Фиброз – это увеличение количества соединительной ткани в печени. Он не является самостоятельным заболеванием, а представляет универсальную реакцию органа на повреждение, независимо от причины. Процесс его формирования носит название фиброгенеза и может отмечаться при прогрессирующем течении лекарственной, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени, вирусных гепатитов и других патологий.
Механизм повреждения
Ключевая роль в развитии фиброза принадлежит звездчатым клеткам или клеткам Ито. При повреждении печени различными факторами, такими как избыточное накопление жира, алкоголь, вирусы, лекарственные препараты, токсины, звездчатые клетки переходят в активное состояние. Активированные клетки Ито начинают продуцировать коллаген – белок, составляющий основу соединительной ткани. В результате происходит накопление соединительной ткани в печени. Прогрессирующий фиброз может привести к необратимому нарушению ее структуры – циррозу.
Симптомы
Сложность своевременной диагностики обусловлена тем, что специфические симптомы и признаки болезни отсутствуют. Заболевание может длительно протекать бессимптомно или сопровождаться признаками, характеризующими неблагополучие печени в целом – увеличение ее размеров, тяжесть и боли в правом подреберии, повышение уровня печеночных ферментов – аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в крови. На поздних стадиях могут отмечаться такие симптомы фиброза, как:
- увеличение селезенки;
- расширение вен пищевода и кровотечение из них;
- снижение уровня гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов в крови.
Диагностика заболевания
Биопсия
«Золотым» стандартом диагностики является биопсия. Биопсия – это забор небольшого участка ткани печени специальной иглой для последующего изучения. Процедура хоть и достаточно безопасна, тем не менее, может сопровождаться неприятными болевыми ощущениями. В связи с этим все большую актуальность приобретают неинвазивные методы диагностики, среди которых можно выделить лабораторные и инструментальные.
Лабораторные методы
Лабораторные методы основаны на определении в крови соединений, являющихся непрямыми или прямыми маркерами фиброза. К непрямым маркерам относятся такие показатели, как количество тромбоцитов, протромбиновое время, уровень аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы. Прямыми маркерами являются трансформирующий фактор роста, коллаген IV типа, аминотерминальный пропептид проколлагена III типа, гиалуроновая кислота, матричные металлопротеиназы, тканевые ингибиторы матричных металлопротеиназ.
Использование как прямых, так и непрямых маркеров по отдельности имеет ограниченную диагностическую ценность. Точность диагностики возрастает при их сочетанном использовании – в составе специальных панелей. Наиболее известными из них являются «ФиброТест» (Франция), «Фиброметр» (Франция), «ФиброСпект» (США), «ЭЛФ» (Великобритания), «Гепаскор» (Австралия). При этом результаты диагностики, полученные с использованием лабораторных панелей, как правило, требуют подтверждения инструментальными методами.
Инструментальные методы
К инструментальным методам неинвазивной диагностики относятся ультразвуковое исследование и компьютерная томография. Однако на ранних стадиях фиброза их точность невелика.
Сегодня, наиболее перспективным методом неинвазивной диагностики является эластометрия. В основе него лежит оценка эластичности ткани печени с помощью ультразвукового датчика. Датчик генерирует низкочастотные колебания, которые передаются на печеночную ткань и создают упругие волны. Скорость распространения этих волн определяется эластичностью печени, снижение которой указывает на уплотнение органа за счет увеличения содержания в нем соединительной ткани. Чем меньше эластичность, тем выше стадия заболевания. В исследованиях была доказана высокая степень соответствия результатов эластометрии и биопсии.
Стадии
В классификации заболевания обычно выделяют пять стадий:
- 0-я стадия – заболевание отсутствует;
- 1-я стадия – слабо выраженный фиброз (отложение соединительной ткани вокруг клеток печени – гепатоцитов и внутрипеченочных желчных ходов);
- 2-я стадия – умеренный фиброз (образование соединительнотканных перегородок – фиброзных септ между портальными трактами, располагающимися на стыках печеночных долек);
- 3-я стадия – выраженный фиброз (образование фиброзных септ между портальными трактами и центральными венами, находящимися в центре печеночных долек);
- 4-я стадия – цирроз (нарушение нормального долькового строения печени – формирование ложных долек, вследствие образования фиброзных септ).
Профилактика и лечение заболевания
При заболеваниях печени, сопровождающихся формированием фиброза, его лечение представляет чрезвычайно важную задачу. Но гораздо более актуальной и оправданной является профилактика развития и прогрессирования данного состояния. Несмотря на большое количество исследований в этом направлении специфических препаратов для лечения и профилактики фиброза на сегодняшний день нет. Таким образом, наиболее рациональным подходом является использование в терапии печеночной патологии лекарственных препаратов, способных препятствовать развитию и прогрессированию болезни.
На современном этапе доступно большое количество препаратов, применяемых при заболеваниях печени. Однако, не многие из них обладают механизмом действия, позволяющим обсуждать возможность их назначения для профилактики развития и прогрессирования фиброза. И практически ни у одного из этих препаратов такая возможность не продемонстрирована в клинических исследованиях.
Фосфоглив* – надежная защита
Отечественный препарат Фосфоглив* представляет исключение из этого ряда. Его активный компонент – глицирризиновая кислота – в многочисленных экспериментальных исследованиях продемонстрировала способность влиять на ключевое звено фиброгенеза – подавлять продукцию соединительной ткани звездчатыми клетками. Эта способность была подтверждена в клинических исследованиях препарата Фосфоглив*, показавших его благоприятное влияние на фиброз при различных заболеваниях печени.
Препарат давно и успешно применяется врачами в комплексной терапии заболеваний печени. Кроме того, у пациентов с вирусными гепатитами, которые не могут по тем или иным причинам получать противовирусное лечение и входят в группу особого риска по развитию фиброза и цирроза, Фосфоглив* применяется как средство патогенетического действия. Накопленный опыт медицинского применения и результаты клинических исследований позволили включить Фосфоглив* в клинические рекомендации и стандарты по лечению заболеваний печени.
Помните, что диагностировать заболевание и назначить соответствующее лечение может только врач!
Фиброз печени
Фиброз печени (ФП) — это процесс замещения тканей органа соединительной тканью, являющийся универсальной реакцией организма на повреждение. 1 Фиброз печени опасен тем, что существенно нарушает функции печени, а при несвоевременной диагностике одним из исходов фиброза может стать цирроз. 1
Механизм развития фиброза
Фиброз развивается в ответ на различные повреждающие действия: вирусные, токсические, обменные нарушения и другие. Фиброз является результатом повреждения печеночной ткани и сопровождается активацией звездчатых клеток с последующей выработкой ими коллагена, который, в общем-то, и представляет собой соединительную ткань. Если баланс между фиброзированием и процессами восстановления сохраняется, то под действием фермента коллагеназы происходит процесс лизиса (разрушения) избыточного количества соединительной ткани. При хроническом повреждении печени процессы регенерации в печени нарушаются, и фиброз прогрессирует 1 . При фиброзе может наблюдаться так называемое «шунтирование» крови, то есть кровь, поступающая в печень проходит сразу в печеночные вены, не контактируя как следует с гепатоцитами. Без этого контакта печени, естественно, сложнее выполнить свои функции.
Фиброз в целом считается практически необратимым состоянием, хотя в недавних экспериментальных исследованиях и при некоторых заболеваниях, в случае успешного лечения, удается до некоторой степени добиться его регресса 1,2 . Данные разработки вселяют оптимизм и позволяют надеяться, что медицина будущего будет уверенно справляться даже с этой проблемой.
Причины фиброза
Как уже было сказано, к фиброзу приводит хроническое воспаление в гепатоцитах, которое в свою очередь может быть вызвано 1,5 :
- Вирусными гепатитами (В, С, D)
- Вирусом Эпштейн-Барр
- Цитомегаловирусной инфекцией
- Токсическим действием алкоголя
- Аутоиммунными нарушениями
- Нарушениями жирового и углеводного обмена
- Врожденными заболеваниями, в том числе болезнями накопления
- Токсическим действием некоторых лекарственных препаратов
- Первичным склерозирующим холангитом и другими заболеваниями
Однако одной из наиболее частых причин развития фиброза печени считается неалкогольная жировая болезнь печени, которой страдают по данным широкомасштабного многоцентрового отечественного исследования DIREG2 37% взрослого населения РФ 6 , то есть практически каждый третий взрослый человек в стране. Ее возникновение связано с нарушением обмена жиров и углеводов, наличием избыточного веса или ожирения, а также сахарного диабета 2 типа, в частности лежащей в его основе инсулинорезистентности — снижения чувствительности рецепторного аппарата клеток и тканей к инсулину 6 Заболевание начинается со стадии стеатоза — так называемого «ожирения печени». В последствии к жировой дистрофии печени, то есть стеатозу, присоединяется воспаление, что и приводит в дальнейшем к замещению гепатоцитов соединительной тканью и формированию фиброза. 6
Формы фиброза
Различают несколько видов фиброза, например, выделяют перисинусоидальный фиброз — разрастание фиброзной ткани в перисинусоидальном пространстве Диссе (пространство между синусоидными капиллярами и гепатоцитами). В этом случае клетки печени быстро изолируются от кровотока. Установить форму фиброза можно только по результатам биопсии.
Стадии заболевания
По результатам биопсии (гистологическом исследовании ткани печени под микроскопом) оценивают выраженность фиброза.
Читайте также: В бишкек за тканями рынок мадина
Для этого используют шкалу оценки выраженности фиброза печени — систему Metavir 5 :
Однако у такого метода диагностики имеется ряд недостатков 5 : это инвазивный метод, не показанный к проведению каждому пациенту с фиброзом печени. Более того, проведение биопсии ассоциировано с высоким риском осложнений от кровотечения до случайного повреждения соседних органов, например желчного пузыря, и т.д.
Какие же методы диагностики фиброза можно применять практически у каждого пациента?
Диагностика
Нужно отметить, что так, как том, что печеночная ткань не имеет нервных окончаний, «печень не болит». Боль возникает только при значительном увеличении органа и растяжении капсулы печени. Если мы говорим о жировой болезни печени как причине фиброза, то на начальных стадиях заболевания, а именно на стадиях стеатоза и стеатогепатита, специфические жалобы, указывающие на развитие заболевания, могут отсутствовать.
Пациент может жаловаться на:
возникшую слабость, утомляемость
дискомфорт в правом подреберье
тошноту, нарушение аппетита 6
Пожелтение кожных покровов и слизистых, возникновение сосудистых звездочек на кожных покровах (телеангиоэктазии), возникновение асцита (свободная жидкость в брюшной полости) чаще всего указывают на наступление цирроза — состояния, являющегося необратимым, для лечения которого, как правило, требуется трансплантация печени.
В диагностике фиброза печени используются результаты лабораторных исследований.
Существуют так называемые маркеры фиброза печени, которые разделяют на:
Оценка результатов исследований непрямых маркеров в совокупности повышает их диагностическую ценность. На этом основано применение в клинической практике таких диагностических панелей, как ФиброТест, FibroMax, и др. Диагностическая точность составляет от 70 до 100% 1 , что дает возможность в определенной степени рассматривать данные диагностические панели оценки выраженности фиброза в качестве неинвазивных аналогов биопсии6.
Достаточно полезными являются и методы визуализации печеночной ткани: УЗИ, КТ и МРТ. С их помощью оценивают размеры, форму, структуру органа, а также состояние кровотока 1,6 .
К ультразвуковым методам диагностики относят и эластометрия печени, которая проводится с помощью аппарата FibroScan 1 и позволяет судить об эластичности печеночной ткани на различных участках.
Своевременная диагностика, позволяющая оценить выраженность фиброза, позволяет назначить оптимальную терапию и улучшить прогноз заболевания.
Лечение фиброза печени
Как мы уже поняли, фиброз – общее следствие разных заболеваний, и лечить поэтому нужно не фиброз, а патологию, которая его вызвала.
К основным направлениям терапии заболеваний печени, которые могут привести к фиброзу, относят 3 :
- Устранение действие повреждающего фактора
- Отказ от алкоголя при алкогольной болезни печени
- Отмена лекарственных препаратов, обладающих токсическим действием на гепатоциты при лекарственном поражении печени
- Изменение образа жизни, адекватная физическая нагрузка, снижение массы тела и нормализация углеводного и жирового обмена в случае жирового гепатоза
- Специализированная противовирусная терапия в случае вирусных гепатитов для устранения вирусных частиц, повреждающих клетки печени
Вообще, медикаментозная терапия включает те лекарственные препараты, которые актуальны при конкретном заболевании, ставшем причиной фиброза. Если при вирусном гепатите есть специализированная лекарственная терапия, то при алкогольной болезни печени ее нет. Показано, что ни одно средство не продлевает жизнь пациенту кроме отказа от алкоголя. Можно принимать любые препараты и обманывать себя тем, что «проглотил лекарство и поддержал печень после алкоголя», но это никак не влияет на прогноз. Главное при этой патологии — принять твердое решение прекратить принимать алкогольные напитки. При жировом гепатозе неалкогольного происхождения невероятно важно изменить образ жизни, заняться спортом. В то же время есть и лекарственные препараты, снижающие «жировую нагрузку» (стеатоз) в печени 9 . Это препараты эссенциальных фосфолипидов, которые не только помогают восстанавливать клетки печени, защищая их от токсических воздействий, но и способствуют замедлению прогрессирования заболевания. 7-9
Соединительная ткань печени препарат
Кафедра гастроэнтерологии факультета усовершенствования врачей РГМУ им. Н.И. Пирогова Росздрава, Москва
Соединительная ткань печени
Интерстициальная соединительная ткань печени (строма) включает четыре типа тканевых структур: капсулу, периваскулярную соединительную ткань, портальные тракты, экстрацеллюлярный матрикс [1]. Капсула печени состоит из коллагеновых и эластических волокон. В ее структуру входят окончания спинномозговых нервов, участвующих в формировании болевой чувствительности, кровеносные и лимфатические сосуды, а также рудименты билиарных протоков, диаметр которых может существенно увеличиваться при наличии портальной или билиарной гипертензии. Внутренняя поверхность капсулы тесно соединена с внутрипеченочной соединительной тканью.
Периваскулярная фиброзная капсула, которая окружает портальную вену и печеночную артерию, после входа в ворота печени, как и сосуды, распадется на множество ветвей, располагаясь по ходу их разветвлений, а также окружает центральную вену, мелкие стволы печеночных вен. Эта периваскулярная соединительная ткань, обозначенная как капсула Глиссона, тонкими трабекулами проникает в печеночную паренхиму.
Соединительная ткань портального тракта (треугольник Глиссона, портальная триада, портальное поле) располагается периваскулярно, формирует интерстициальнную оболочку сосудов, включая их мельчайшие разветвления, достигает пограничной пластинки – группы гепатоцитов, отделяющих печеночную дольку от портального тракта. В составе соединительной ткани выявляются единичные лимфоциты, моноциты и гистиоциты.
Внутрипеченочная соединительная ткань представлена главным образом сетью решетчатых волокон и экстрацеллюлярным матриксом печени (ЭМП). Сеть ретикулярных волокон располагается в пространстве Диссе в виде решетки на базолатеральной поверхности печеночных пластин и обеспечивает механическую поддержку синусоидам, а также участвует в регенерации гепатоцитов.
ЭМП локализуется в печеночных дольках по ходу синусоидов в пространствах Диссе и состоит из двух компонентов – фибриллярного матрикса, представленного преимущественно коллагеном I, III и V типов, а также матрикса, свойственного базальной мембране кровеносного сосуда, основными компонентами которого являются коллаген IV, VI, XIV и XVIII типов, ряд гликопротеинов и протеогликанов. ЭМП – это биологически активная, пластическая, высокоспециализированная субстанция, способная быстро изменять свой состав в ответ на действие различных физиологических и повреждающих факторов. ЭМП имеет желеобразную консистенцию низкой плотности, что позволяет ворсинкам гепатоцита проникать в пространство Диссе и находиться в тесном взаимодействии с эндотелиоцитами и стеллатными клетками (СК; синонимы – звездчатые клетки, липоциты, клетки Ito и др.), У человека с возрастом отмечается увеличение содержания фибриллярного компонента ЭМП в пространствах Диссе, не достигающее, однако, уровня гистологического фиброза.
Основным продуцентом ЭМП являются три типа клеток, входящих в структуру стенки синусоидов: СК (экспрессируют все компоненты матрикса, включая коллагены, гликопротеины и протеогликаны), гепатоциты (синтезируют ламинин и коллаген XVIII типа) и эндотелиоциты (секретируют фибронектин и коллаген IV типа). Ведущая роль как в синтезе, так и в деградации компонентов ЭМП принадлежит СК печени. В нормальной печени СК находятся в покоящемся состоянии, постоянно экспрессируя определенное количество ЭМП, а также несколько типов металлопротеиназ, которые участвуют в его деградации (протеолизе), что обеспечивает нормальный количественный и качественный состав компонентов перисинусоидального пространства. В свою очередь активность металлопротеиназ контролируется ферментом – тканевым ингибитором металлопротеиназ, что поддерживает на нормальном уровне процессы синтеза и деградации ЭМП [2, 3].
Механизмы развития фиброза печени
При повреждении печени наблюдаются активация СК, которая сопровождается быстрым и существенным нарушением их структуры и функций, включая потерю накоплений ретиноидов, трансформацию в миофибробласты, пролиферацию, миграцию в зоны воспаления и некрозов гепатоцитов, а также увеличение продукции компонентов ЭМП. Маркером активации и трансформации СК в миофибробласты являются экспрессия гладкомышечного α-актина, появление или увеличение на их поверхности числа рецепторов для факторов роста, цитокинов и эндотелина, а также ряда молекул клеточной адгезии. Ведущими регуляторными субстанциями, участвующими в активации, пролиферации и миграции СК, являются трансформирующий фактор роста β1, тромбоцитарный фактор роста, а также факторы роста соединительной ткани и фибробластов. Важную роль в регуляции функций СК печени играют цитокины, большинство из которых стимулирует продукцию компонентов ЭМП, за исключением интерлейкина-10 (ИЛ-10), интерферонов α и γ, которые депрессируют его синтез. В свою очередь активированные стеллатные клетки продуцируют ряд хемокинов, усиливающих миграцию мононуклеаров и нейтрофилов в зоны повреждения печени [4, 5].
К активаторам СК относятся также ретиноиды и оксидативный стресс. Точный механизм действия ретиноидов недостаточно изучен, но имеются предположения, что они увеличивают активность трансформирующего фактора роста β1 и таким образом стимулируют синтез коллагена [6]. В формировании оксидативного стресса участвуют реактивные молекулы кислорода и реактивные альдегиды, с которыми связаны процессы переокисления клеточных липидов, приводящие к некрозам гепатоцитов. Основными продуцентами реактивных молекул кислорода являются активированные клетки Купффера, лейкоциты и другие клетки в зоне воспаления, а также СК. В то же время появление реактивных альдегидов не всегда ассоциировано с наличием воспаления. В частности, при алкогольном и неалкогольном стеатозе печени в результате повышенной продукции альдегидов увеличивается синтез коллагена даже в отсутствие воспаления [5], что следует учитывать при определении показаний к антифибротической терапии.
Основная масса миофибробластов имеют маркеры гладкой мускулатуры, что свидетельствует об их происхождении из СК. Однако экспериментальные данные показали, что определенная часть активированных СК печени экспрессируют не гладкомышечный α-актин, а специфические протеины, свойственные гепатоцитам. Более того, в экспериментах in vivo подтверждено наличие в печени процесса, получившего название эпителиально-мезехимальной трансформации, при котором под влиянием трансформирующего фактора роста β1 печеночные клетки постепенно теряют морфологические признаки эпителия, прекращают синтез альбумина и приобретают свойства фибробласта. Полученные данные позволяют предполагать участие гепатоцитов в формировании фиброза [7, 8].
При патологии печени наблюдаются существенные изменения ЭМП, характер которых зависит от этиологии и продолжительности действия повреждающего фактора [2, 5]. При острых поражениях печени развивается типичный процесс репаративной регенерации, свойственный заживлению повреждения эпителиальной ткани, с поэтапным развитием вначале воспалительной инфильтрации с последующей активацией СК и трансформацией их в миофибробласты, формированием в зонах некроза и воспаления депозитов фибриллярного матрикса, необходимого для ургентного закрытия раны. В дальнейшем включаются механизмы, направленные на деградацию фибриллярного матрикса и восстановление нормального состава ЭМП, а также регенерацию эпителия.
В начальной стадии данного процесса в зонах повреждения наряду с клетками, входящими в состав воспалительных инфильтратов, выявляются активированные СК – миофибробласты. В пространствах Диссе отмечается появление депозитов фибриллярного матрикса с преобладанием коллагена III типа, увеличение количества коллагенассоциированных гликопротеинов и протеингликанов. В последующем после прекращения действия этиологического фактора происходит медленное поэтапное разрешение фиброза. В зонах повреждения уменьшается количество миофибробластов в результате их апоптоза или трансформации в покоящиеся стеллатные клетки. В настоящее время высказывается предположение о возможности обратного превращения миофибробластов в гепатоциты в процессе мезенхимально-эпителиальной трансформации, как это наблюдается в почках [9]. С участием продуцируемых стеллатными клетками металлопротеиназ происходит протеолитическая деградация фибриллярного матрикса с последующей нормализацией состава ЭМП. Пролиферация гепатоцитов является неотъемлемой частью острого и хронического повреждения печени, которая индуцируется как компонентами ЭМП, так и такими митогенами, как фактор некроза опухоли α и фактор роста гепатоцитов. В результате при остром повреждении печени происходит полное восстановление нормальной структуры органа. Данный процесс продолжается, как правило, более 6 недель, и его длительность определяется этиологическим фактором, а также тяжестью исходного эпителиального повреждения [2].
При хроническом повреждении печени нарушается процесс нормальной репарации, и различные его фазы наслаиваются друг на друга. В результате в зонах повреждения постоянно присутствуют миофибробласты и множество биологических субстанций, непрерывно стимулирующих их пролиферацию и функции; резко возрастает продукция фибриллярного коллагена с преобладанием I типа; наблюдается прогрессивная замена ЭМП низкой плотности на интерстициальную соединительную ткань. В дальнейшем развивается капилляризация синусоидов – процесс, при котором пространство Диссе заполняется соединительнотканными волокнами, исчезают фенестры между эндотелиальными клетками, сглаживаются микроворсинки на синусоидальной поверхности гепатоцита. Капилляризация синусоидов ассоциируется с тяжелыми прогрессирующими заболеваниями печени с наличием клинически значимых нарушений функций гепатоцитов и формированием портальной гипертензии. Таким образом, фиброз печени развивается в результате синтеза и накопления (фиброгенез) и/или снижения процессов деградации и удаления компонентов (фибролизис) экстрацеллюлярного матрикса печени [10]. Клинические исследования выявили четкую зависимость степени выраженности и темпов прогрессирования фиброза от тяжести и продолжительности предшествующих некровоспалительных изменений паренхимы печени [11].
Фиброз печени является обратимым процессом при условии, если удается удалить или контролировать этиологический фактор. Так, в ряде исследований показано существенное морфологическое улучшение структуры печени после успешной терапии вирусного гепатита С, аутоиммунного гепатита, гемахроматоза, болезни Вильсона–Коновалова, алкогольного и неалкогольного стеатогепатита [2]. В настоящее время обсуждается проблема возможности обратного развития цирроза печени (ЦП). Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о полной обратимости ЦП, который развился в пределах 6 месяцев от начала воздействия повреждающего фактора [12]. Длительно существующий ЦП вероятнее всего является необратимым процессом, однако этиологическая и патогенетическая терапия способна замедлять темпы его прогрессирования.
Читайте также: Пенал тубус д дев пт ктп стильные котики мал ткань
Диагностика фиброза
В диагностике хронических заболеваний печени ведущая роль принадлежит гистологическому исследованию, которое позволяет выявлять или подтверждать характер повреждения (устанавливать диагноз), определять степень тяжести и стадию процесса, включая фиброз, что может быть использовано в выборе тактики ведения пациентов. Для оценки тяжести воспалительно-некротических изменений и стадии фиброза предложено несколько систем. В последнее время предпочтение отдается системам Knodell в модификации K. Ishak и соавт. и METAVIR, позволяющих проводить полуколичественную оценку степеней выраженности воспаления и фиброза при хронических заболеваниях печени. Тем не менее морфологический метод имеет ряд недостатков: инвазивность, возможность развития осложнений при пункционной биопсии, высокая вариабельность в трактовке морфологической картины различными исследователями, отсутствие единой унифицированной системы трактовки результатов гистологического исследования и др. [13, 14].
В настоящее время в оценке степени выраженности активности и стадии фиброза в качестве альтернативы морфологическому исследованию используются неинвазивные методы [15]. К ним относятся биопрогностические лабораторные тесты (ФиброТест, АктиТест, ФиброМакс системы и др.), эластометрия и магнитнорезонансная эластография, ультразвуковое исследование печени, селезенки и их сосудов, компьютерная, магнитно-резонансная томографии и др. Достоинством данных методов является возможность проводить динамическое наблюдение за течением заболевания и контролировать эффективность лечения.
ФиброМакс – современный метод исследования, в котором сочетаются пять неинвазивных тестов, позволяющих выявлять фиброз (ФиброТест), стеатоз печени (СтеатоТест), неалкогольный стеатогепатит (НешТест) и тяжелый алкогольный стеатогепатит (АшТест), оценивать активность процесса (АктиТест). Лабораторные показатели, результаты которых учитываются в системе ФиброМакс, включают α2-макроглобулин, гаптоглобин, аполипоротеин А1, гаммаглутамилтранспептидазу, общий билирубин, трансаминазы, глюкозу, триглицериды, общий холестерин.
Лечение фиброза печени
С практической точки зрения следует считать, что при каждом хроническом заболевании печени независимо от его этиологии и даже степени активности формируется и прогрессирует фиброз, который должен рассматриваться как фактор риска последующего развития ЦП. Следовательно, наличие у больных прогрессирующего фиброза печени, включая цирроз, является показанием к проведению антифибротической терапии. При этом следует учитывать, что фиброз, включая капилляризацию синусоидов, – полностью обратимый процесс с последующим восстановлением нормального строения печени. При ЦП обратному развитию подвергаются только свежие депозиты матрикса, однако это, как правило, сопровождается существенным улучшением функционального состояния печени и замедляет темпы прогрессирования заболевания [16].
Заболевания печени, при которых развивается фиброз с последующей трансформацией в ЦП, включают хронические вирусные гепатиты В, С, D, аутоиммунный гепатит, жировую болезнь печени (алкогольный и неалкогольный стеатоз и стеатогепатит), лекарственные поражения печени, холестатические заболевания, гемохроматоз, болезнь Вильсона–Коновалова, врожденный фиброз печени, поражения при сердечной недостаточности и др.
Основные направления в лечении фиброза печени включают элиминацию этиологического фактора, ответственного за развитие хронического заболевания печени и воздействие на основные звенья патогенеза формирования фиброза, а именно на модуляцию ответа печени на повреждающий фактор.
Этиологическая терапия, включающая противовирусные средства, соблюдение режима абстинентности, отмену гепатотоксических лекарств, нормализацию углеводного обмена и др., в разрешении фиброза печени имеет ограниченное значение и, как правило, требует дополнительного использования препаратов с антифибротическим эффектом.
Результаты изучения механизмов фиброгенеза на клеточном уровне позволили с новых позиций объяснить механизмы действия уже известных лекарственных препаратов и разработать ряд новых терапевтических направлений при данной патологии. Предложен достаточно обширный спектр лекарственных средств с прямой или опосредованной антифибротической активностью, эффективность которых тестировалась и была подтверждена в культуре тканей и на животных, поэтому только некоторые из них используются в клинической практике.
В зависимости от механизма действия выделяют четыре группы препаратов, влияющих на ведущие звенья патогенеза фиброза:
1) иммуномодуляторы;
2) ингибиторы активации СК;
3) модуляторы синтеза и деградации коллагена;
4) антиоксиданты/цитопротекторы.
Многие из этих препаратов имеют несколько механизмов действия, и в этом случае они отнесены к определенной группе с учетом ведущего эффекта. В клинической практике при выборе лекарственного препарата учитываются в первую очередь этиология и особенности патогенеза заболевания [2].
К иммуномодулирующим средствам относятся кортикостероиды, колхицин, интерферон α, интерферон γ, ИЛ-10, ИЛ-12. Из данной группы препаратов практическое использование нашли кортикостероиды в терапии аутоиммунного и алкогольного гепатита и интерферон α в лечении вирусных заболеваний печени. Кортикостероиды при аутоиммунном гепатите и интерферон α при вирусных поражениях печени замедляют развитие фиброза опосредованно – через снижение активности некровоспалительного процесса. В то же время у интерферона α в эксперименте на животных с невирусными поражениями печени был выявлен прямой антифибротический эффект [17]. Однако вопрос о возможности использовании интерферона α в терапии невирусных фиброзов далек от своего разрешения.
В группу ингибиторов активации СК входит ряд средств, антифибротическая активность которых тестировалась только в культуре клеток и на экспериментальных животных, хотя некоторые из них используются в клинической практике, но по другим показаниям. В эксперименте антифибротический эффект выявлен у антагонистов или блокаторов рецепторов трансформирующего фактор роста β1 и эндотелина, однако они не нашли применения в практике. Данным механизмом действия обладают также ингибиторы и блокаторы рецепторов ангиотензин-превращающего фермента, а также пентоксифиллин – ингибитор фактора некроза опухоли α. Перечисленные препараты широко используются в лечении сердечно-сосудистых и других заболеваний, но их клиническая значимость и эффективность в терапии фиброза печени не определены.
Модуляторы синтеза и деградации коллагена в настоящее время находятся только на стадии экспериментальных исследований. Внимание исследователей привлекают субстанции, способные ингибировать ферменты, участвующие в синтезе коллагена или его компонентов.
В настоящее время для лечения фиброза широкое распространение получили препараты, обладающие антиоксидантным и цитопротективным эффектами, основными представителями которых являются витамин Е, силимарин, фосфатидилхолин, урсодеоксихолевая кислота, глицирризиновая кислота. Одним из наиболее изученных препаратов данной группы является силимарин – экстракт из семян расторопши пятнистой, представляющий собой смесь флавоноидов силибинина (A и B), силикристина, силидианина, изосилибинина (A и B), изосиликристина и таксифолина. При этом силибинин является основным компонентом, с которым связан терапевтический эффект силимарина [18].
Многочисленные экспериментальные и клинические исследования позволили уточнить механизм действия и клиническую эффективность силимарина при острых и хронических заболеваниях печени. В результате установлено, что его основными терапевтическими являются антиоксидантный, антитоксический, цитопротективный, противовоспалительный, иммуномодулирующий, противоопухолевый и антифибротический эффекты [19, 20]. В последние годы в ряде исследований выявлено, что стандартизированный силимарин (Легалон) в высоких дозах подавляет репликацию вируса гепатита С и снижает активность воспалительного процесса в печени при хроническом вирусном гепатите С у больных, не ответивших на стандартную противовирусную терапию [21].
Особое внимание исследователей привлекает антифибротический эффект стандартизированного силимарина, который имеет два аспекта: предупреждение формирования и прогрессирования фиброза и воздействие на его обратное развитие. Анализируя результаты исследований, посвященных механизмам действия силимарина, можно считать установленным, что в основе прямого фибролитического действия препарата лежат два процесса:
1) индукция апоптоза миофибробластов, что приводит к прекращению избыточного синтеза экстрацеллюлярного матрикса печени, в первую очередь его фибриллярного компонента;
2) подавление активности ингибиторов тканевых металлопротеиназ, вследствие чего повышается его протеолитическая деградация.
Опосредованный антифибротический эффект обусловлен способностью препарата угнетать образование и/или связывать субстанции, ответственные за трансформацию стеллатных клеток в миофибробласты, а именно: продукты пероксидации липидов, свободные радикалы, альдегиды, провоспалительные лейкотриены, трансформирующий фактор роста β1 и др. [22].
В ряде экспериментальных работ доказана способность силимарина замедлять формирование и влиять на обратное развитие фиброза. Так, в исследовании на бабуинах, которых в течение трех лет поили алкоголем, по результатам морфологического изучения печени и динамики сывороточных маркеров фиброза установлено существенное замедление развития фиброза и уменьшение частоты формирования ЦП в группе животных, получавшей силимарин [23].
В клинических исследованиях также была подтверждена эффективность силимарина в регрессе фиброза и существенном улучшении клинических и биохимических показателей при хронических заболеваниях печени, включая ЦП. Результаты международных плацебо-контролируемых исследований, включивших 600 пациентов, показали, что в группе больных алкогольным ЦП, леченных Легалоном, четырехлетняя выживаемость была достоверно выше, чем в группе, получавшей плацебо [24].
Антифибротический эффект Легалона был также подтвержден в клиническом исследовании, включившем 998 пациентов с хроническими заболеваниями печени (стеатоз печени, стеатогепатит и ЦП различной этиологии), которые в течение 12 недель получали Легалон в дозе 140 мг 2–3 раза в день. К окончанию терапии среди 95,7 % пациентов были достигнуты или существенное улучшение, или клиническая и биохимическая ремиссия заболевания. У значительной части больных наблюдалась нормализация содержания проколлагена III пептида (P-IIINP) – сывороточного маркера фиброза, что, несомненно, свидетельствует о положительном влиянии Легалона на процессы фиброгенеза в печени [25].
При использовании силимарина для профилактики развития и лечения фиброза возникает ряд проблем, основными из которых являются выбор препарата, определение суточной дозы и продолжительность терапии. При выборе препарата необходимо учитывать не только условия произрастания исходного сырья, но и технологию его производства, включая очистку, стандартизацию с использованием современных методик для определения содержания составных компонентов, способы повышения биодоступности силибинина и др. Суточные дозы и кратность приема вытекают из особенностей фармакодинамики и фармакокинетики препарата, а продолжительность терапии определяется скоростью обратного развития фиброза.
В настоящее время на фармацевтическом рынке представлено достаточно большое количество препаратов из расторопши пятнистой, но только Легалон (Rottapahrm/Madaus) является стандартизованным препаратом по содержанию силибинина, параметры количественной оценки которого контролируются методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, позволяющим получать более точные результаты по сравнению с ранее применявшимся колориметрическим методом. Известно, что силимарин, получаемый из экстрактов расторопши пятнистой, плохо растворяется в воде, что не обеспечивает достаточного всасывания активного вещества в кишечнике, и его биодоступность оказывается очень низкой. Для преодоления этого недостатка в производстве Легалона используется процесс совместной преципитации, запатентованный компанией Rottapharm/ Madaus, при котором биодоступность силимарина повышается до 85 %.
Фармакокинетические исследования силибинина как основного компонента препарата Легалон показали, что после его приема пиковая концентрация в плазме достигается к 2 часам, период полувыведения составляет 6 часов, а полная экскреция наблюдается через 24 часа. От 3 до 8 % силимарина выводятся в неизмененном виде с мочой, а 20–40 % – с желчью в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой и сульфатами, уровень которых достигает максимума в течение 2–9 часов, часть поступающего в кишку силимарина включается в энтерогепатическую циркуляцию. С учетом результатов фармакологических исследований установлено, что для поддержания стабильного уровня силимарина в организме и достижения антифибротического эффекта требуется прием Легалона в дозе 140 мг 2–3 раза в сутки [24, 25].
При определении продолжительности терапии фиброза следует принимать во внимание несколько факторов:
- Возможность элиминировать или блокировать действие повреждающего агента и как следствие – прекращение некрозов гепатоцитов.
- Сроки восстановления паренхимы печени, учитывая при этом, что продолжительность жизни гепатоцита составляет 150–200 дней и в течение 6 месяцев происходит обновление всех печеночных клеток [1].
- Сроки протеолиза свежих накоплений ЭМП, которые составляют от 6 недель и более.
Читайте также: Ткань с глиттером как ухаживать
Принимая во внимание вышеизложенное, в случаях если удается ликвидировать или блокировать действие этиологического фактора, продолжительность терапии Легалоном составляет в среднем 3 месяца; если действие этиологического фактора сохраняется или развился ЦП, показан длительный прием препарата (6–12 месяцев и более).
Таким образом, фиброз печени, занимающий промежуточное положение между гепатитом и ЦП и являющийся обратимым процессом, должен рассматриваться как абсолютное показание к проведению антифибротической терапии. Из группы препаратов, используемых в лечении и профилактике развития фиброза, следует выделять стандартизированный силимарин (Легалон), обладающий как прямым, так и опосредованным антифибротическим эффектом, эффективность и безопасность которого подтверждена результатами многочисленных клинических и экспериментальных исследований.
Информация об авторах:
Яковенко Эмилия Прохоровна – доктор медицинских наук, профессор,
заведующая кафедрой гастроэнтерологии ФУВ РГМУ;
Иванов Александр Николаевич – кандидат медицинских наук,
доцент кафедры гастроэнтерологии ФУВ РГМУ;
Прянишникова Антонина Семеновна – кандидат медицинских наук, доцент,
заведующая учебной частью кафедры гастроэнтерологии ФУВ РГМУ;
Яковенко Андрей Владиславович – кандидат медицинских наук,
доцент кафедры гастроэнтерологии ФУВ РГМУ;
Агафонова Наталья Анатольевна – кандидат медицинских наук, доцент,
ученый секретарь кафедры гастроэнтерологии ФУВ РГМУ
- Свежие записи
- Балкон в многоквартирном доме: является ли он общедомовым имуществом?
- Штраф за остекление балкона в 2022: что это и как избежать наказания
- Штраф за мусор с балкона: сколько заплатить за выбрасывание окурков
- Оформление балконного окна: выбираем шторы из органзы
- Как выбрать идеальные шторы для маленькой кухни с балконом