2008; 2: 8–14.
- Наследственные нарушения соединительной ткани в кардиологии. Диагностика и лечение. Российские рекомендации (I пересмотр) // Российский кардиологический журнал. 2013; 1 (Прил. 1): 1–32.
- Loeys B. L., Dietz H. C., Braverman A. C. et al. The Revised Ghent Nosology for the Marfan Syndrome // J. Med. Genetics. 2010; 4: 476–485.
- Beighton P., De Paepe A., Steinmann B. et al. Ehlers-Danlos syndromes: Revised nosology, Villefranche, 1997 // Am. J. Med. Genetics. 1998; 1: 31–37.
- Grahame R., Bird H. A., Child A. The revised (Brighton, 1998) criteria for the diagnosis of benign joint hypermobility syndrome // J. Rheumatology. 2000; 7: 1777–1779.
А. В. Клеменов 1 , доктор медицинских наук
А. С. Суслов
ГБУЗ НО ГКБ № 30, Нижний Новгород
Abstract. The article is devoted to modern concepts of terminology and nomenclature of hereditary disorders of connective tissues. The authors adduce diagnostic criteria of particular clinical variants of this pathology.
- Свежие записи
- Балкон в многоквартирном доме: является ли он общедомовым имуществом?
- Штраф за остекление балкона в 2022: что это и как избежать наказания
- Штраф за мусор с балкона: сколько заплатить за выбрасывание окурков
- Оформление балконного окна: выбираем шторы из органзы
- Как выбрать идеальные шторы для маленькой кухни с балконом